《他莫西芬治療乳腺癌耐藥性機制研究【7400字】》

他莫西芬治療乳腺癌耐藥性機制研究TOC\o"1-3"\h\u15667摘要 220382關(guān)鍵詞 331913前言 410836第一章資料與方法 676532.1一般資料 6155312.5統(tǒng)計學方法 726201第二章結(jié)果 8163772.1行為狀況 8135842.2生活質(zhì)量 8322812.3不良反應 924450第三章討論 1195794.1他莫昔芬治療乳腺癌效果。 11302624.2他莫昔芬治療乳腺癌機制 11147094.3他莫昔芬治療乳腺癌耐藥性機制 1214153第四章總結(jié) 13他莫西芬治療乳腺癌耐藥性機制研究摘要：乳腺癌是好發(fā)于中老年女性的惡性腫瘤，目前無論國外還是國內(nèi)的數(shù)據(jù)均顯示乳腺癌發(fā)病率較高且長期保持升高趨勢，發(fā)病率上升趨勢與多個因素相關(guān)，國內(nèi)乳腺癌死亡率也保持升高趨勢，成為了我國女性惡性腫瘤發(fā)病和死亡人數(shù)排名首位的腫瘤。嚴重威脅著廣大女性的身體健康及生命安全，近年來已成為了重要的全球公共衛(wèi)生問題之一。自1973年至今，他莫昔芬在乳腺癌內(nèi)分泌治療中應用最為廣泛，成為乳腺癌內(nèi)分泌治療的核心藥物，本文就對他莫西芬治療乳腺癌耐藥性機制進行探究，首先對于他莫西芬治療乳腺癌的機制進行試驗探究，選取腫瘤內(nèi)科及乳腺外科門診及病房就診的符合納入標準的雌激素受體陽性乳腺癌患者進行他莫西芬治療，設(shè)置對照組對比兩組他莫昔芬不良反應、行為狀況、生活質(zhì)量以及實驗室指標，分析他莫西芬治療乳腺癌的療效。然后對于他莫西芬治療乳腺癌耐藥性機制的進展進行分析探究，對于乳腺癌細胞對他莫西芬的耐藥性與分子通路之間的關(guān)系進行闡述，以期進一步了解他莫西芬治療乳腺癌耐藥性機制。關(guān)鍵詞：他莫西芬；乳腺癌；治療；耐藥性前言癌癥已經(jīng)在全世界范圍內(nèi)成為衛(wèi)生健康領(lǐng)域內(nèi)一個重大的難題，隨著社會節(jié)奏的加快以及各種不良生活習慣的養(yǎng)成，癌癥的發(fā)病率和死亡率常年居高不下，且發(fā)病年齡呈現(xiàn)年輕化、全覆蓋趨勢，嚴重威脅著全世界人民的生命，而且由于其難治性、復發(fā)性、以及高昂的醫(yī)療費用，導致人們“談癌色變”。根據(jù)美國癌癥協(xié)會2019年公布的數(shù)據(jù)，癌癥已經(jīng)成為僅次于心腦血管疾病的第二大致死原因，其中，于女性而言，乳腺癌在女性?；妓邪┌Y中占到30%，在導致女性死亡的所有癌癥中，死亡率占15%ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Siegel</Author><RecNum>472</RecNum><DisplayText>[1]</DisplayText><record><rec-number>472</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="0f5wxsaxoazaage02rnx2e03dd952v95925v">472</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Siegel,RlAuid-Orcid</author><author>Miller,KdAuid-Orcid</author><author>Jemal,A.Auid-Orcid</author></authors><translated-authors><author>C.A.CancerJClin</author></translated-authors></contributors><auth-address>ScientificDirector,SurveillanceResearch,AmericanCancerSociety,Atlanta,GA.FAU-Miller,KimberlyD SeniorAssociateScientist,SurveillanceResearch,AmericanCancerSociety,Atlanta,GA.FAU-Jemal,Ahmedin ScientificVicePresident,SurveillanceandHealthServicesResearch,AmericanCancerSociety,Atlanta,GA.</auth-address><titles><title>Cancerstatistics,2019</title></titles><number>1542-4863(Electronic)</number><dates></dates><urls></urls><remote-database-provider>2019Jan</remote-database-provider><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[\o"Siegel,#472"1]。在最近5年中，乳腺癌的發(fā)病率以每年0.3%的速度持續(xù)上升，雖然從1989到2017年間，乳腺癌的死亡率下降了40%，但是這種下降速率隨著治療方式的耐受等原因逐年減緩，從1998到2011年間的逐年下降1.9%降低到2011至2017年間的逐漸下降1.3%ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>DeSantis</Author><RecNum>475</RecNum><DisplayText>[2]</DisplayText><record><rec-number>475</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="0f5wxsaxoazaage02rnx2e03dd952v95925v">475</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>DeSantis,CeAuid-Orcid</author><author>Ma,J.Auid-Orcid</author><author>Gaudet,M.M.</author><author>Newman,L.A.</author><author>Miller,KdAuid-Orcid</author><author>GodingSauer,A.</author><author>Jemal,A.</author><author>Siegel,RlAuid-Orcid</author></authors><translated-authors><author>C.A.CancerJClin</author></translated-authors></contributors><auth-address>SurveillanceandHealthServicesResearch,AmericanCancerSociety,Atlanta,Georgia.FAU-Ma,Jiemin SurveillanceandHealthServicesResearch,AmericanCancerSociety,Atlanta,Georgia.FAU-Gaudet,MiaM BehavioralandEpidemiologyResearch,AmericanCancerSociety,Atlanta,Georgia.FAU-Newman,LisaA DepartmentofSurgery,WeillCornellMedicalCenter,NewYork,NewYork.FAU-Miller,KimberlyD SurveillanceandHealthServicesResearch,AmericanCancerSociety,Atlanta,Georgia.FAU-GodingSauer,Ann SurveillanceandHealthServicesResearch,AmericanCancerSociety,Atlanta,Georgia.FAU-Jemal,Ahmedin SurveillanceandHealthServicesResearch,AmericanCancerSociety,Atlanta,Georgia.FAU-Siegel,RebeccaL SurveillanceandHealthServicesResearch,AmericanCancerSociety,Atlanta,Georgia.</auth-address><titles><title>Breastcancerstatistics,2019</title></titles><number>1542-4863(Electronic)</number><dates></dates><urls></urls><remote-database-provider>2019Nov</remote-database-provider><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[\o"DeSantis,#475"2]，并且呈現(xiàn)繼續(xù)放緩的趨勢，總體來說，乳腺癌依然是威脅女性健康的一大因素，致死率居高不下。乳腺癌的治療手段多種多樣，根據(jù)患者一般情況、腫瘤特性及病理學表現(xiàn)等綜合運用手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌治療、靶向治療等多種治療手段，采取乳腺癌個體化治療模式。經(jīng)多年的研究和臨床應用，內(nèi)分泌治療和靶向治療在乳腺癌綜合治療中成為規(guī)范化治療中一員并擔當著重要的角色ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>DeSantis</Author><RecNum>475</RecNum><DisplayText>[2]</DisplayText><record><rec-number>475</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="0f5wxsaxoazaage02rnx2e03dd952v95925v">475</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>DeSantis,CeAuid-Orcid</author><author>Ma,J.Auid-Orcid</author><author>Gaudet,M.M.</author><author>Newman,L.A.</author><author>Miller,KdAuid-Orcid</author><author>GodingSauer,A.</author><author>Jemal,A.</author><author>Siegel,RlAuid-Orcid</author></authors><translated-authors><author>C.A.CancerJClin</author></translated-authors></contributors><auth-address>SurveillanceandHealthServicesResearch,AmericanCancerSociety,Atlanta,Georgia.FAU-Ma,Jiemin SurveillanceandHealthServicesResearch,AmericanCancerSociety,Atlanta,Georgia.FAU-Gaudet,MiaM BehavioralandEpidemiologyResearch,AmericanCancerSociety,Atlanta,Georgia.FAU-Newman,LisaA DepartmentofSurgery,WeillCornellMedicalCenter,NewYork,NewYork.FAU-Miller,KimberlyD SurveillanceandHealthServicesResearch,AmericanCancerSociety,Atlanta,Georgia.FAU-GodingSauer,Ann SurveillanceandHealthServicesResearch,AmericanCancerSociety,Atlanta,Georgia.FAU-Jemal,Ahmedin SurveillanceandHealthServicesResearch,AmericanCancerSociety,Atlanta,Georgia.FAU-Siegel,RebeccaL SurveillanceandHealthServicesResearch,AmericanCancerSociety,Atlanta,Georgia.</auth-address><titles><title>Breastcancerstatistics,2019</title></titles><number>1542-4863(Electronic)</number><dates></dates><urls></urls><remote-database-provider>2019Nov</remote-database-provider><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[3]。對于雌激素（ER）、孕激素（PR）等激素受體（HR）陽性患者，根據(jù)其卵巢功能、激素受體表達等個人情況考慮選擇他莫昔芬、來曲唑等藥物的內(nèi)分泌治療具有顯著抗腫瘤療效。他莫西芬（TAM）臨床最常用于乳腺癌的預防和治療。TAM是唯一被認可的可以用于乳腺癌初級預防的激素類藥物[4]。雖然對于接受TAM預防乳腺癌的人群還存在爭議，但目前認為合理應用的人群包括：有較強乳腺癌家族史和不典型增生或小葉原位癌的婦女及BRCA1或BRCA2基因突變的婦女。Powles等選擇了2494名年齡在30～70歲具有乳腺癌家族史的人，分成TAM組和安慰劑組，8年隨訪結(jié)果未發(fā)現(xiàn)TAM具有降低乳腺癌發(fā)生率的作用。而后20年隨訪的最新數(shù)據(jù)顯示TAM可以降低ER（+）乳腺癌的發(fā)生風險，證明了TAM具有長期預防雌激素依賴性乳腺癌的作用[5]。2019年11月，美國臨床腫瘤學會（AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO）更新了應用內(nèi)分泌治療降低乳腺癌發(fā)生風險的臨床實踐指南[6]。這些建議包括：絕經(jīng)后乳腺癌高風險的女性，除了TAM還可以選擇阿那曲唑，但絕經(jīng)前女性只能選擇TAM；TAM20mg/天，服用5年，仍然是35歲以上已完成生育的絕經(jīng)前女性預防乳腺癌的標準治療方法。三苯氧胺是一種非甾體抗雌激素藥物。它是一種含有雌二醇的激素受體。它有抗雌激素的作用。適用于雌激素受體1陽性乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療。它可以在絕經(jīng)前后使用。這是絕經(jīng)前乳腺癌患者的標準治療方法。然而，隨著TAM在臨床實踐中的廣泛研究和應用，乳腺癌患者正受益于其行為的不良影響，并逐漸影響其日常學習和生活。有些患者甚至可能因為不耐受而不得不改變或停止治療。因此，越來越多的臨床工作者關(guān)注乳腺癌藥物治療的副作用。在臨床實踐中，TAM耐藥性問題引起了廣泛關(guān)注。越來越多的研究者正在研究尋找TAM耐藥患者和乳腺癌患者的治療靶點，通過尋找TAM耐藥的相關(guān)管理機制，克服TAM耐藥問題，減少乳腺癌的進展和復發(fā)。如何減少乳腺癌內(nèi)分泌治療的不良反應，提高患者的耐受性，提高內(nèi)分泌藥物的療效，是臨床工作者和患者共同關(guān)注的問題。本文探討他莫昔芬治療乳腺癌耐藥的機制。第一章資料與方法1.1一般資料選擇40例在內(nèi)科和乳腺外科門診和病房符合納入標準的雌激素受體陽性乳腺癌患者，按入院順序分為20組。治療組的平均年齡為36-70歲（46.3+2.7歲）。對照組20例，年齡35～69歲，平均（45.7±2.8）歲。兩組的一般數(shù)據(jù)無統(tǒng)計學意義。1.1.1診斷標準乳腺癌的診斷標準參考NCCN乳腺癌臨床實踐指南（2015.V2）。乳腺癌雌激素受體檢測結(jié)果參考美國臨床腫瘤學會和美國病理學家學會乳腺癌雌激素/孕激素受體免疫組化指南的相關(guān)指南。乳腺癌組織病理學分類是指2003年WHO制定的乳腺癌組織學分類標準。乳腺癌TNM分期是指根據(jù)AJCC癌癥分期手冊（第七版）制定的乳腺癌分期標準。1.1.2納入標準絕經(jīng)前乳癌病人(年齡25-55歲)，呈er及/或pr陽性反應;

已完成進行手術(shù)或放化療，無腫瘤患者復發(fā)風險轉(zhuǎn)移證據(jù)；；接受他莫昔芬內(nèi)分泌治療3個月以上；出現(xiàn)類似圍絕經(jīng)期綜合征癥狀（如潮熱汗出、腰膝酸軟、焦慮抑郁、心悸失眠等）；KPS評分≥60分；

簽署相關(guān)知情同意書，愿意選擇接受心理治療，依從性好，可隨訪。2.1.3排除標準不符合納入標準者；患者正在使用影響試驗觀察的其他藥物；有嚴重的心、腦、肝、腎疾??；有內(nèi)分泌、精神系統(tǒng)疾病及可能引起類似癥狀的相關(guān)疾??；（5）過敏體質(zhì)或?qū)Ρ舅庍^敏者。1.2方法治療組采用他莫昔芬治療，他莫昔芬10mg，口服，每日1次。對照組運用常規(guī)治療。對比兩組他莫昔芬行為狀況、生活質(zhì)量指標，分析他莫西芬治療乳腺癌的療效。1.3評價標準1.3.1行為狀況評分標準以Karnofsky行為狀況評分（見表3）為指標，在治療前和治療3月均予評分，根據(jù)評分結(jié)果進行分析判定。改善：治療后較治療前評分增加＞10分穩(wěn)定：治療后較治療前評分增加或減少≤10分惡化：治療后較治療前評分減少＞10分1.3.2生活質(zhì)量評分標準癌癥患者生活質(zhì)量量表-乳腺癌量表（FACT-B）（見表4）（癌癥治療功能評估，F(xiàn)ACT）由美國芝加哥拉什-長老會-圣勒克醫(yī)學中心Cella開發(fā)，用作特定腺癌（FACT-B）量表。該表分為五個部分：不同生理、社會/家庭、情緒、功能和額外注意。每一部分單獨評分，gp1-gp7、GE1、ge3-ge6、b1-b3、b5-b8等項目反向評分，其他項目直接評分。在治療前后對學生進行評分。比較兩組治療前后組內(nèi)、組間各部分評分及總分。對療效進行統(tǒng)計學分析。1.3.3不良反應以Kupperman評分量表作為評判指標，于治療前及治療3個月后分別予以評分；按各癥狀的嚴重程度分別記0、1、2、3，各癥狀積分=基本分×程度評分，對比治療前后各癥狀積分，計算并對比前后總積分變化。1.4統(tǒng)計學方法數(shù)據(jù)應用SPSS18.0進行分析，其中計數(shù)進行X2（%）檢驗，計量進行t檢測（x±s）檢驗，P＜0.05提示有顯著差異。第二章結(jié)果2.1行為狀況（1）治療前兩組患者KPS評分對比，P>0.05無顯著性差異，具有可比性；治療組治療后KPS評分較治療前提高，P<0.01有顯著性差異；對照組治療前后比較，P<0.01有顯著性差異；治療后兩組KPS評分比較，P<0.01差異有統(tǒng)計學意義。組別例數(shù)治療前（`x±s）治療后（`x±s）P值治療組2078.00±6.9687.00±4.700.00對照組2079.00±7.18△73.50±5.87★0.007注:△兩組治療前對比P>0.05，★兩組治療后對比P<0.01表1兩組患者KPS評分比較（2）如表2-6示：治療組治療后患者體力狀況改善者占25%，穩(wěn)定者占75%，惡化者為0；對照組體力狀況改善者為0，穩(wěn)定者占85%，惡化者占15%，經(jīng)卡方檢驗，兩組患者治療后KPS評分對比，P<0.05差異有統(tǒng)計學意義。組別例數(shù)改善穩(wěn)定惡化治療組205（25%）15（75%）0對照組20017（85%）3（15%）注:與對照組相比，經(jīng)卡方檢驗P<0.05表2兩組治療后KPS改善情況2.2生活質(zhì)量（1）組間比較：治療前兩組患者各方面積分及總積分比較，P>0.05差異無統(tǒng)計學意義，有可比性。治療后兩組患者功能狀況比較，P<0.05差異有統(tǒng)計學意義；其他方面及總積分治療后兩組患者比較，P<0.0有顯著差異，有統(tǒng)計學意義。（2）組內(nèi)比較：治療組治療前后功能狀況評分比較，P<0.05差異有統(tǒng)計學意義；其余方面及總積分治療前后比較，P<0.01有顯著差異，有統(tǒng)計學意義。對照組治療前后各方面積分及總積分比較，P>0.05差異無統(tǒng)計學意義。組別例數(shù)治療前（`x±s）治療后（`x±s）P值生理狀況治療組2019.25±2.57△21.65±2.30★0.001對照組2019.15±2.0618.25±1.510.18家庭狀況治療組2015.65±2.28△17.70±2.34★0.002對照組2016.25±1.8315.65±1.630.36情感狀況治療組2016.20±1.61△17.8±1.64★0.003對照組2016.50±1.7015.90±1.650.25功能狀況治療組2014.75±3.18△16.70±2.03▲0.011對照組2015.40±2.2115.00±2.450.59附加功能治療組2022.20±1.91△24.30±2.05★0.003對照組2023.05±2.1421.70±2.490.052總分治療組2088.05±7.14△98.15±7.13★0.00對照組2090.35±4.2186.50±7.260.06注:△治療前與對照組比P>0.05，★治療后與對照組比P<0.01，▲治療后與對照組比P<0.05表3兩組FACT-B表評分比較2.3不良反應治療前比較兩組圍絕經(jīng)期綜合征癥狀評分（P>0.05）。各癥狀無顯著差異，具有可比性。治療組潮熱、出汗、失眠癥狀明顯改善（P<0.01）；易怒、抑郁、懷疑、眩暈、心悸、疲勞、骨關(guān)節(jié)疼痛等癥狀也有所改善。經(jīng)統(tǒng)計學處理，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。對照組潮熱、出汗癥狀加重（P<0.05）；治療前后其他癥狀無顯著性差異（P>0.05）。治療組與對照組比較有顯著性差異（P<0.05）。癥狀組別例數(shù)治療前（`x±s）治療后（`x±s）P值潮熱汗出治療組207.00±3.154.20±2.740.004對照組206.40±2.72△8.40±3.41▲0.04易激動治療組203.45±1.282.60±1.310.04對照組203.40±1.47△3.60±1.05▲0.62抑郁及疑心治療組202.80±1.201.90±1.020.03對照組202.80±1.51△3.30±1.34▲0.2眩暈治療組201.35±0.170.85±0.580.03對照組201.70±0.80△1.85±0.75▲0.51頭痛治療組200.90±0.710.60±0.500.17對照組201.15±0.81△1.35±0.67▲0.35心悸治療組201.60±0.591.15±0.480.0對照組201.65±0.75△1.80±0.69▲0.46△失眠治療組201.60±0.681.00±0.560.006對照組201.60±0.75△1.85±0.67▲0.24疲乏治療組201.65±0.671.20±0.410.03對照組201.65±0.67△1.85±0.74▲0.32骨關(guān)節(jié)痛治療組201.55±0.681.05±0.600.02對照組201.60±0.75△1.80±0.69▲0.36注:△兩組治療前對比P>0.05，▲兩組治療后對比P<0.05表4兩組患者治療前后各項癥狀評分比較第三章討論3.1他莫昔芬治療乳腺癌效果。乳腺癌內(nèi)分泌治療研究較早，在腫瘤內(nèi)分泌治療中最為成熟和成功。乳腺癌的發(fā)生發(fā)展與內(nèi)分泌激素水平有密切的關(guān)系，經(jīng)大量研究和實踐后發(fā)現(xiàn)內(nèi)分泌治療在乳腺癌治療進程中具有十分重要的作用，其中激素受體陽性者通過內(nèi)分泌治療獲益最大，各種控制體內(nèi)雌孕激素水平的藥物均根據(jù)個體實際情況而選擇使用[8]。內(nèi)分泌治療包括藥物治療、放射治療或外科治療，放射治療以放射線照射破壞內(nèi)分泌腺體為主，外科治療以切除內(nèi)分泌腺體等去勢手術(shù)為主，藥物治療中常用的內(nèi)分泌藥物有：急診室調(diào)變劑（他莫昔芬）、急診室下調(diào)劑（氟維司群）、芳香化酶抑制劑（atase抑制劑，AI如來曲唑、依西美坦）、促黃體激素釋放激素類似物（黃體生成素釋放激素類似物，LHRHa如戈舍瑞林）、孕酮類藥物、雄激素及雌激素等。自1973年至今，他莫昔芬在乳腺癌內(nèi)分泌治療中應用最為廣泛，成為乳腺癌內(nèi)分泌治療的核心藥物[9]譚先生為非甾體類抗雌激素藥物，與雌二醇競爭激素受體，起到抗雌激素作用，適用于雌激素受體陽性乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療，絕經(jīng)前后均可使用，更是絕經(jīng)前乳腺癌患者的標準治療藥物。EBCTCG研究結(jié)果顯示[10]：他莫昔芬可減少復發(fā)率47%和死亡風險26%，可延長患者生存率達10年。本文通過試驗得出他莫昔芬治療乳腺癌效果比常規(guī)治療效果要好，在患者行為情況與生活質(zhì)量上都有很大的改善，具有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。3.2他莫昔芬治療乳腺癌機制乳腺癌是乳腺上皮細胞在各種致癌物作用下的增殖。早期患者常表現(xiàn)為乳腺腫塊、乳頭溢液、腋窩淋巴結(jié)腫大等，隨著病情的進展，晚期患者會因癌細胞轉(zhuǎn)移而出現(xiàn)多器官病變，嚴重威脅患者的生命[11]。對于激素受體（ER/HR）陽性的乳腺癌患者，乳腺癌細胞的生長和增殖與乳腺的雌激素環(huán)境密切相關(guān)。作為乳腺發(fā)育的主要激素，雌激素與細胞核受體的結(jié)合可以影響靶基因的轉(zhuǎn)錄，促進癌細胞的增殖和分化。內(nèi)分泌藥物治療可以抑制患者的雌激素，減少或阻止雌激素對靶細胞各個環(huán)節(jié)的作用，從而抑制和防止癌細胞的增殖，從而達到治療的目的[12]。他莫昔芬與雌激素受體具有高親和力，對不同組織表現(xiàn)出類雌激素或抗雌激素兩種相反的效應，即具有組織特異性。例如，其在乳腺組織表現(xiàn)出抗雌激素效應，而在子宮內(nèi)膜表現(xiàn)出弱雌激素活性[13]。TAM這種獨特的藥理學作用可以通過三種相互關(guān)聯(lián)的機制來解釋[14]。首先，與組織中表達的雌激素受體亞型有關(guān)，雌激素核受體ERα和ERβ具有不同的功能，ERβ通過與ERα形成異二聚體來抑制ERα的作用。在動物實驗中已經(jīng)證實，ERβ能夠抑制ERα對其靶基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)[15]。TAM與ERα和ERβ都能結(jié)合，因此這兩種受體亞型的表達水平能夠影響組織細胞對TAM的反應性。其次，與雌激素受體與配體結(jié)合后的構(gòu)型變化有關(guān)。當受體與完全激動劑結(jié)合呈現(xiàn)活化構(gòu)型，與完全拮抗劑結(jié)合呈現(xiàn)非活化構(gòu)型，而與TAM結(jié)合后的構(gòu)型變化介于兩者之間，使TAM的作用表現(xiàn)出組織選擇性。另外，與共調(diào)節(jié)蛋白有關(guān)。超過20種共調(diào)節(jié)蛋白已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)可以結(jié)合雌激素受體，作為共激活因子或共抑制因子調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活動[16]。當雌激素受體與配體結(jié)合發(fā)生變構(gòu)時，會引起特異性的共調(diào)節(jié)因子與雌激素受體相互作用，從而調(diào)節(jié)其轉(zhuǎn)錄功能。不同組織中的共調(diào)節(jié)因子表達水平存在差異，因此，這也是TAM組織選擇性的影響因素。3.3他莫昔芬治療乳腺癌耐藥性機制乳腺癌作為全球范圍內(nèi)女性致死率最高的惡性腫瘤之一，對女性生命健康安全具有極為嚴重的影響[17]。以往多借助手術(shù)、放化療及內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、生物干預以及中藥調(diào)節(jié)等干預方案[18]。其中化療干預能夠延長患者生存時間，減少復發(fā)及死亡幾率，成為首要選擇方案，但是化療藥物自身具有極強的毒副作用，長時間干預還會產(chǎn)生多藥耐藥性，直接影響治療效果及化療成敗[19]。目前為止并未研制出具有選擇性干預效果的特效化療藥劑，因此在化療過程中藥物不僅僅會抑制腫瘤細胞，還會對健康細胞進行藥物損傷[20]。乳腺癌化療藥物對患者的骨髓、腸胃、心肝腎、神經(jīng)以及免疫系統(tǒng)均會造成嚴重影響，對患者疾病進展控制以預后生存時間、生存質(zhì)量均產(chǎn)生不良影響。采取多藥耐藥逆轉(zhuǎn)類藥物也是提升化療效果最為有效的手段之一。研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者化療后藥物耐藥反應最為常見，患者機體內(nèi)多藥耐藥基因多藥耐藥表達水平與患者的病理組織分化情況、患者疾病進展以及腫瘤自身大小之間存在密切關(guān)聯(lián)性[21]。激素療法療效持久，不良反應少，給藥方便。廣泛應用于激素依賴性腫瘤的臨床治療。他莫昔芬（TAM）是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，常用于乳腺癌的激素治療。Tam能與雌激素核受體競爭性結(jié)合，其DNA結(jié)合區(qū)不能通過誘導受體構(gòu)象的改變與靶基因上的雌激素反應元件結(jié)合，從而阻斷雌激素的轉(zhuǎn)錄激活作用。SERM通過競爭性與ER結(jié)合，阻止雌激素發(fā)揮作用，目前最常使用TAM。在1980~2000年，開始出現(xiàn)Ⅱ期研究將TAM作為抗雌激素藥物應用于復發(fā)性乳腺癌。學者綜述了包括647名復發(fā)性乳腺癌患者的報道，TAM的有效率在0~56%（平均10~15%），疾病穩(wěn)定率0~83%（平均30~40%）[22]。同時，這些Ⅱ期研究顯示，激素治療的副作用小，嚴重的副作用非常少見。在抗雌激素治療中，1.4%的患者出現(xiàn)了深部靜脈血栓，另有1.4%的患者出現(xiàn)胃腸道癥狀，惡心、嘔吐、潮熱、關(guān)節(jié)痛、不適等癥狀較多，但均較輕[23]?；诩に刂委煂桶l(fā)耐藥性乳腺癌的疾病控制率，及不良反應輕，患者耐受性高，激素治療不失為耐藥性乳腺癌患者的新選擇。第四章總結(jié)乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤。乳腺癌的治療主要是手術(shù)和化療。雖然一線化療的有效率高達80%，但大多數(shù)患者都面臨復發(fā)，臨床治療非常困難。目前，耐藥是乳腺癌復發(fā)的主要原因。因此，耐藥乳腺癌的治療是改善乳腺癌預后、提高乳腺癌患者生存率的關(guān)鍵因素。激素治療廣泛應用于激素依賴性腫瘤的臨床治療。可作為乳腺癌手術(shù)和化療的輔助治療，對耐藥乳腺癌有一定的治療效果。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑他莫昔芬（TAM）是一種常用的乳腺癌激素治療藥物。本文探討了他莫昔芬治療乳腺癌耐藥的機制。結(jié)論：他莫昔芬在乳腺癌治療中具有重要作用，不良反應輕微，耐受性高。這是耐藥乳腺癌患者的新選擇。參考文獻Siegel,R.A.-O.,K.A.-O.Miller,andA.A.-O.Jemal,Cancerstatistics,2019,1542-4863.DeSantis,C.A.-O.,etal.,Breastcancerstatistics,2019,1542-4863.Zurrida,S.andU.Veronesi,Milestonesinbreastcancertreatment.,1524-4741.RiggsBL,HartmannLC.Selectiveestrogen-receptormodulators–mechanismsofactionandapplicationtoclinicalpractice.\o"TheNewEnglandjournalofmedicine."NEnglJMed.2003;348(7):618-629.LindbergMK,MovérareS,SkrticS,GaoH,Dahlman-WrightK,GustafssonJA,OhlssonC.Estrogenreceptor(ER)-betareducesERalpha-regulatedgenetranscription,supportinga"yingyang"relationshipbetweenERalphaandERbetainmice.MolEndocrinol.2003;17(2):203-208.JepsenK,HermansonO,OnamiTM,GleibermanAS,LunyakV,McEvillyRJ,KurokawaR,KumarV,LiuF,SetoE,HedrickSM,MandelG,GlassCK,RoseDW,RosenfeldMG.Combinatorialrolesofthenuclearreceptorcorepressorintranscriptionanddevelopment.Cell.2000;102(6):753-763.PowlesTJ,AshleyS,TidyA,SmithIE,DowsettM.Twenty-yearfollow-upoftheRoyalMarsdenrandomized,double-blindedtamoxifenbreastcancerpreventiontrial.\o"JournaloftheNationalCancerInstitute."JNatlCancerInst.2007;99(4):283-290.VisvanathanK,FabianCJ,BantugE,BrewsterAM,DavidsonNE,DeCensiA,FloydJD,GarberJE,HofstatterEW,KhanSA,KatapodiMC,PruthiS,RaabR,RunowiczCD,SomerfieldMR.Useofendocrinetherapyforbreastcancerriskreduction:ASCOclinicalpracticeguidelineupdate.\o"Journalofclinicaloncology:officialjournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology."JClinOncol.2019;37(33):3152-3165.張璐璐,郭宇飛,樊艷,等.中醫(yī)藥防治乳腺癌內(nèi)分泌治療不良反應的研究進展[J].中外女性健康研究,2020(01):27-28+191.王子男,鄭斌.PR表達在乳腺癌內(nèi)分泌治療中的研究進展[J].實用腫瘤雜志,2019,34(06):567-570.丁瑜莉,王海霞,俞騰飛.他莫昔芬臨床應用研究進展.國際藥學研究雜志.2016;43(2):275-279.ZhangL,LiY,LanL,LiuR,HYPERLINK"/pubmed/?term=Wu%20Y%5BAuthor%5D&cauthor=t