分化型甲狀腺癌的規(guī)范化診治

分化型甲狀腺癌的規(guī)范化診治解讀新指南傳播新規(guī)范中華醫(yī)學會內分泌學分會中國抗癌協(xié)會頭頸腫瘤專業(yè)委員會中華醫(yī)學會普通外科學分會中華醫(yī)學會核醫(yī)學分會

4個學會

56名專家

歷時1

年《甲狀腺結節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》解讀新指南傳播新規(guī)范

共同編撰中國首部指南推薦級別介紹推薦級別建議涵義A強力推薦循證證據(jù)肯定，能夠改善健康的結局，利大于弊B推薦循證證據(jù)良好，能夠改善健康的結局，利大于弊C推薦基于專家意見D反對基于專家意見E反對循證證據(jù)良好，不能改善健康結局或對于健康結局，弊大于利F強力反對循證醫(yī)學肯定，不能改善健康結局或對于健康結局，弊大于利I不推薦也不反對推薦或反對的循證證據(jù)不足，缺乏或結果矛盾，利弊無法評判DTC診治重點推薦條款推薦級別推薦條款C超聲檢查可協(xié)助鑒別甲狀腺結節(jié)的良惡性，鑒別能力與超聲醫(yī)師的臨床經(jīng)驗相關。A術前評估甲狀腺結節(jié)良惡性時，F(xiàn)NAB是敏感度和特異度最高的方法。CDTC手術中，選擇性應全/近全甲狀腺切除術或甲狀腺腺葉+峽部切除術。ADTC手術后，選擇性應用131I清甲治療。B對無法手術切除的攝碘性DTC轉移灶，可選擇性應用131I清灶治療。BDTC患者術后應及時給予TSH抑制治療。主要內容主要內容甲狀腺癌—發(fā)病率增高最快的實體癌2012年中國衛(wèi)生部統(tǒng)計報告甲狀腺癌上升至女性惡性腫瘤第3位2011年北京：甲狀腺癌患病率9年間增長了225.2%2010年上海：甲狀腺癌上升至女性惡性腫瘤第5位美國1989年～2009年甲狀腺癌發(fā)病率增長倍2010年韓國癌癥統(tǒng)計報告：甲狀腺癌上升至癌癥首位1.CooperDS,etal.Thyroid,2009,19(11):1167-1214.2.2011年度北京市衛(wèi)生與人群健康狀況報告3.2010年度上海市惡性腫瘤報告4.2010年韓國國民癌癥統(tǒng)計報告90%以上甲狀腺癌為分化型甲狀腺癌（DTC）乳頭狀癌，88%濾泡狀癌，9%

分化不良癌，3%（髓樣癌和未分化癌）5.DaviesL,etal.JAMA,2006,295:2164-2167.隨訪證實，DTC總復發(fā)率高達23.5%6.MazzaferriEL,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86(4):1447-1463.1528例DTC患者，平均隨訪年，共有359例患者復發(fā)，總復發(fā)率為23.5%。百分比（%）DTC初治后10年內復發(fā)率最高6.MazzaferriEL,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86(4):1447-1463.1528例DTC患者，初治后40年內復發(fā)率約為35%，其中2/3發(fā)生在初治后10年內。術后131I治療DTC診治現(xiàn)狀7.甲狀腺結節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南（2012）術式選擇DTC復發(fā)的監(jiān)控TSH抑制治療主要內容病史1DTC的診斷臨床表現(xiàn)2輔助檢查314DTC的診斷：病史男性甲狀腺結節(jié)者甲狀腺癌家族史放射性治療史或接觸史15臨床表現(xiàn)診斷要點癥狀

伴壓迫癥狀：聲嘶、呼吸/吞咽困難體格檢查結節(jié)觸診：結節(jié)形狀不規(guī)則，質地硬，與周圍組織粘連固定

頸部淋巴結觸診：淋巴結病理性腫大DTC的診斷：臨床表現(xiàn)16輔助檢查項目臨床意義甲狀腺功能判斷有無甲狀腺功能異常TSH水平升高，DTC風險增加頸部超聲協(xié)助診斷DTC，進行DTC術前分期FNAB協(xié)助診斷DTC，幫助確定恰當?shù)氖中g方案核素顯像可判斷病灶（結節(jié)）的攝碘功能，協(xié)助診斷DTCDTC的診斷：輔助檢查指南推薦：DTC的主要診斷方法超聲檢查可協(xié)助鑒別甲狀腺結節(jié)的良惡性，鑒別能力與超聲醫(yī)師的臨床經(jīng)驗相關。推薦1-6推薦級別：C術前評估甲狀腺結節(jié)良惡性時，F(xiàn)NAB是敏感度和特異度最高的方法。推薦1-9推薦級別：A直徑＞1cm且伴有血清TSH降低的甲狀腺結節(jié)，應行甲狀腺131I或99mTc核素顯像，判斷結節(jié)是否有自主攝取功能。推薦1-7推薦級別：A診斷依據(jù)內容臨床表現(xiàn)癥狀頸部腫物，可伴有聲音嘶啞或呼吸、吞咽困難體征有甲狀腺結節(jié)，有或無頸部腫大淋巴結影像學檢查超聲微小鈣化、針尖樣彌散分布或簇狀分布的鈣化、實性低回聲結節(jié)核素顯像實性冷結節(jié)病理檢查FNAB分化型甲狀腺癌冰凍切片分化型甲狀腺癌小結：DTC的診斷依據(jù)8.衛(wèi)生部.甲狀腺癌臨床路徑（2011）主要內容DTC的治療三部曲手術治療1術后131I治療2TSH抑制治療3術后治療方案術后隨訪影響局部復發(fā)影響DTC總體復發(fā)率影響DTC患者生存率手術是DTC治療中最為重要的環(huán)節(jié)9.TsangRW,BrierleyJD,SimpsonWJ,etal．Cancer，1998，82：375-88．10.BilimoriaKY，BentremDJ，KoCY，etal．AnnSurg，2007，246：375-381．影響DTC預后影響DTC治療22手術方式影響DTC復發(fā)率和死亡率（～4.8）

P=（～13）

P=危險比對1987年～2006年登記的614名DTC患者回顧分析，探討手術切除范圍對DTC復發(fā)和死亡的影響。分為全切組（n=504）和非全切組（n=104）。結果顯示，未行甲狀腺全切的高危患者復發(fā)風險增加2倍，所有未行全切的患者死亡風險增加倍。11.DoiSA,etal.ClinNuclMed,2010,35（6）:396-9.手術方式影響DTC局部復發(fā)率9.TsangRW,BrierleyJD,SimpsonWJ,etal．Cancer，1998，82：375-88．隨訪年數(shù)無局部復發(fā)率（%）回顧性研究，納入1958年至1985年間382名DTC患者，中位隨訪時間年。分析初始治療對臨床結局的影響。P=24手術方式影響DTC（≥1cm）復發(fā)率和生存率10.BilimoriaKY，etal．AnnSurg，2007，246：375-381．術后復發(fā)率（%）隨訪年數(shù)P＜隨訪年數(shù)累積生存率（%）P＜對NCDB登記的1985～1998年間52,173名行手術治療的DTC患者進行回顧研究。全甲狀腺切除組43,227例，甲狀腺腺葉切除組8,946例。25手術方式影響DTC（＜1cm）復發(fā)率和生存率甲狀腺葉切除術風險更高全甲狀腺切術風險更高1.01.52.00.5)HR(95%CI)死亡

復發(fā)

P1985年～1998年間納入美國國家腫瘤數(shù)據(jù)庫52173名乳頭狀甲狀腺癌(PTC)患者43277名為全甲狀腺切除術(83%)，8946名為甲狀腺葉切除術(17%)中位隨訪時間：70個月)10.BilimoriaKY，etal．AnnSurg，2007，246：375-381．病灶手術治療原則原發(fā)灶根據(jù)腫瘤大小、有無侵犯周圍組織、患者性別和年齡、家族史和既往史、各種術式的利弊和患者意愿，細化外科處理原則，合理制定手術方案轉移淋巴結根據(jù)中央?yún)^(qū)淋巴結轉移數(shù)目、患者年齡等決定頸部淋巴結清掃范圍DTC手術治療原則27術式簡介術式切除范圍全/近全甲狀腺切除術全甲狀腺切除術指切除所有甲狀腺組織，無肉眼可見的甲狀腺組織殘存近全甲狀腺切除術指切除幾乎所有肉眼可見的甲狀腺組織（保留＜1g的非腫瘤性甲狀腺組織）甲狀腺腺葉切除+峽部切除術切除患側甲狀腺腺葉+峽部28指南推薦：選擇術式

DTC手術中，選擇性應用全/近全甲狀腺切除術或甲狀腺葉+峽部切除術。推薦2-1推薦級別：C指南推薦：手術適應證術式全/近全甲狀腺切除術甲狀腺葉+峽部切除術適應證?童年期有頭頸部放射線照射史或放射性塵埃接觸史?原發(fā)灶最大直徑＞4cm?多癌灶?不良病理亞型?已有遠處轉移?伴雙側頸部淋巴結轉移?伴腺外侵犯?局限于一側腺葉內的單發(fā)DTC，且腫瘤原發(fā)灶≤1cm、復發(fā)危險度低?無童年期頭頸部放射線接觸史?無頸部淋巴結轉移和遠處轉移?對側腺葉內無結節(jié)相對適應證?腫瘤最大直徑介于1～4cm,伴有甲狀腺癌高危因素或合并對側甲狀腺結節(jié)?局限于一側腺葉內的單發(fā)DTC，且腫瘤原發(fā)灶≤4cm、復發(fā)危險度低、對側腺葉內無結節(jié)?微小浸潤性FTC甲狀腺葉切除術復發(fā)率更高全甲狀腺切術復發(fā)率更高1.01.52.00.5))))HR(95%CI)≥1.0cm<1.0cm1.0-2.0cm2.1-4.0cmP臨床證據(jù)1：全甲狀腺切除術顯著降低PTC（≥1cm）患者復發(fā)率1985年～1998年間納入美國國家腫瘤數(shù)據(jù)庫52173名乳頭狀甲狀腺癌(PTC)患者43277名為全甲狀腺切除術(83%)，8946名為甲狀腺葉切除術(17%)中位隨訪時間：70個月10.BilimoriaKY，etal．AnnSurg，2007，246：375-381．31甲狀腺葉切除術生存率更高全甲狀腺切術生存率更高1.02.00.03.0))))HR(95%CI)≥1.0cm<1.0cm1.0-2.0cm2.1-4.0cmP臨床證據(jù)2：全甲狀腺切除術顯著提高PTC（≥1cm）患者生存率10.BilimoriaKY，etal．AnnSurg，2007，246：375-381．1985年～1998年間納入美國國家腫瘤數(shù)據(jù)庫52173名乳頭狀甲狀腺癌(PTC)患者43277名為全甲狀腺切除術(83%)，8946名為甲狀腺葉切除術(17%)中位隨訪時間：70個月32臨床證據(jù)3：手術方式對乳頭狀微小癌（≤1cm）復發(fā)率無顯著影響P=對1954年～2004年900名甲狀腺乳頭狀微小癌（癌灶≤1cm）患者回顧性研究，平均隨訪年。

全/近全甲狀腺組（n=765）和甲狀腺腺葉切除組（n=125）

結果顯示，手術切除范圍對乳頭狀微小癌的復發(fā)率無顯著影響（p）12.HayID，etal．Surgery，2008,144：980-8．臨床證據(jù)4：Meta分析顯示，手術方式對DTC患者10年生存率無顯著影響1.02.00.03.0))OR(95%CI)低危組高危組

P收集13個對照臨床研究，采用固定效應模型和隨機效應模型進行Meta分析。共7321例研究對象，全切組5568名，部分切除組1753名。低危組：年輕（男≤40歲，女≤45歲）：無遠處轉移；年老（男＞40歲，女＞50歲）：腺內乳頭狀癌；包膜微小浸潤型濾泡狀癌；原發(fā)腫瘤直徑＜5cm。

高危組：遠處轉移（無論年齡多大）；年老（男＞40歲，女＞50歲）：甲狀腺外浸潤型乳頭狀癌；包膜廣泛浸潤型濾泡狀癌；原發(fā)腫瘤直徑＞5cm。13.李鐸偉等.中國普通外科雜志，2012，21（5）：526-531．臨床證據(jù)6：低?；颊哌x擇腺葉切除術后復發(fā)率并無顯著升高所有未行131I治療的DTC患者（n=289）甲狀腺腺葉切除組（n=72）全甲狀腺切除組（n=217）甲狀腺殘留（n=4，5.5%）復發(fā)（n=3，4.1%）復發(fā)（n=5，2.3%）無復發(fā)（n=212，97.7%）

納入研究的289名DTC患者，AJCC復發(fā)風險均為中低危、TNM分期為Ⅰ期。

隨訪時間5年。35臨床證據(jù)7：低危DTC患者，腺葉切除術后復發(fā)率、死亡率與全切術后無顯著差異百分比（%）P=來自UCSF/MountZionclinical的156名低危DTC患者數(shù)據(jù)

全切占69.2%，腺葉切除組30.8%。15.KebebewE,etal.WorldJ.Surg，2000,24:1295–1302.DTC淋巴清掃指征DTC術中在有效保留甲狀旁腺和喉返神經(jīng)情況下，行病灶同側中央?yún)^(qū)淋巴結清掃術。推薦2-2推薦級別：B對cN1b的DTC患者，行側頸區(qū)淋巴結清掃術。推薦2-3推薦級別：B對部分cN1a的DTC患者，行擇區(qū)性頸淋巴結清掃術。推薦2-4推薦級別：C指南推薦：術后評估與再次手術對所有DTC患者均應進行術后AJCCTNM分期和復發(fā)危險度低、中、高危分層，以助于預測患者預后、指導個體化的術后治療和隨訪方案、交流患者醫(yī)療信息。推薦2-5推薦級別：A按照良性甲狀腺疾病手術、但術后病理診斷為DTC者，應根據(jù)腫瘤TNM分期和復發(fā)危險度分層、再次手術的風險、隨訪的便利性、患者意愿和依從性等因素，進行綜合分析，確定是否再次手術。推薦2-6推薦級別：CDTC手術治療小結手術是DTC治療中最為重要的環(huán)節(jié)，直接影響DTC預后和后續(xù)治療。DTC手術中，選擇性應用全/近全甲狀腺切除術或甲狀腺葉+峽部切除術。高中危DTC患者應優(yōu)先選用全甲狀腺切除術術后131I治療是DTC治療三步曲中的重要組成部分降低復發(fā)率提高DTC患者生存率有利于DTC隨訪影響DTC預后術后131I治療：清甲與清灶131I治療的臨床意義利于監(jiān)測疾病進展

有助于DTC再分期為清灶治療的基礎

治療潛在DTC病灶清除病灶部分緩解病情指南推薦：DTC手術后，選擇性應用131I治療

DTC手術后，選擇性應用131I清甲治療。推薦2-7推薦級別：A對無法手術切除的攝碘性DTC轉移灶，可選擇性應用131I清灶治療。推薦2-19推薦級別：B131I治療適應證清甲治療?除所有癌灶＜1cm且無腺外浸潤、無淋巴結和遠處轉移的DTC外，均可考慮131I清甲治療清灶治療?無法手術切除、但具備攝碘功能的轉移灶（包括局部淋巴結轉移和遠處轉移）131I治療的適應證臨床獲益證據(jù)1：131I治療是DTC全切后復發(fā)、遠處轉移及死亡的獨立預測因素對1501名DTC患者初始治療后，隨訪數(shù)據(jù)Cox回歸模型分析顯示，131I治療是DTC復發(fā)、遠處轉移及死亡的獨立預測因素P（）131I治療后風險更低未行131I治療風險更高死亡風險比（）遠處轉移復發(fā)風險比復發(fā)風險比（）6.MazzaferriEL,etal.TheJournalofClinicalEndocrinology&Metabolism,2001,86（4）:1447-63.1987～2001年美國和加拿大的11個研究中心參與的前瞻性登記研究，DTC患者2936名。單因素分析顯示，TNMⅡ～Ⅳ期患者131I治療后總體生存率顯著提高，131I治療對Ⅰ期患者的影響有限。131I治療生存率更高131I治療生存率更低1.01.52.00.5))OSRR(95%CI)Ⅱ期Ⅰ期

Ⅲ/Ⅳ期

P016.JonklaasJ,etal.THYROID.2006;16(12):1229-1242.臨床獲益證據(jù)2：131I治療可顯著提高中高危DTC總體生存率17.LohKC,etal.JClinEndocrinolMetab,1997,82（11）:3553-62.隨訪年數(shù)無病生存例數(shù)P＜對1970-1995年登記的700名DTC患者回顧分析，影響DTC復發(fā)和死亡的危險因素。臨床獲益證據(jù)3：131I治療顯著提高中高危DTC患者的無病生存率131I治療實施給藥途徑一次空腹口服給藥劑量清甲治療非高危：30～100mCi中高危：100～200mCi清灶治療經(jīng)驗劑量：100～200mCi隔離時間住院隔離3～5天指南推薦：131I治療后評估與L-T4治療

131I清甲治療后2～10天之間進行Rx-WBS。推薦2-17推薦級別：B

DTC患者131I清甲治療后24～72小時內開始（或繼續(xù)）L-T4治療。推薦2-18推薦級別：B術后131I治療是DTC治療的重要組成部分，直接影響中高危DTC患者預后。131I治療是DTC復發(fā)、遠處轉移的預測因素。131I治療能夠提高中高危DTC患者的生存率。131I治療小結術后TSH抑制治療—不可或缺的環(huán)節(jié)降低DTC復發(fā)率改善DTC患者生存率提高患者生存質量影響DTC預后TSH抑制治療定義TSH抑制治療抑制TSH水平?正常低限或低限以下?檢測不到抑制DTC細胞生長?避免復發(fā)?降低死亡率臨床獲益證據(jù)1：L-T4治療使DTC（≥）術后復發(fā)率降幅高達18%6.MazzaferriEL,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86(4):1447-1463.18%數(shù)據(jù)來自MazzaferriEL等的綜述，對1501名DTC患者初始治療后，平均隨訪年。對隨訪數(shù)據(jù)進行分析，獲得不同治療隊列的癌癥復發(fā)率。16.JonklaasJ,etal.THYROID.2006;16(12):1229-1242.臨床獲益證據(jù)2：TSH抑制治療顯著提高DTC患者總體生存率隨訪時間（年）生存率P＜1987年～2001年美國和加拿大的11個研究中心參與的前瞻性登記研究

TSH抑制治療隊列（n=1548）和其他隊列（n=1388）臨床獲益證據(jù)3：TSH抑制治療使復發(fā)和死亡風險下降27%0.01.02.05.010.0Mazzaferri,1994Pujol,1996Cooper,1998Crile,1971Young,1980Wanebo,1981Cady,1983Rossi,1988Sanders,1995Esik,1997所有研究結合:RR=0.73；P<0.05風險比(RR)P0.0140.0421.0<0.001<0.09<0.001<0.001<0.0010.41<0.01臨床轉歸疾病復發(fā)疾病復發(fā)疾病進展死亡死亡死亡死亡死亡死亡死亡27%18.McGriffNJ,etal.AnnMed.2002;34:554-564.Meta分析納入10項研究，共4174名患者，其中2880名（69%）接受TSH抑制治療。指南推薦：DTC術后應及時給予TSH抑制治療DTC患者術后應及時給予TSH抑制治療。推薦2-24推薦級別：B復發(fā)風險高中危者，不論TSH抑制治療副作用風險高低，TSH控制目標始終＜復發(fā)風險高中危者，不論TSH抑制治療的風險高低，TSH控制目標始終＜雙風險分層DTC復發(fā)風險高中危低危TSH抑制治療副作用風險高中危＜0.1mU/L0.5～1.0mU/L低危＜0.1mU/L0.1～0.5mU/LTSH抑制治療需持續(xù)5～10年5～10年后無病生存，可僅進行甲狀腺激素替代治療（生理劑量，TSH在正常范圍）TSH抑制治療：長期控制目標雙風險分層DTC復發(fā)風險高中危低危TSH抑制治療副作用風險高中危＜0.1～0.5mU/L1.0～2.0mU/L低危＜0.1mU/L0.5～2.0mU/L控制目標：II期患者TSH水平測不到或低于正常值時，生存率顯著提高隨訪時間(年)生存率16.JonklaasJ,etal.THYROID.2006;16(12):1229-1242.1987～2001年美國和加拿大的11個研究中心參與的前瞻性登記研究，將DTC患者進行分層，比較不同TSH水平Ⅱ期患者的生存率P＜控制目標：III、IV期患者TSH水平測不到時，總體生存率顯著改善隨訪時間(年)生存率1987～2001年美國和加拿大的11個研究中心參與的前瞻性登記研究，將DTC患者進行分層，比較不同TSH水平Ⅲ、Ⅳ期患者的生存率16.JonklaasJ,etal.THYROID.2006;16(12):1229-1242.P＜控制目標：低危DTC患者TSH＜時，生存獲益并未顯著增加

單中心、公開、隨機對照試驗：將DTC患者分為A組TSH＜U/ml（n=218）和B組～μU/ml（n=215），再根據(jù)AMES將每組患者分為高危組和低危組。

結果顯示：低危DTC患者TSH＜時，無病生存率并未顯著升高。19.SugitaniI,etal.JClinEndocrinolMetab,2010,95:4576–4583.首次術后時間（年）無病生存率（%）（～）控制目標：顯著延長無復發(fā)生存時間20.PujolP,etal.JClinEndocrinolMetab.1996;81(12):4318-4323.時間（月）無復發(fā)生存率（累計%）P=1970年～1993年期間對141名甲狀腺切除術后行TSH抑制治療的DTC患者進行隨訪，平均隨訪時間95個月。TSH抑制藥物：L-T4；平均劑量μg/kg/天控制目標：高?；颊逿SH值測不到時，疾病進展率顯著降低21.CooperD.S.,etal.Thyroid.1998,8(9):737-44.P隨訪天數(shù)無疾病進展率（%）1987年至1995年登記的DTC患者，乳頭狀癌患者617名，濾泡狀癌患者66名；中位隨訪時間年。III、IV期乳頭狀癌患者生命表分析。TSH抑制治療6.MazzaferriEL,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86(4):1447-1463.1528例DTC患者，初治后40年內復發(fā)率約為35%，其中2/3發(fā)生在初治后10年內。指南推薦：TSH抑制治療首選L-T4

DTC術后TSH抑制治療首選L-T4口服制劑。推薦2-25推薦級別：AL-T4劑量—根據(jù)TSH抑制目標調整

TSH抑制治療的L-T4劑量需根據(jù)TSH抑制目標調整，存在個體差異。推薦2-27推薦級別：AL-T4起始劑量*甲狀腺已完全清除者

L-T4的起始劑量因患者年齡和伴發(fā)疾病情況而異，L-T4應當清晨空腹頓服。推薦2-28推薦級別：B患者L-T4起始劑量年輕患者1.5～2.5μg/kg/d*50歲以上患者無冠心病及其傾向者50μg/d*有冠心病或其他高危因素12.5～25μg/d*L-T4劑量調整每4周檢測血清TSH

L-T4劑量調整期間，每4周左右測定血清TSH。推薦2-29推薦級別：A起始劑量4周8周未達標調整劑量TSH達標1年內TSH2年內5年內1次/2-3個月1次/3-6個月1次/6-12個月TSH抑制治療小結DTC患者術后應及時給予TSH抑制治療。DTC術后TSH抑制治療首選L-T4口服制劑。DTC復發(fā)風險高中危者，TSH應長期控制在＜水平。術后TSH抑制治療應持續(xù)5～10年。治療方案適用人群手術治療?可能通過手術治愈者131I治療?病灶可以攝碘者外放射治療?位于關鍵部位、無法手術或131I治療TSH抑制治療下觀察?腫瘤無進展或進展緩慢，并且無癥狀、無重要區(qū)域受累者化學治療/靶向藥物治療?疾病迅速進展的難治性DTCDTC復發(fā)/轉移后治療方案選擇DTC治療小結手術、術后131I治療、TSH抑制治療是理想的DTC治療方案。手術是DTC治療中最為重要的環(huán)節(jié)，直接影響DTC預后和后續(xù)治療。術后131I治療是DTC治療的重要組成部分，可提高中高?；颊叩臒o病生存率。DTC患者術后應及時給予TSH抑制治療，并持續(xù)5～10年。主要內容DTC的隨訪意義監(jiān)控復發(fā)、轉移情況動態(tài)觀察病情進展和治療效果監(jiān)控TSH抑制治療的效果動態(tài)觀察DTC患者的伴發(fā)疾病病情指南推薦：長期隨訪