藥物化學(xué) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

抗生素（Antibiotics）

合成抗菌藥和抗病毒藥以及抗生素都是用于冶療病源性的微生物感染的一些疾病，通常我們合起來稱為抗感染藥。

抗生素是某些微生物的代謝產(chǎn)物或合成的類似物，在小劑量的情況下能抑制微生物的生長和存活，而對宿主不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性，這類物質(zhì)，我們把他稱為抗生素。1四、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素325Macrolideantibiotics分子中間有一個(gè)14元或16元組成的內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，通過內(nèi)酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或6-去氧糖縮合成堿性苷，對酸對堿不穩(wěn)定，易被酶水解.紅霉素2螺旋霉素麥迪霉素紅霉素通常指ErythromycinA組分B和C活性低、毒性大，被視為雜質(zhì)。

3紅霉素erythromycin3263位、5位有一個(gè)糖，9位有羰基，對酸不穩(wěn)定，水溶液也比較差。把這個(gè)6位羥基和琥珀酸進(jìn)行酯化，形成琥珀酸乙酯，琥珀酸的另一邊與另一個(gè)乙醇形成酯，就是乙酰紅霉素（可以口服），他的穩(wěn)定性比紅霉素要好。

4紅霉素在體內(nèi)的變化3286位的羥基和12位的羥基與9位羰基形成一個(gè)脫水的縮酮結(jié)構(gòu)（沒有活性）。紅霉素他對酸不穩(wěn)定，在體內(nèi)易被胃酸破壞，口服生物利用度差。5Erythromycin結(jié)構(gòu)131256119紅霉內(nèi)酯去氧氨基糖克拉定糖（紅霉糖）1′2′3′1〞2〞3〞erythromycinA是由紅霉內(nèi)酯（erythronolide）與去氧氨基糖（desosamine）和cladinose縮合而成的堿性苷。14原子的大環(huán)，無雙鍵，偶數(shù)碳原子上共有六個(gè)甲基，9位上有一個(gè)羰基，C-3、C-5、C-6、C-11、C-12共有五個(gè)羥基，內(nèi)酯環(huán)的C-3通過氧原子與cladinose相連，C-5通過氧原子與desosamine連接。6Erythromycin理化性質(zhì)白色或類白色結(jié)晶或粉末，無臭、味苦，有引濕性。易溶于甲醇、乙醇、丙酮，微溶于水。酸性條件不穩(wěn)定，易發(fā)生分子內(nèi)脫水環(huán)合.脫水物C12上羥基與C8-C9雙鍵加成C6-OH與C9羰基成半縮酮的羥基，再與C8上氫消去一分子水131256119螺旋酮

C11羥基與C10上氫消去一分子水，同時(shí)水解紅霉胺和紅霉糖71.H+2.—H2O+紅霉胺克拉定糖螺旋酮脫水，水解91212C12上羥基與C8-C9雙鍵加成C6-OH與C9羰基成半縮酮的羥基，再與C8上氫消去1分子水

C11羥基與C10上氫消去一分子水，同時(shí)水解8Erythromycin結(jié)構(gòu)改造131256119成鹽成酯第一代第二代第三代9結(jié)構(gòu)改造大環(huán)內(nèi)酯環(huán)或去氧糖分子中的羥基?；?/p>

–增加對酸的穩(wěn)定性

–增高血藥濃度

–延長作用時(shí)間

–降低毒性

依托紅霉素

328

琥乙紅霉素

328erythromycinestolateerythromycinethylsuccinate酰基的引入，可能因空間障礙而阻止內(nèi)酯環(huán)破裂；或整個(gè)分子的親脂性增強(qiáng)，易被吸收和穿透細(xì)菌的細(xì)胞膜而較好的發(fā)揮抗菌作用10(第一代)成鹽或酯類前藥與硬脂酸成鹽，得紅霉素硬脂酸鹽，不溶于水，酸中更穩(wěn)定，可口服與乳糖醛酸成鹽得到紅霉素乳糖醛酸鹽，增加水溶性，可注射使用將5位的氨基糖2″氧原子上制成各種酯的衍生物，酸中穩(wěn)定，可口服依托紅霉素(紅霉素丙酸酯的十二烷基硫酸鹽)紅霉素碳酸乙酯琥乙紅霉素(紅霉素的琥珀酸乙酯)乳糖醛酸11-

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西安利君制藥有限公司琥乙紅霉素?zé)o味紅霉素，適于兒童服用12Erythromycin結(jié)構(gòu)改造（第二代）

半合成衍生物時(shí)，考慮將這些官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，提高穩(wěn)定性和抗菌活性1.C-6羥基2.C-8氫3.C-9羰基紅霉素在酸性條件下C6-OH與C9羰基成半縮酮的羥基，再與C8上氫消去一分子水，脫水環(huán)合導(dǎo)致進(jìn)一步反應(yīng)而失活。131.C-6羥基的改造將C-6位羥基改造成甲氧基使C-9羰基無法形成半縮酮而增加其穩(wěn)定性?？死顾谻larithromycin330-OCH3耐酸，血藥濃度高而持久，毒性低。對需氧菌、厭氧菌、支原體和衣原體等都有良好作用1990年，日本大正制藥株式會(huì)社開發(fā)成功的142.C-8氫的改造氟紅霉素330利用電子等排原理在C-8位引入電負(fù)性較強(qiáng)的-F原子氟原子的引入使得羰基活性下降，同時(shí)也就阻止了C-8與C-9之間不可逆的脫水反應(yīng)。153.C-9位羰基的保護(hù)將C-9位羰基改造成肟或腙可阻止羥基與羰基的縮合，增加穩(wěn)定性，但體外抗菌活性較弱羅紅霉素329將C-9位肟羥基被取代可改變口服生物利用度，體內(nèi)抗菌活性好，毒性低活性最好的一個(gè)衍生物16羅紅霉素、地紅霉素329穩(wěn)定性好?？咕饔脧?qiáng)，比紅霉素強(qiáng)6倍。毒性低。還原肟得紅霉胺，再和2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛反應(yīng)，C9氨基C11羥基易和醛基反應(yīng)形成噁嗪環(huán)，可增加口服吸收后的轉(zhuǎn)運(yùn)，在細(xì)胞中保存較高和長效的藥物濃度，從而得到長效的地紅霉素Dirithromycin，只需每天給藥一次。17擴(kuò)環(huán)：含N的15元環(huán)330Beckman重排還原N-甲基化阿奇霉素Azithromycin330紅霉素肟18阿齊霉素Azithromycin

330由紅霉素的9位羰基經(jīng)過重排，還原以后得到的15元環(huán)的抗生素，這樣修飾以后，抗菌譜比紅霉素也擴(kuò)大了。19螺旋霉素325由三個(gè)組組成的混合物，也有人把他乙酰化，也叫乙酰螺旋霉素，臨床上用得多的是乙酰螺旋霉素。20Erythromycin結(jié)構(gòu)改造（第三代）在C-11，C-12

成環(huán)狀的氨基甲酸酯，C-3位為酮羰基的十四元大環(huán)內(nèi)酯類半合成衍生物。泰利霉素T