雙特異性抗體行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀及趨勢(shì)分析

雙特異性抗體行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀及趨勢(shì)分析一、雙特異性抗體定義及分類雙特異性抗體，又稱為功能抗體或雙價(jià)抗體，雙特異性抗體在自然狀態(tài)下不存在，只能通過(guò)人工制備，其開(kāi)發(fā)是通過(guò)共表達(dá)兩條不同的H鏈和兩條不同的L鏈，雙特異性抗體可同時(shí)特異性結(jié)合2個(gè)不同的抗原。雙特異性抗體有多種分子設(shè)計(jì)格式，DNA重組技術(shù)的發(fā)展使雙特異性抗體的結(jié)構(gòu)發(fā)生了革命性的變化，主要分為含有Fc區(qū)的（免疫球蛋白G）IgG型和不含F(xiàn)c區(qū)的非IgG兩大類，IgG型雙特異性抗體的結(jié)構(gòu)與單克隆抗體類似，蛋白相對(duì)分子質(zhì)量較大，半衰期較長(zhǎng)。非IgG型雙特異性抗體的結(jié)構(gòu)形式更加多樣，蛋白相對(duì)分子質(zhì)量較小，組織滲透性更強(qiáng)，但血漿半衰期較短。二、全球上市雙特異性抗體藥物現(xiàn)狀目前，已上市的雙特異性抗體有Catumaxomab（2017年退市）、Blinatumomab以及Emicizumab。Catumaxomab由TrionPharma研發(fā)，是全球首個(gè)商業(yè)化的雙特異性抗體藥物，但因銷售不佳等原因于2017年退市，Blinatumomab由安進(jìn)開(kāi)發(fā)，用于治療費(fèi)氏染色體陰性的前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病，Emicizumab由羅氏開(kāi)發(fā)，用于A型血友病的常規(guī)預(yù)防。根據(jù)數(shù)據(jù)顯示，安進(jìn)藥業(yè)旗下的Blinatumomab上市后銷量迅速上升，2014年Blinatumomab的銷量?jī)H為0.03億美元，到2019年在，增長(zhǎng)至3.12億美元。銷量的迅速增長(zhǎng)一方面有賴于自身的宣傳，另一方面是由于Blinatumomab對(duì)于復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞和急性淋巴白血病治療效果較好。羅氏的Emicizumab藥物對(duì)于治療A型血友病具有很好的療效，從2017年11月上市，到2019年第四季度，Emicizumab的銷量迅速增長(zhǎng)。根據(jù)羅氏官網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2017年第四季度Emicizumab銷量?jī)H為3百萬(wàn)瑞郎，到2019年增長(zhǎng)至4.6億瑞郎，銷量增長(zhǎng)十分迅速。三、全球雙特異性抗體在研藥物現(xiàn)狀雙特異性抗體被視為治療腫瘤的第二代抗體療法，近十年來(lái)，全球每年新開(kāi)的雙特異性抗體臨床試驗(yàn)數(shù)量逐年增長(zhǎng)，現(xiàn)階段正處于雙特異性抗體藥物研發(fā)的快速發(fā)展階段，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球共有超過(guò)100個(gè)雙特異性抗體藥物處于臨床階段。從適應(yīng)癥來(lái)看，全球處于臨床階段的藥物80%以上適應(yīng)癥布局為腫瘤領(lǐng)域，其次為血液疾病以及自身免疫性疾病等。從靶點(diǎn)來(lái)看，雙特異性抗體項(xiàng)目（包括臨床前項(xiàng)目）主要集中于CD3、PD-1/PD-L1、HER2、EGFR等靶點(diǎn)。截至2019年3月，商業(yè)化的臨床管線包括89個(gè)雙特異性抗體，從分子結(jié)構(gòu)來(lái)看，雙特異性抗體研發(fā)主要集中于不對(duì)稱分子模式，主要原因在于不對(duì)稱模式的雙特異性抗體力求與天然抗體結(jié)構(gòu)類似，以保持相關(guān)的功能特征和有利的質(zhì)量屬性，被認(rèn)為具有最低免疫原性的潛力。在臨床試驗(yàn)階段，項(xiàng)目適應(yīng)癥多集中腫瘤適應(yīng)癥，非腫瘤適應(yīng)癥占比不足15%。而臨床試驗(yàn)階段，項(xiàng)目多集中于臨床I期與臨床I/II期，多數(shù)研發(fā)仍處于早期階段。四、中國(guó)雙特異性抗體行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模截至目前，在中國(guó)上市的雙特異性抗體僅有2018年12月獲批的艾美賽珠雙抗（獲批適應(yīng)癥為含凝血因子VIII抑制物的A型血友病的出血預(yù)防治療），仍未有中國(guó)市場(chǎng)公開(kāi)銷售數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，由于售價(jià)昂貴、進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)時(shí)間較短和中國(guó)血友病用藥整體滲透率不高等原因，估計(jì)2019年艾美賽珠雙抗中國(guó)市場(chǎng)銷售額應(yīng)不足1億元人民幣。隨著單克隆抗體作為高端生物藥迅速崛起且市場(chǎng)表現(xiàn)良好，為雙特異性抗體的商業(yè)化作出優(yōu)秀示范。再加上全球企業(yè)積極斥資布局雙特異性抗體相關(guān)項(xiàng)目，推動(dòng)藥物研發(fā)進(jìn)展加速。預(yù)計(jì)2020年-2024年，中國(guó)雙特異性抗體行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模將由5.5億元人民幣增長(zhǎng)至50億元人民幣，年復(fù)合增長(zhǎng)率高達(dá)119.1%。五、中國(guó)雙特異性抗體行業(yè)驅(qū)動(dòng)因素分析雙特異性抗體在單克隆抗體的基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)，被視為腫瘤治療的第二代抗體療法，可能具有更好的治療效果。雙特異性抗體的研發(fā)備受關(guān)注主要得益于單克隆抗體的巨大成功。數(shù)據(jù)顯示，單抗藥物已從2014年的883億美元增長(zhǎng)至2019年1639億美元，五年間實(shí)現(xiàn)翻倍增長(zhǎng)，年復(fù)合增長(zhǎng)率遠(yuǎn)高于全球生物藥年復(fù)合增長(zhǎng)率。2019年全球銷量排名前20的藥品中，單抗占據(jù)9個(gè)席位，單克隆抗體技術(shù)的發(fā)展與商業(yè)化的成功為雙特異性抗體的研發(fā)與商業(yè)化奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。六、中國(guó)雙特異性抗體行業(yè)相關(guān)政策分析在外企創(chuàng)新藥壟斷中國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)的背景下，近年來(lái)，中國(guó)政府制定了一系列相關(guān)法規(guī)政策以支持本土藥企發(fā)展，鼓勵(lì)創(chuàng)新藥研發(fā)，提高藥品審批質(zhì)量，加快創(chuàng)新藥的審評(píng)審批，將創(chuàng)新藥、臨床急需用藥等藥品列入國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃。在政策推動(dòng)下，雙特異性抗體等創(chuàng)新藥物研發(fā)進(jìn)展迅速，新藥由試驗(yàn)到注冊(cè)審批的時(shí)間可有效縮短，上市風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。七、中國(guó)雙特異性抗體行業(yè)未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)大多數(shù)雙特異性抗體將橋接細(xì)胞作為它們的專性作用機(jī)制，其中T細(xì)胞重新定向是最常見(jiàn)的共同特征，T細(xì)胞重新定向是重定向效應(yīng)T細(xì)胞的細(xì)胞毒性活性，以特異性地消除腫瘤細(xì)胞，在此類作用機(jī)制下，T細(xì)胞通過(guò)由T細(xì)胞結(jié)合域和腫瘤結(jié)合域組成的雙特異性抗體與腫瘤細(xì)胞建立物理連接，在臨床試驗(yàn)接受評(píng)估的雙