腫瘤免疫逃逸教學內容

腫瘤免疫逃逸腫瘤免疫逃逸的機制免疫逃逸機制一、免疫抑制二、免疫耐受三、免疫衰老免疫抑制通過自分泌或旁分泌的形式分泌免疫抑制因子：TGF-β、PGE2等。直接誘導機體產生免疫抑制性細胞：如：Th2細胞、CD4+CD25+Treg細胞等。MDSCs在外周進一步活化，抑制免疫效應細胞。腫瘤細胞通過Fas-FasL、PD-1/PD-2-配體等途徑介導免疫效應細胞凋亡。免疫效應細胞活化信號受抑制，免疫抑制活化信號被激活

腫瘤微環(huán)境代謝糖代謝改變乳酸是腫瘤細胞酵解最終產物，可作為腫瘤轉移和總生存期的標志。細胞外乳酸的效應：①阻礙單核細胞向DC轉化；腫瘤細胞釋放乳酸②抑制DC和CTL釋放細胞因子；③抑制單核細胞遷移；④降低CTL的功能。Tre不受影響T細胞活化能量（糖酵解）免疫細胞分泌乳酸受抑制免疫細胞死亡PH降低CTL低腫瘤微環(huán)境代謝氨基酸代謝精氨酸含量下降抑制T細胞功能，尤其是CD8+T細胞NO抑制MHC-Ⅱ分子，從而抑制T細胞增殖。色氨酸代謝為T細胞增殖所必需其缺乏會導致活化T細胞停滯于S期。

IDO（吲哚胺雙加氧酶）為色氨酸分解酶腫瘤細胞、腫瘤相關巨噬細胞（TAM）、Tre均可分泌IDO

腫瘤微環(huán)境代謝脂類代謝

腫瘤患者DC吞噬脂類并積聚于細胞內，從而影響DC成熟，導致不能有效激活Th1細胞和CTL。對抗腫瘤免疫起負調控作用腫瘤細胞在免疫抑制中的作用血管內皮生長因子（VEGF）促進腫瘤心血管形成，抑制DC發(fā)育IL-10雙向調節(jié)作用，拮抗IL-2、IFN-γ等，促進Th1/Th2平衡向Th2漂移TGF-β降低腫瘤表面MHC-Ⅱ類分子表達，從而抑制CTL增殖分化，抑制DC成熟和分化。PGE2抑制DC表達共刺激分子CD80/CD86，抑制DC的抗原呈遞趨化因子CCL2/MCP-1、CCL5/RANTES等趨化并聚集DC，使T細胞活化受阻。NO抑制淋巴細胞的功能免疫耐受腫瘤抗原：不表達、免疫原性弱、被封閉。腫瘤細胞MHC表達異常MHC-I類分子表達降低或缺失。腫瘤細胞黏附分子、共刺激分子表達下降或缺失。封閉因子

封閉腫瘤細胞表面的抗原表位或效應細胞的抗原識別受體①封閉抗體：與腫瘤細胞膜抗原結合并封閉之。②可溶性腫瘤抗原：可溶性Fas（sFas），阻止FasL與Fas的正常結合，抑制其介導的凋亡。③抗原抗體復合物：抗體與腫瘤抗原結合，抗原封閉淋巴細胞表面識別受體。

活化誘導自身反應性淋巴細胞死亡

(activationinducedcelldeath,AICD)

可溶性腫瘤抗原調節(jié)性T細胞的作用

外周自身反應性T，B細胞的活化受調節(jié)性T細胞的抑制，維持自身耐受。Tre主要表現(xiàn)在免疫無能性和免疫抑性制兩方面

高濃度IL-2、CD3單抗等

抑制T增殖調節(jié)性T細胞的抑制作用免疫衰老隨著年齡的增長，機體免疫系統(tǒng)抗腫瘤免疫應答能力逐漸下降。主要機制：免疫效應細胞的減少及免疫耐受信號通路的活化。增齡導致的胸腺萎縮，機體免疫功能降低。衰老相關T細胞分化變化衰老導致T細胞信號轉導改變TCRCKAPCNaiveT記憶T細胞IL-2MAPKZAP-70NF-AT總結腫瘤免疫逃逸機制與腫瘤細胞有關的因素與宿主免疫系統(tǒng)有關的因素①腫瘤細胞抗原的缺失和抗原調變①宿主抗原遞呈功能缺陷②腫瘤細胞的“漏逸”②宿主免疫耐受狀態(tài)③腫瘤細胞MHCⅠ類分子表達低下③宿主體內的免疫促進因素：封閉因子④腫瘤細胞導致的免疫抑制：TGF-β、VEGF、PGE2等④宿主的免疫抑制狀態(tài)或免疫缺陷：放化療、免疫抑制劑的應用等。⑤腫瘤細胞缺乏共刺激信號