設(shè)備清洗清潔驗證

設(shè)備清洗清潔驗證2008年3月FDA（CGMP）設(shè)備清潔和維護：間隔一定時間應(yīng)該對設(shè)備和用具清洗、維護和消毒，防止可能的故障和污染。改變藥品安全性、均一性、效價、質(zhì)量和純度。歐盟GMP：336生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計必須容易進行徹底清潔，必須按照詳細的書面操作規(guī)程進行清潔，并儲存在清潔干燥的條件下。337洗滌和清潔設(shè)備必須正確選擇，保證在使用時不會帶來污染。良好的清洗結(jié)果的重要性降低交叉污染的風險。使得產(chǎn)品受污染報廢的可能性最小。患者的負面效應(yīng)可能性最小。降低產(chǎn)品投訴的發(fā)生率。降低藥監(jiān)部門或其它機構(gòu)檢查不合格的風險。延長設(shè)備的使用壽命。設(shè)備清洗定義：從設(shè)備表面去除可見及不可見物質(zhì)的過程。生產(chǎn)設(shè)備表面（接觸物料）內(nèi)表面外表面清洗過程去除的物質(zhì)活性成分活性物質(zhì)的衍生物輔料（賦型劑）清潔劑（來自清潔過程）微生物（來自物料污染、清潔污染）清洗過程去除的物質(zhì)延長設(shè)備的使用消毒劑潤滑劑（可能接觸物料的必須為食品級）環(huán)境污染物質(zhì)設(shè)備運行過程中釋放出的異物沖洗水中殘留的異物設(shè)備清洗的4個步驟：清洗消毒干燥貯存設(shè)備清洗需要說明（1）產(chǎn)品配方與生產(chǎn)工藝必須經(jīng)過評估，確定需清潔的殘留物。生產(chǎn)過程中所有設(shè)備都需被評估并標示出每個設(shè)備需清洗的殘留物。當多種產(chǎn)品的生產(chǎn)使用同一設(shè)備時，應(yīng)確定最難去除的組分。說明設(shè)備組成的材質(zhì)，特別是與產(chǎn)品接觸的部分。說明設(shè)備的結(jié)構(gòu)，列出取樣點及取樣方法，可用圖示表示。設(shè)備清洗需要說明（2）說明清潔工藝參數(shù)，例如清潔時間、溫度、壓力和清洗劑、消毒劑濃度。設(shè)備清潔時的拆卸或重新裝配程序。設(shè)備清洗洗需要說說明（2）說明清潔潔方式，，例如在在線清洗洗（CIP），，外用設(shè)設(shè)備清洗洗（COP），，使用的的溶劑或或洗滌劑劑，清潔潔過程等等。清潔程序序應(yīng)說明明清潔有有效期，，可通過過清潔驗驗證中微微生物檢檢測來確確定。生產(chǎn)完成到清清洗開始之間間可等待的時時間應(yīng)確定，，可在清潔驗驗證過程中確確定，并應(yīng)在在三批清潔驗驗證中重復(fù)進進行。清潔驗證：清潔驗證Cleaningvalidation可證明用于直直接與產(chǎn)品接接觸的設(shè)備表表面的清潔的的程序具有再再現(xiàn)性與有效效性的書面證證據(jù)。清潔驗證的基基本要求：評估工藝過程程確定應(yīng)去除除殘留的類型型。選擇合適的清清潔劑檢查生產(chǎn)設(shè)備備組成確定清清潔方法，取取樣方法和取取樣點清潔驗證的基基本要求：檢測方法必須須適合適用并并經(jīng)驗證必須建立書面面接受標準建立書面證據(jù)據(jù)表明設(shè)備已已被清潔并符符合接受標準準。驗證或檢查中中的不符合必必須進行調(diào)查查并通過糾偏偏（CAPA）程序提出出報告。FDA清洗驗驗證檢查標準準：檢查其科學數(shù)數(shù)據(jù)能否證明明系統(tǒng)穩(wěn)定一一致地達到預(yù)預(yù)期目的，系系統(tǒng)結(jié)果穩(wěn)定定地符合預(yù)期期制定的標準準。FDA清洗驗驗證的要求通通則：建立書面標準準操作程序（（SOP）必須建立書面面的清潔方法法驗證通則。。清洗方法驗證證通則要規(guī)定定執(zhí)行驗證的的負責人、批批準驗證工作作的負責人、、驗證標準（（合格標準））、再驗證時時間制訂專一特定定的書面驗證證計劃記錄嚴正結(jié)果果最終的驗證報報告開始清潔驗證證：最難清潔的物物質(zhì)和參照物物質(zhì)最難清潔的部部位和取樣點點目檢不得有可可見殘留物殘留物限度的的確定微生物限度標標準取樣和測試方方法驗證方案設(shè)備清潔的類類型：手工清洗：由由操作人員用用擦洗或用高高壓軟管進行行的清洗。自動清洗：由由自動控制進進行洗刷直至至干燥的清洗洗（用來模仿仿生產(chǎn)進行的的清洗）。半自動清洗：：結(jié)合以上兩兩者的清洗過過程。清潔驗證的策策略：質(zhì)量、制造部部門和技術(shù)部部門必須科學學地審定。確定在驗證過過程中需要的的文件支持。。決定的條件：：產(chǎn)品分組設(shè)設(shè)備分組組限度計算選擇擇分析方法法取樣位置選擇擇最難清潔的物物質(zhì)和參照物物質(zhì)：活性成分、復(fù)復(fù)方制劑（多多種活性成分分）殘留的“參照照物”：多種種活性成分中中最難清潔（（溶解）的物物質(zhì)。輔料（賦型型劑）最難清潔的的部位和取取樣點：設(shè)備內(nèi)部死死角。清潔劑不易易接觸的部部位。壓力、流速速迅速變化化處。管徑變化處處。各類工藝管管路的連接接處。清潔驗證取取樣點的確確定：取樣點的確確定依據(jù)：：設(shè)備最難清清洗部位。。關(guān)鍵部位。。最有代表性性部位。結(jié)構(gòu)材料的的不同部位位。取樣點的方方便性和重重現(xiàn)性。設(shè)備的總尺尺寸。繪制取樣點點位置示意意圖設(shè)備清潔驗驗證的三個個層面：目檢（肉眼檢檢測）化學檢驗微生物檢驗驗1、肉眼檢檢測限度：：目檢不得有有可見殘留留物是直觀、定定性、簡單單評估清潔潔的方式經(jīng)驗數(shù)據(jù)：：目見能發(fā)發(fā)現(xiàn)最低的的殘留物限限度是1ug/cm22、化學檢檢驗-殘留留物限度的的確定殘留物濃度度限度：10*10-6（百萬分之之十）生物活性度度：正常治治療量的1/1000殘留溶劑限限度標準（1）殘留留物濃度限限度10*10-6（百萬分之之十）/10ppm含義：上批批產(chǎn)品殘留留在設(shè)備里里析物質(zhì)全全部溶解到到下批產(chǎn)品品中的濃度度限度不大大于10*10-6檢測：最終終沖洗水中中殘留物的的濃度限度度不大于10*10-6（2）生物物活性度：：正常治療量量的1/1000含義：最低低日治療劑劑量（MTDD）的的1/1000檢測：MTDD＝＝每次給藥藥數(shù)*活性性成分*每每日最少給給藥次數(shù)（2）生物物活性度：：允許殘留物物總量（ug/cm2）=MTDD*最小生產(chǎn)產(chǎn)批量*1000單個制劑質(zhì)質(zhì)量*每日日最多使用用制劑數(shù)*設(shè)備內(nèi)表表面積（3）殘留留溶劑限度度標準：可用于清洗洗的化學溶溶劑（三級級溶劑）在在下批生產(chǎn)產(chǎn)中允許的的溶劑殘留留小于初始始溶劑濃度度的0.5%3、微生物物檢測：清潔設(shè)備的的微生物限限度標準應(yīng)應(yīng)該等同于于所生產(chǎn)的的產(chǎn)品的微微生物限度度。清洗周期驗驗證。清潔驗證取取樣方法：：擦拭取樣（（表面直接接取樣法））棉簽簽取取樣樣最終終沖沖洗洗水水取取樣樣漂洗洗液液樣樣品品棉簽簽取取樣樣優(yōu)勢勢：：屬于于物物理理取取樣樣適用用于于多多種種表表面面取取樣樣價格格經(jīng)經(jīng)濟濟可以以在在任任何何的的表表面面取取樣樣允許許取取樣樣多多種種藥藥物物殘殘渣渣可以在在干燥燥或潮潮濕的的表面面取樣樣溶劑可可以很很好幫幫助殘殘渣分分散在在稀釋釋液內(nèi)內(nèi)棉簽取取樣劣勢：：依賴取取樣技技術(shù)棉簽和和棉簽簽的各各類對對回收收率和和特異異性試試驗有有影響響可以有有預(yù)先先浸潤潤的棉棉簽不允許許有較較硬的的棉簽簽劃傷傷取樣樣表面面必須要要確定定回收收率取樣區(qū)區(qū)域不不準棉纖維維會脫脫落接觸平平板預(yù)罐裝裝平板板尺寸：：15*65mm單位面面積25cm2用途：：表面面取樣樣無菌包包裝沖洗水水取樣樣優(yōu)勢適應(yīng)在在線檢檢測出結(jié)果果快速速取樣簡簡單適用于于大面面積和和難以以到達達的位位置取取樣僅表面面取樣樣多種藥藥物殘殘渣可可以溶溶出可以加加大沖沖洗水水的量量，增增加藥藥物的的溶出出。沖洗水水取樣樣劣勢不能直直接在在表面面取樣樣殘渣的的溶解解性取取決于于沖洗洗水的的性能能。檢驗量量大沖洗水水的用用量可可能較較大沖洗水水樣可可能要要求濃濃縮或或預(yù)先先浸出出不能夠夠保證證相同同性質(zhì)質(zhì)的物物質(zhì)溶溶出微生物物限度度標準準（1）可接受受標準準：微微生物物限度度決定定于產(chǎn)產(chǎn)品生生產(chǎn)環(huán)環(huán)境，，相應(yīng)應(yīng)產(chǎn)品品的微微生物物限度度，以以及致致病菌菌檢驗驗要求求。棉簽取取樣：：口服制制劑：：≦100cfu/25cm2微生物物限度度標準準（2）在清潔潔結(jié)束束后，，干燥燥前，，取最最終清清洗水水。最終清清洗水水限度度：≦100cfu/ml清潔驗驗證取取樣：：化學取取樣棉簽取取樣沖洗水水取樣樣最終清清洗水水取樣樣微生物取取樣棉簽取樣樣最終清洗洗水取樣樣清潔驗證證檢驗方方法：檢驗方法法對于分分析物是是特定的的檢驗方法法必須經(jīng)經(jīng)過驗證證以證明明：合適的取取樣方法法有效的檢檢驗方法法清潔驗證證檢驗方方法：薄薄膜過濾濾濾膜孔徑徑為0.45um清洗劑的的選擇根據(jù)將要要去除的的殘留物物選擇清清洗劑與材料相相容的安全、無無危害的的經(jīng)濟實惠惠的對環(huán)境無無污染的的無毒的對去除微微生物有有效的本身非常常容易去去除的低發(fā)泡的的配方應(yīng)該該是可控控的清洗劑的的使用如果有任任何可能能，不建建議使用用清洗劑劑需要對清清洗劑的的殘留進進行驗證證，清洗洗劑的使使用引入入了許多多復(fù)雜潛潛在的風風險必須有清清洗劑完完全信息息在很多情況下下，清洗劑的的測定和分析析的驗證需要要非常專業(yè)的的知識和人力力物力何時要做清潔潔驗證首次使用驗證證日常工作中檢檢查清潔程序變更更后檢查操作者的的工作質(zhì)量產(chǎn)品、工藝或或設(shè)備變化后后設(shè)備維修后周期性驗證設(shè)計一個全面面合理的清潔潔驗證設(shè)備/器具清清潔驗證清潔周期驗證證存放周期驗證證連續(xù)生產(chǎn)清潔潔驗證清潔驗證的新新手段：TOC檢測TOC（總有有機碳）：特特別適用于清清潔劑殘留及及沖洗水樣的的殘留測定樣品中的有機機碳：活性成分輔料清潔劑引入TOC法法的好處：可以作為清洗洗干凈的綜合合指標高的靈敏度（（1ppm））使用簡便測試快速測試成本低TOC的局限限性：進行測定的成成分必須含有有碳進行測定的成成分必須為水水溶的不是專門針對對碳的含量測測定實驗室玻璃儀儀器的清潔驗驗證：在清洗驗證中中出現(xiàn)的未知知峰可能是由由于實驗室未未清洗干凈的的玻璃儀器引引入的在進行玻璃儀儀器清洗驗證證時要引入至至少2種活性性成份在進行玻璃儀儀器清洗驗證證時應(yīng)該使用用最不容易溶溶解的（最難難清洗的活性性成份）實驗室玻璃儀儀器的清潔驗驗證：在進行玻璃儀儀器清洗驗證證時應(yīng)該使用用實驗