第三章 藥物代謝動力學(xué)

第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)藥物的體內(nèi)過程第二節(jié)藥物的速率過程南昌大學(xué)撫州醫(yī)學(xué)分院藥理教研室何歡體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的動力學(xué)規(guī)律藥物體內(nèi)處置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代謝(Metabolism)排泄(Excretion)Definition作用部位結(jié)合游離儲存部位游離結(jié)合

血漿游離型藥物結(jié)合型藥物代謝物吸收排泄藥物轉(zhuǎn)化藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)概念：藥物依賴于膜兩側(cè)濃度差的轉(zhuǎn)運(yùn)。1.簡單擴(kuò)散：脂溶性藥物由高低2.易化擴(kuò)散：非脂溶性藥物由高低3.濾過：概念：是一種逆濃度（或電位）差跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。常見有分子泵、離子泵，主要存在于神經(jīng)、腎小管和肝C膜，對少數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)較為重要。

O＜＞OO＜＞OO＜＞OO＜＞OO＜＞OO＜＞OO＜＞OO＜＞OO＜＞OO＜＞OO＜＞OO＜＞OO＜＞OO＜＞OATPa脂溶擴(kuò)散b濾過c易化擴(kuò)散d主動轉(zhuǎn)運(yùn)e膜動轉(zhuǎn)運(yùn)（一）被動轉(zhuǎn)運(yùn)（二）主動轉(zhuǎn)運(yùn)某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？?問題吸收速度影響作用的快慢。吸收程度影響作用的強(qiáng)弱。它們主要取決于藥物理化性質(zhì)、劑型、劑量與給藥途徑。其中給藥途徑對藥物的吸收影響最大。

最快的是靜脈注射，用于急救；最常用的是口服給藥第一節(jié)藥物的體內(nèi)過程靜脈＞吸入＞肌內(nèi)＞皮下＞舌下＞口服＞皮膚一、藥物的吸收(absorption)1)口服（peroral，po)

主要轉(zhuǎn)運(yùn)方式：脂溶擴(kuò)散

主要部位：小腸上段藥物理化性質(zhì)：脂溶性↑、分子量↓→吸收↑

制劑：溶解度↑崩解度↑釋放度↑→吸收↑（緩釋劑，控釋劑）

*消化道血流量機(jī)體*消化道功能（胃排空，腸蠕動）

*胃腸pH

首過消除（first-passelimination）

影響因素CT緩釋劑控釋劑首過消除:藥物口服后，經(jīng)腸粘膜和肝臟代謝滅活，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少的過程。

★

pH↑↓→[A-]↑↓→

★pH↑↓→[BH+]↓↑→

解離度↑↓→脂溶性↓↑

解離度↓↑→脂溶性↑↓

→脂溶擴(kuò)散↓↑

→脂溶擴(kuò)散↑↓

HA(弱酸性)B(弱堿性)

[A-]

[B]

───＝10pH－pKa

───＝10pH－pKa

[HA]

[BH+]

弱酸性或弱堿性藥物在相反的酸堿環(huán)境下，解離度增加，脂溶性降低，擴(kuò)散能力降低。

弱酸性或弱堿性藥物在相同的酸堿環(huán)境下，解離度降低，脂溶性增加，擴(kuò)散能力增強(qiáng)。2）皮下注射、肌內(nèi)注射（1）吸收特點(diǎn)：避免首過效應(yīng)，給藥劑量準(zhǔn)確，一般吸收快、作用強(qiáng)。（2）影響因素：溶解度：毛細(xì)血管壁間隙較大（6~12um），一般藥物均可順利通過；脂溶性藥物主要以擴(kuò)散方式吸收，非脂溶性大分子藥物主要以濾過方式轉(zhuǎn)運(yùn)。血流：局部組織血流量大吸收快。劑型：藥物注射后吸收率與其水溶性有關(guān)，不溶性制劑吸收速率下降，作用時(shí)間延長。3）舌下和直腸給藥（1）舌下吸收：舌下V豐富、吸收迅速、無首過效應(yīng)，但面積小、不易溶解，僅用于少數(shù)脂溶性高的藥物。（2）直腸吸收：首過效應(yīng)小，但吸收慢、且不規(guī)則，僅用于少數(shù)刺激性大的藥物，或不能口服的病人。舌下給藥頸內(nèi)靜脈上腔靜脈直腸給藥直腸下靜脈髂總靜脈髂內(nèi)靜脈下腔靜脈4）吸入給藥經(jīng)口、鼻吸入的藥物可從肺泡吸收。特點(diǎn)：肺泡面積約200M2、血流豐富、藥物吸收快、多。適宜全身和局部用藥。5）經(jīng)皮給藥最近發(fā)現(xiàn)不少藥物可經(jīng)皮膚吸收、并且吸收快、安全。概念：是指藥物從血液向C間液或C內(nèi)液的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。即：藥物分布取決于：1、藥物與血漿蛋白結(jié)合率：二、藥物分布（Distribution）血循環(huán)→全身各部位影響藥物分布的因素

游離型藥物＋血漿蛋白

結(jié)合型藥物（活化形式）

（貯存形式）

分子小→膜孔擴(kuò)散↑

分子大→膜孔擴(kuò)散↓

→分布↑┍藥理活性

→分布↓┍無藥理性

┕代謝排泄

┕不代謝排泄

┍飽和性┍劑量↑→游離藥物↑┥┕血漿白蛋白↓→結(jié)合率↓→游離藥物↑┕競爭性：競爭性結(jié)合→結(jié)合率↓→藥物置換特點(diǎn)2、體液的pH值：

弱酸性藥物（不易）

C內(nèi)液pH為7.0C外液pH為7.4

弱堿性藥物（易）3、藥物與組織的親和力：親和力高的組織分布多。

4、器官的血流量：一概來說，血流豐富組織分布快。5、體內(nèi)屏障：血腦屏障、胎盤屏障、眼屏障。屏障作用強(qiáng)，組織結(jié)構(gòu)（血-腦組織、血-腦脊液、腦脊液-腦組織）血腦屏障（blood-brainbarrier）胎盤屏障（placentalbarrier)屏障作用小，組織結(jié)構(gòu)（母血-胎兒血液）血眼屏障（blood-eyebarrier）屏障作用組織結(jié)構(gòu)（血-視網(wǎng)膜、血-房水、血-玻璃晶狀體）I期II期藥物結(jié)合藥物無活性

活性或結(jié)合結(jié)合藥物親脂親水

排泄三、生物轉(zhuǎn)化（Biotransformation）肝臟（二）藥物代謝酶

1.非專一性酶

肝微粒體混合功能氧化酶系

（細(xì)胞色素P-450酶系，肝藥酶）特性特異性低：變異性大：飽和性：

藥物影響酶誘導(dǎo)劑→肝藥酶活性↑→耐受性

（苯巴比妥，利福平……）酶抑制劑→肝藥酶活性↓→高敏性（氯霉素，異煙肼……）

催化多種藥物代謝遺傳，年齡，營養(yǎng)，病理活性低，藥物肝臟毒害2.專一性酶

膽堿酯酶、單胺氧化酶等。四、藥物排泄（Excretionofdrugs）藥物/代謝產(chǎn)物（血循環(huán)）體外腎臟膽汁,乳汁,汗液,肺腎排泄腎小球?yàn)V過腎小管排泄

影響因素藥物脂溶性：高排泄↓；低排泄↑尿液pH：腎功能腎小管分泌腎小管重吸收pH↓→弱酸藥排泄慢；pH↑→弱酸藥排泄快藥物(血漿)2.膽汁排泄（excretioninbile）肝臟

主動轉(zhuǎn)運(yùn)腸道排泄excretion門靜脈

膽汁

半衰期延長膽汁藥物濃度↑肝-腸循環(huán)肝-腸循環(huán)3.乳汁排泄（excretioninmilk)

弱堿性藥

(嗎啡,阿托品)哺乳期母親

乳汁pH低乳腺管藥物重吸收

藥物濃度↑（乳汁）

效應(yīng)↑藥物反應(yīng)（嬰兒）脂溶性藥物(硫噴妥鈉）溶解在乳汁↑時(shí)間（T）血藥濃度-時(shí)間曲線（C-T曲線）血藥濃度（C）吸收相消除相峰濃度

Cmax持續(xù)期潛伏期殘留期峰值時(shí)間TmaxAUC安全濃度范圍最小中毒濃度最小有效濃度一、血藥濃度變化的時(shí)間過程第2節(jié)藥物的速率過程二、藥動學(xué)基本參數(shù)

（一）生物利用度：藥物制劑（劑型或批號）被吸收利用的程度（AUC）和速度（Tmax，Cmax）。

A（進(jìn)入體循環(huán)的藥量）

F=————————————×100%D（服藥劑量）

血管外給藥AUC

=—————————×100%

靜注給藥AUC

CTivimpo評價(jià)同一種藥物不同制劑或給藥途徑藥品的吸收利用程度1.絕對生物利用度

待試品AUC

2.相對生物利用度(f)=——————×100%(同劑型，同途徑）

標(biāo)準(zhǔn)品AUC

CT標(biāo)準(zhǔn)藥品待試藥品生物等效性分析評價(jià)同一種藥物，相同制劑或給藥途徑，不同廠家和批號藥品的吸收利用程度。（二）房室模型一室模型h10203040506070血藥濃度（logC）藥物吸收機(jī)體消除二

室

摸

型血藥濃度（logC）h藥物吸收中央室（血漿、心、腦、肺、腎等）消除外周室（肌肉、皮膚、脂肪、骨髓）分布消除曲線分布曲線0.51.01.52.02.5（三）消除動力學(xué)1.一級動力學(xué)（First-orderkinetics；恒比消除）消除速率與血藥濃度成正比；機(jī)體消除功能正常，體內(nèi)藥量未能超過機(jī)體的最大消除能力時(shí)，呈恒比消除。*概念：單位時(shí)間血藥濃度按恒定比例降低。2.零級動力學(xué)(zero-orderkinetics；恒量消除）*概念：單位時(shí)間血藥濃度恒定量降低。體內(nèi)藥物大量蓄積，超過機(jī)體消除能力，機(jī)體以最大能力進(jìn)行恒量消除。（四）半衰期（t1/2）特點(diǎn)：每藥t1/2是一恒值，但受肝、腎功能的影響。意義：（1）藥物分類依據(jù)；（2）確定給藥間隔時(shí)間；（3）預(yù)測藥物消除時(shí)間；（4）預(yù)測坪值。*概念：指血藥濃度下降一半所需要的時(shí)間。（五）多次用藥C-T曲線

穩(wěn)態(tài)濃度（steadystateconcentration,Css）連續(xù)給藥(約5T1/2)血藥濃度按比例增加逐漸達(dá)到穩(wěn)定水平（藥物吸收速率與消除速率達(dá)動態(tài)平衡）。坪值；平均穩(wěn)態(tài)濃度（Css）：

Css=(Cmax+Cmin)/2連續(xù)恒速或分次恒量給藥時(shí)血藥濃度先呈鋸齒狀上升，在５個(gè)半衰期后接近坪值（穩(wěn)態(tài)血濃度），并在峰值與谷值間波動。血藥穩(wěn)態(tài)濃度意義：（1）療效不好時(shí)調(diào)整給藥的依據(jù)：