中國心血管支架發(fā)展前景分析

中國心血管支架發(fā)展前景分析

一、心臟支架

冠心病，全稱冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，也稱缺血性心臟病，是指冠狀動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致心肌缺血、缺氧而引起的心臟病。冠狀動(dòng)脈是唯一供給心臟血液的血管，當(dāng)期隨同全身血管一樣的硬化，呈粥樣改變，造成供養(yǎng)心臟血液循環(huán)障礙，引起心肌缺血、缺氧，即為冠心病。冠心病是中、老年人的常見病，一般為藥物緩解和手術(shù)治療，藥物只能夠緩解，手術(shù)治療為治療最重要的方式。而手術(shù)治療方式主要包括兩種，一種是開胸后做搭橋手術(shù)，手術(shù)恢復(fù)時(shí)間比較長；另一種是微創(chuàng)介入手術(shù)，這種手術(shù)恢復(fù)快，創(chuàng)傷小，容易被患者接收，是目前主流的治療方式，并得到了廣泛認(rèn)可。

微創(chuàng)介入手術(shù)主要是PCI手術(shù)，是通過微創(chuàng)的方式把支架放置在病變位置，撐開狹窄的血管，保持血管的通暢。并非所有的冠心病患者都適合使用心臟支架。常見的適宜使用心臟支架進(jìn)行治療的冠心病包括：急性心肌梗塞、不穩(wěn)定型心絞痛、勞力型心絞痛、法洛四聯(lián)癥等。

中國平均每100萬人有542例患者進(jìn)行PCI治療，而同期日本每100萬人中超過2,000例患者接受PCI治療，美國超過3,000例。由此可見，中國人均PCI手術(shù)量與發(fā)達(dá)國家相比仍然處于較低水平。

1977年，在德國首先用球囊擴(kuò)張來嘗試治療冠心病，通過PCI手術(shù)把球囊送到血管狹窄病變部位，然后多次擴(kuò)張把血管撐開，隨即撤出球囊，并發(fā)癥主要是容易造成血管內(nèi)膜撕裂和負(fù)性重構(gòu)，術(shù)后再狹窄發(fā)生率較高，只是簡單的手術(shù)治療。

1986年，裸金屬支架(BMS)被應(yīng)用到臨床，置入血管狹窄部位撐住血管防止其再狹窄，植入后容易出現(xiàn)長期慢性炎癥反應(yīng)，形成內(nèi)皮增生而會(huì)再次導(dǎo)致血管狹窄甚至血栓。據(jù)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示BMS術(shù)后再狹窄率達(dá)30%。

2003年，攜帶（載）抗血管內(nèi)膜增生的藥物洗脫支架投入臨床，這些藥物主要是雷帕霉素、紫杉醇等抗增殖藥物，甚至降低血管再狹窄的概率到5%以下，在降低內(nèi)膜增生和血運(yùn)重建方面的收益優(yōu)于金屬裸支架。但是DES支架有可能會(huì)造成出血的并發(fā)癥，而支架會(huì)長期留在患者體內(nèi)，容易形成血栓，患者依然要終身服用抗凝藥物以避免形成血栓。

2010年，雅培推出全球第一款完全可降解的支架，獲得CE認(rèn)證，并于2016年通過FDA認(rèn)證。BVS支架在體內(nèi)2--3年降解完畢，在臨床上對(duì)大部分病人效果顯著，但是其支架壁厚、支撐力較差，并且由于血栓的并發(fā)癥問題、成本太高以及適應(yīng)癥把握問題于72017年被大規(guī)模撤回，不再銷售。雅培的Absorb支架臨床試驗(yàn)對(duì)比支架是業(yè)界臨床金標(biāo)準(zhǔn)XienceCoCr-EES(鈷鉻合金依維莫司洗脫支架)支架，臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，能達(dá)到與其相似的臨床實(shí)驗(yàn)效果，證明了可降解支架的高安全性。而國內(nèi)的企業(yè)樂普醫(yī)療2019年推出完全可降解支架，是目前中國唯一一款在用的可吸收支架產(chǎn)品。

介入無植入是廣大心血管病患者追求的理想目標(biāo)，是介入治療領(lǐng)域的最高境界，也是生產(chǎn)企業(yè)技術(shù)迭代創(chuàng)新的追求目標(biāo)。心血管介入技術(shù)由球囊導(dǎo)管擴(kuò)張、金屬裸支架植入、金屬藥物支架植入，通過近40年技術(shù)逐漸迭代演變?yōu)榭山到庵Ъ苤踩牒退幬锴蚰覍?dǎo)管擴(kuò)張，標(biāo)志著心血管介入治療進(jìn)入介入無植入時(shí)代。

我國PCI手術(shù)依然處于穩(wěn)健增長狀態(tài)，增長空間充足。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneouscoronaryintervention，PCI），是指經(jīng)心導(dǎo)管技術(shù)用器械疏通狹窄甚至閉塞的冠狀動(dòng)脈管腔，從而改善心肌的血流灌注的治療方法。是比較典型的微創(chuàng)手術(shù)的一種，IPCI手術(shù)量，從2009年的822.8萬例，到2018年的91.5萬例，復(fù)合增長率16.7%。

從競爭格局看，中國心臟支架行業(yè)已經(jīng)實(shí)現(xiàn)進(jìn)口替代，競爭格局相對(duì)穩(wěn)定。2017年前五家公司市場份額達(dá)到總市場規(guī)模的90%，主流產(chǎn)品是藥物洗脫支架（DES），競爭格局基本穩(wěn)定，行業(yè)競爭者主要依靠新產(chǎn)品上市提升市場份額。生物可降解支架(BVS)2019年2月份才進(jìn)入市場，從目前臨床的數(shù)據(jù)看，極大的改進(jìn)了DES支架存在的問題，有望影響競爭格局。

在冠心病低齡化、人口老齡化、分級(jí)診療不斷推進(jìn)的背景下，預(yù)計(jì)未來3-5年P(guān)CI手術(shù)仍將維持每年13%-16%左右的增長。以此估算，至2022年，我國冠心病介入例數(shù)將超過100萬例，支架植入總量應(yīng)超過200萬支。冠心病介入患者年齡越來越趨于年輕化，中青年患者發(fā)生概率逐年增大。

未來PCI增長空間主要來源于：

（1）老齡化帶來PCI手術(shù)的增加，老年人是各年齡段中心臟病死亡率最高的群體，也是心肌梗塞死亡的主要群體，植入心臟支架對(duì)其延長壽命發(fā)揮重要的作用，因此老年人是心臟支架主要的消費(fèi)群體。中國老齡化加速，2017加年增加65歲及以上老年人口0900至萬，年均增長率增至6.0%，2001年至2020年，平均每年增加596萬老年人口，加速增長的老年人口將為心臟支架市場持續(xù)產(chǎn)生需求；

（2）前基層區(qū)域擴(kuò)容，目前PCI手術(shù)主要是分布在相對(duì)發(fā)達(dá)的城市和省份，以2015口年數(shù)據(jù)為例，北京市百萬人口PCI超過2500，而我國總體而言每百萬人不到500，貴州、四川、重慶等地方，還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不到國內(nèi)的平均值，還有很大的提升空間。

中國心臟支架規(guī)模預(yù)計(jì)2020年超200億。實(shí)際上，中國的心血管支架使用、研發(fā)和國際基本接軌。從最基本的BMS的使用，到DES到BVS的演變，醫(yī)生和國產(chǎn)器械的廠家都參與其中。2013--2017從年，中國心臟支架行業(yè)市場規(guī)模從668.6億元增長到134.6億元，年復(fù)合增長率到18.3%。沙利文預(yù)計(jì)，未來5年，中國心臟支架行業(yè)市場規(guī)模仍將保持13.9%的年復(fù)合增長率持續(xù)增長，并于2020年突破200億，2022年到261億元。

二、藥物涂層球囊

PCI已經(jīng)成為冠心病治療的主要手段，而隨著支架使用數(shù)量的增長，支架內(nèi)再狹窄（in-stentrestenosis，ISR）問題日益嚴(yán)重，而當(dāng)前的ISR治療方案中，冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)危險(xiǎn)因素和禁忌癥較多，再次置入支架（支架套支架）則有可能引發(fā)再次ISR和其他多次支架置入風(fēng)險(xiǎn)。藥物涂層球囊（DrugCoatedBallon，DCB）是新的介入治療技術(shù)，在歐美已經(jīng)廣泛應(yīng)用。

DCB由球囊、抗增殖藥物和包被載體物質(zhì)三個(gè)部分組成，通過向冠狀動(dòng)脈血管壁釋放抗增殖藥物，從而達(dá)到抑制血管內(nèi)膜增生的效果。與藥物洗脫支架（DES）相比，DCB無聚合物基質(zhì)，無金屬網(wǎng)格殘留，從而減少了內(nèi)膜炎癥反應(yīng)，大大降低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，可縮短雙聯(lián)抗血小板治療的時(shí)候（DCB術(shù)后僅需要1~3個(gè)月雙聯(lián)抗血小板治療）。同時(shí)，DCB避免了異物置入，為患者保留了必要時(shí)的后續(xù)治療機(jī)會(huì)。

DCB較DES：存在以下優(yōu)勢：（1）避免了2層甚至3層支架的重疊置入，減少對(duì)冠脈解剖的影響；（2）DCB能將藥物均勻涂布于血管壁，可減少支架金屬桿的不均勻分布而引起的內(nèi)皮化延遲；（3）不需多聚合物，不會(huì)誘發(fā)晚期血栓形成；（4）有可能減少雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)間。于因此對(duì)于DES治療困難，如小血管、解剖彎曲的血管、彌漫長病變、分叉病變、口部病變，DCB是可選擇的方法。

DCB代還不能完全取代DES，仍然存在一些缺點(diǎn)：（1）不能解決血管急性期彈性回縮，球囊擴(kuò)張后的嚴(yán)重夾層，影響血流或發(fā)生急性血管閉塞，此時(shí)仍需要緊急置入支架；（2）DES置入后在最大管腔內(nèi)徑上的確優(yōu)于DCB；（3）加上不斷更新?lián)Q代，新產(chǎn)品的療效和安全性不斷提高，遠(yuǎn)期療效有可能優(yōu)于DCB，特別是靶病變血運(yùn)重建率。

全球已經(jīng)上市十多種DCB球囊，2003年德國貝朗首個(gè)推出DCB產(chǎn)品，美國美敦力、德國百多力、波士頓科學(xué)、柯惠（后被美敦力收購）先后推出DCB,目前均使用以紫杉醇為基礎(chǔ)的藥物涂層。而單純紫杉醇涂層的DCB存在生物利用率較低的問題，的為了提高藥物涂層的生物利用度，目前臨床常用的DCB產(chǎn)品均使用紫杉醇為基礎(chǔ)的混合藥物涂層，最早上市的DCB（SeQuentPlease，新普力）采用PACCOACTH技術(shù)，在紫杉醇基礎(chǔ)上，添加親水間隔物碘普羅胺，從而提高紫杉醇生物利用度、增加藥物與血管病的接觸面積、減弱藥物分子之間的引力。

PCI算手術(shù)帶來的藥物球囊市場空間方面

（1）對(duì)標(biāo)日本的滲透率計(jì)算。2017年日本DCB使用滲透率為379條/百萬人，按照此滲透率計(jì)算，則國內(nèi)每年有約50萬條DCB市場，按照每條出廠價(jià)格1萬計(jì)算，市場規(guī)模50億元；

（2）流行病學(xué)發(fā)病率統(tǒng)計(jì)。按照2018年P(guān)CI手術(shù)91.5萬例為基準(zhǔn)，其術(shù)后的原位ISR占比5-10%，分叉病變15-20%，小血管PCI后再狹窄病變?yōu)?-8%，發(fā)病率按照中位數(shù)計(jì)算，共29.3萬例合適患者，再考慮到DCB在小血管原位病變（臨床病變占比30~40%）及其他部分復(fù)雜適應(yīng)癥上對(duì)DES的替代，按10-15%替代率計(jì)算則有約9.1-13.7萬例，中位數(shù)11萬例，共41萬合適病例，按照1萬/條計(jì)算，現(xiàn)階段市場空間為41億元。

回顧過去2000~2018年共計(jì)19年間PCI植入病例情況，按照再狹窄發(fā)病率計(jì)算2019年原位ISR的病例數(shù)量。

由于DCB的合適適應(yīng)癥為支架植入原位再狹窄，支架植入后再狹窄如果再放置支架，則三次狹窄的概率會(huì)很高，目前主要是通過普通球囊來進(jìn)行擴(kuò)張，短暫解決問題。針對(duì)DCB在此類適應(yīng)癥的使用，統(tǒng)計(jì)2000-2018年P(guān)CI例數(shù)為578萬例，則目前國內(nèi)攜帶支架的人群數(shù)量為578萬例，再按照例均1.5個(gè)支架計(jì)算，則2000-2018年植入的支架個(gè)數(shù)為867萬個(gè)。支架內(nèi)原位再狹窄概率5~10%，按照7.5%計(jì)算，則有65萬例潛在的患者。

站在2019年的時(shí)點(diǎn)，2018年前面已經(jīng)測算到當(dāng)年DCB市場空間是40~50億元，則2019年的市場空間在40~50億元基礎(chǔ)上還有行業(yè)的增長外，實(shí)際上，歷史PCI手術(shù)帶來的存量的市場，還有近65億元。

三、切割球囊

切割球囊（CuttingBalloon，CB）是一類特殊球囊，將微切割技術(shù)和球囊擴(kuò)張結(jié)合一起，由Barath等在1989年發(fā)明，并在1991年正式進(jìn)入市場。普通球囊的擴(kuò)張導(dǎo)致斑塊的壓縮、破裂及血管彈性擴(kuò)張，容易出現(xiàn)內(nèi)膜撕裂甚至急性閉塞，之后出現(xiàn)的彈性回縮和對(duì)損傷的增生反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致再狹窄。切割球囊是由3～4片尖銳金屬刀片（0.25mm高）縱向安裝在非順應(yīng)性球囊表面，3.5mm、4.0mm直徑的切割球囊有4個(gè)微型刀片，其他尺寸球囊有3個(gè)微型刀片。在球囊未到達(dá)病變之前，刀片被緊密包繞在經(jīng)過特殊折疊的球囊材料之內(nèi)，不會(huì)損傷所過路徑的正常血管。當(dāng)普通球囊進(jìn)行擴(kuò)張時(shí)，僅僅是對(duì)板塊起到擠壓作用，常使局部發(fā)生無規(guī)則撕裂，甚至造成夾層及血管急性閉塞，容易在局部形成血栓。而切割球囊及表面的刀片可對(duì)斑塊起到先切后推的作用，使板塊更易于壓向血管壁內(nèi)。并且由于刀片的切合作用使局部發(fā)生形狀規(guī)則及深度可控制的撕裂，從而減少局部血管內(nèi)膜的創(chuàng)傷，減少血管內(nèi)壁的環(huán)形應(yīng)力，使管腔擴(kuò)大更明顯并減少彈性回縮。

目前，市場主要是波士頓科學(xué)的Flextome切割球囊。樂普的切割球囊2019年上半年將完成全部試驗(yàn)患者臨床入組，進(jìn)入臨床隨訪階段，預(yù)計(jì)2020年獲得注冊證。

在治療支架內(nèi)再狹窄時(shí)臨床上采用藥物球囊和切割球囊聯(lián)合治療，切割球囊預(yù)擴(kuò)張，能顯著提升藥物球囊治療支架內(nèi)再狹窄效果，可作為支架內(nèi)再狹窄預(yù)處理的重要方法；相對(duì)于藥物涂支架治療，搭配使用藥物球囊治療支架內(nèi)再狹窄的臨床效果更佳顯著。

四、封堵器

先天性心臟病（CDH）出生時(shí)就有心臟結(jié)構(gòu)的異常，如左右心房之間隔有缺損稱房間隔缺損，右心室與左心室之間的隔有缺損稱室間隔缺損。各處瓣膜均可有狹窄或閉鎖，如肺動(dòng)脈瓣狹窄，主動(dòng)脈瓣狹窄。

目前，先心病主要是兩種治療方式：外科手術(shù)或者介入治療或者兩種方式混合。在我國大陸，介入手術(shù)在2018年時(shí)約占患病人數(shù)20%，介入的器械主要是封堵器，因創(chuàng)傷小，恢復(fù)快，而逐漸受到青睞。

封堵器歷經(jīng)20多年發(fā)展，新產(chǎn)品不斷迭代。先是1990s，美國AGA公司率先推出室間隔缺損封堵器，先心封堵器率先應(yīng)用到臨床，是個(gè)非常成熟的術(shù)式。但是左心耳封堵器由于其位置特殊要求高，直到2002年市場出現(xiàn)左心耳封堵器PLATO，左心耳才成為可能。的而真正實(shí)現(xiàn)左心耳封堵器大規(guī)模應(yīng)用的是波士頓科學(xué)的WATCHMAN于2014年獲批，已經(jīng)是左心耳封堵器的“金標(biāo)準(zhǔn)”，波士頓科學(xué)公司預(yù)測2019年累計(jì)植入10萬例。而中國是2002年從先心封堵器開始國產(chǎn)化，至今，在相對(duì)容易的先心封堵器領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了進(jìn)口替代，而左心耳封堵器先健科技是國內(nèi)第一家公司于2017年6月率先獲得藥監(jiān)局審批通過，并于2017年當(dāng)年實(shí)現(xiàn)2110萬元收入，2018年實(shí)現(xiàn)收入4160萬元。

根據(jù)《常見先天性心臟病介入治療中國專家共識(shí)》，在我國先天性心臟病的發(fā)生率為0.7%～0.8%，每年新出生的先天性心臟病患兒約15萬，2018年有3.3萬患者采用介入方法獲得治療。2018年大陸各主要先心病介入治療例數(shù)中，排名前五位分別是房間隔缺損（ASD）、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（PDA）、室間隔缺損（VSD）、卵圓孔未閉（PFO）、肺動(dòng)脈瓣狹窄（PS）占比分別為44%、23%、15%、9%和3%。2018年我國大陸地方醫(yī)院先心病介入治療總數(shù)為32961例，較2017年有所增加，治療成功率達(dá)98.4%。

目前國內(nèi)先心病領(lǐng)域的介入治療相對(duì)較成熟，市場格局穩(wěn)定，但是治療滲透率有待持續(xù)提高。實(shí)際上，國內(nèi)先心封堵器制造技術(shù)不亞于國外，且價(jià)格上具備明顯優(yōu)勢，早已經(jīng)完成進(jìn)口替代。

2019年，每年3.3萬例CHD的介入，約22%的治療滲透率，相比歐美治療率的約60%