學(xué)習(xí)情景十一微生物與藥物變質(zhì)

學(xué)習(xí)情景十一微生物與藥物變質(zhì)Q1哪些藥物制劑容易被微生物污染？Q2哪些環(huán)節(jié)會(huì)造成藥物的微生物污染，導(dǎo)致藥物變質(zhì)？Q3怎么判斷藥物被微生物污染了？Q4如何防止微生物污染藥物制劑？2021/4/272一、藥物中微生物污染的來(lái)源藥物原材料制藥用水空氣操作人員包裝物、制藥設(shè)備及廠房建筑2021/4/273（一）.藥物原材料

動(dòng)物來(lái)源植物來(lái)源人工合成一方面要選用微生物含量較少的原材料。另一方面對(duì)原材料要進(jìn)行消毒和滅菌。2021/4/274（二）.制藥用水用途作為藥品的一個(gè)成分；物品的洗滌；中藥材的炮制；制劑的配方以及生產(chǎn)過(guò)程的冷卻等。種類(lèi)

天然水、自來(lái)水、軟化水、去離子水以及蒸餾水。用于制藥的各種用水都必須定期進(jìn)行水質(zhì)檢測(cè)，使用符合衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)的水，防止水中微生物污染藥物。水的消毒可以采用化學(xué)消毒劑（如次氯酸鈉或氯氣）、過(guò)濾或紫外線等方法，水的消毒除了水以外還應(yīng)包括供水系統(tǒng)（貯水池、設(shè)備和管道等）的消毒。2021/4/275（三）.空氣生產(chǎn)車(chē)間內(nèi)空氣中微生物的含量與室內(nèi)清潔度、溫度、濕度以及人員在室內(nèi)的活動(dòng)情況有關(guān)，如人員頻繁的走動(dòng)、清掃、搬動(dòng)原材料及機(jī)器的震動(dòng)都可使飛沫、塵埃、原材料粉塵懸浮于空氣中，成為空氣中微生物附著的載體，從而增加空氣的含菌量。藥物制劑生產(chǎn)環(huán)境的空氣應(yīng)要求潔凈，特別是生產(chǎn)注射劑、眼科用藥等無(wú)菌制劑時(shí)，空氣中微生物的含量，必須非常低，要求每立方米空氣中不得超過(guò)10個(gè)細(xì)菌，即所謂的“無(wú)菌操作區(qū)”。減少空氣中微生物數(shù)量的方法采用保持室內(nèi)清潔、控制人員的活動(dòng)、操作動(dòng)作輕微等措施，除此對(duì)要求較高的場(chǎng)所，還可以采用過(guò)濾、紫外線照射和甲醛蒸汽熏蒸等方法空氣進(jìn)行消毒。2021/4/276中國(guó)藥品生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）的空氣潔凈度標(biāo)準(zhǔn)凈度級(jí)別塵埃最大允許數(shù)/立方米微生物最大允許數(shù)≥0.5um≥5um浮游菌個(gè)/立方米沉降菌個(gè)/皿.30min100350005110000350,0002,00010031000003,500,00020,0005001030000010,500,00061,800NA152021/4/277（四）.操作人員在藥物制劑生產(chǎn)過(guò)程中，要求操作人員清洗和消毒雙手、穿上專(zhuān)用工作衣、戴上工作帽嚴(yán)格按操作規(guī)程操作，另外要求操作者必須是健康無(wú)菌者。2021/4/278（五）.包裝物、制藥設(shè)備及廠房建筑藥品包裝是產(chǎn)品出廠前的最后一道工序，包裝物一方面是包裹藥物，另一方面是防止外界微生物進(jìn)入藥物中。包裝物應(yīng)嚴(yán)格按照藥物制劑本身的要求，進(jìn)行清洗、消毒和滅菌，如果處理不當(dāng)，可能使含菌不多或已經(jīng)消毒滅菌處理的無(wú)菌制劑重新遭受微生物的污染；污染的程度與包裝物本身的成分和貯藏條件有關(guān)。2021/4/279用于藥物制劑生產(chǎn)的設(shè)備（如粉碎機(jī)、藥篩、壓片機(jī)、制丸機(jī)、灌裝機(jī)等）和容器表面可能有微生物滯留或滋生。藥物制劑接觸了這些設(shè)備工具、容器上的微生物就會(huì)被污染。因此，對(duì)于生產(chǎn)設(shè)備工具及容器的要求是易于拆卸、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，便于清潔和消毒，生產(chǎn)前后要清洗和消毒。藥物生產(chǎn)部門(mén)所有的建筑，包括廠房、車(chē)間、庫(kù)房、實(shí)驗(yàn)室等都必須清潔和整齊。建筑無(wú)表面不透水，平坦均勻，沒(méi)有裂縫，便于清洗。2021/4/2710二、微生物引起的藥物變質(zhì)（一）.藥物中微生物的限定標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定滅菌藥物這是一類(lèi)規(guī)定用無(wú)菌法制備或制備后經(jīng)滅菌處理的不含活的微生物的藥物。非規(guī)定滅菌藥物這類(lèi)藥物中允許含有不同種類(lèi)和數(shù)量的活的微生物，但藥物中的微生物種類(lèi)和數(shù)量必須限制在一定的范圍內(nèi)。P1832021/4/2711（二）.微生物污染藥物的認(rèn)定

根據(jù)藥物的不同類(lèi)型，如出現(xiàn)下列情況之一，即可認(rèn)定藥物已被微生物污染。1.規(guī)定滅菌藥物（如注射劑、輸液劑、眼科手術(shù)制劑及其他無(wú)菌制劑）中發(fā)現(xiàn)有活的微生物存在；2.非規(guī)定滅菌藥物中的微生物總數(shù)超過(guò)了規(guī)定的限量。3.藥物中發(fā)現(xiàn)有病原微生物或某些不得檢出的特定菌種存在。4.藥物中有微生物毒性代謝產(chǎn)物（如熱原質(zhì)等）存在。2021/4/2712（三）.藥物被微生物污染后理化性質(zhì)的改變物理性質(zhì)的改變藥物的物理性狀包括外觀、顏色、氣味、硬度、黏度和澄清度。化學(xué)性質(zhì)的改變微生物污染藥物后，通過(guò)微生物對(duì)藥物化學(xué)成分的降解作用引起藥物化學(xué)性質(zhì)的改變，微生物的降解能力具有多樣性。藥物的有效成分常常由于微生物的降解作用而遭到破壞，從而導(dǎo)致藥物的治療效果降低甚至失效。2021/4/2713（四）.變質(zhì)藥物的危害藥物報(bào)廢，造成經(jīng)濟(jì)損失藥物理化性質(zhì)改變，引起藥物失效有毒代謝產(chǎn)物，引起不良反應(yīng)病源性微生物，引起藥源性疾病2021/4/2714案例1

2004年11月23日，75歲老太高秀云到第二醫(yī)院擴(kuò)充血管。12月2日，第二醫(yī)院在診療過(guò)程中給高秀云輸入奧迪金（存有絮狀物的液體）后病情加重，出現(xiàn)抽搐，體溫突然升高等反應(yīng)，導(dǎo)致失語(yǔ)等。藥物奧迪金致使老人陷入亞植物狀態(tài)。

2021/4/2715案例2某患者因反復(fù)腹痛3個(gè)月到某基層醫(yī)院就診。接診醫(yī)生經(jīng)詢(xún)問(wèn)病史、體格檢查、大便常規(guī)檢查后，診斷為腸道蛔蟲(chóng)癥，給予某藥廠生產(chǎn)的左旋咪唑片150毫克口服（睡前）?；颊叻幒蟮诙煸绯砍霈F(xiàn)頭暈?zāi)垦！⒉饺珧v云、胡言亂語(yǔ)等精神癥狀，家人以為他睡眠不足，勸他再睡一會(huì)兒。睡至中午，患者上述癥狀仍未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，并出現(xiàn)神志模糊的精神癥狀，家人急送其到醫(yī)院求診。醫(yī)生診斷為急性脫髓鞘性炎（口服左旋咪唑所致），收入院治療1個(gè)月好轉(zhuǎn)出院。出院半個(gè)月后，患者上述癥狀再發(fā)，并出現(xiàn)視力、記憶力、計(jì)算能力、思維能力明顯下降等癥狀。家人即向當(dāng)?shù)蒯t(yī)療事故鑒定委員會(huì)申請(qǐng)醫(yī)療事故鑒定。醫(yī)療事故鑒定委員會(huì)鑒定后認(rèn)為，患者此病確由口服左旋咪唑所致，二者之間存在因果關(guān)系，患者被評(píng)定為傷殘四級(jí)?；颊呒胰思磳⒛郴鶎俞t(yī)院告上法院，要求賠償患者看病花費(fèi)的人民幣73235.67元。

2021/4/2716（五）.影響藥物變質(zhì)的因素1.污染藥物的微生物數(shù)量規(guī)定滅菌藥物對(duì)于規(guī)定滅菌的藥物制劑如注射劑、輸液劑必須保證絕對(duì)不含任何微生物，并且不能含有熱原質(zhì)，否則注入機(jī)體內(nèi)將會(huì)發(fā)生嚴(yán)重后果。非規(guī)定滅菌藥物只要控制微生物的數(shù)量在規(guī)定允許的范圍內(nèi)，并保證沒(méi)有致病微生物存在，一般不會(huì)引起藥物變質(zhì)。若污染藥物的微生物超過(guò)了規(guī)定的范圍，數(shù)量較大，甚至有致病菌存在，藥物質(zhì)量將受到嚴(yán)重影響，而使藥物變質(zhì)失效。2021/4/27172.藥物本身營(yíng)養(yǎng)因素許多藥物配方中常含有微生物生長(zhǎng)所需要的碳源、氮源和無(wú)機(jī)鹽等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，微生物污染藥物后，能利用其營(yíng)養(yǎng)進(jìn)行生長(zhǎng)繁殖，引起藥物變質(zhì)。藥物的含水量藥物中的水分為微生物的生長(zhǎng)提供了條件，因此各種藥物盡量減少含水量，保持干燥，或在藥物中加入鹽或糖造成一種生理上的干燥，減少微生物可利用的水量。藥物中加入防腐劑或抗菌劑藥物中加入防腐劑或抗菌劑可有效地抑制微生物的生長(zhǎng)，減少藥物中微生物的污染數(shù)量。2021/4/27183.環(huán)境因素pH值

過(guò)酸或過(guò)堿都不利于微生物的生長(zhǎng)繁殖。溫度、濕度藥物的貯存一般應(yīng)在低溫干燥的條件中為宜。包裝設(shè)計(jì)使用單劑量包裝或小包裝可有效地避免或減少微生物對(duì)藥物的污染，但成本較高，導(dǎo)致價(jià)格上漲，并且操作煩瑣。

2021/4/2719三、防止微生物污染藥物的措施GMP英文簡(jiǎn)稱(chēng)goodmanufacturingpractice《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》目的是嚴(yán)格控制藥品的制作過(guò)程，以保證藥品的質(zhì)量。

2021/4/2720GMP的定義GMP是《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》英文名GoodManufacturingpractices的縮寫(xiě)。它是指從負(fù)責(zé)指導(dǎo)藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制的人員和生產(chǎn)操作者的素質(zhì)到生產(chǎn)廠房、設(shè)施、建筑、設(shè)備、倉(cāng)儲(chǔ)、生產(chǎn)過(guò)程、質(zhì)量管理、工藝衛(wèi)生、包裝材料與標(biāo)簽，直至成品的貯存與銷(xiāo)售的一整套保證藥品質(zhì)量的管理體系。簡(jiǎn)言之，GMP的基本點(diǎn)是為了保證藥品質(zhì)量，防止生產(chǎn)中藥品的混批、混雜污染和交叉污染。

2021/4/2721（一）.加強(qiáng)藥物生產(chǎn)的技術(shù)管理藥物生產(chǎn)的環(huán)境應(yīng)符合衛(wèi)生要求控制原材料的質(zhì)量嚴(yán)格的生產(chǎn)過(guò)程管理合理的包裝設(shè)計(jì)和貯存2021/4/2722（二）.加強(qiáng)衛(wèi)生管理措施

提高對(duì)藥品衛(wèi)生質(zhì)量的認(rèn)識(shí)建立健全各項(xiàng)衛(wèi)生制度加強(qiáng)衛(wèi)生監(jiān)督和產(chǎn)品檢驗(yàn)2021/4/2723（三）.使用合適的防腐劑與抑菌劑一種理想的防腐劑或抑菌劑應(yīng)具備以下幾個(gè)條件:對(duì)進(jìn)入藥物制劑的