2022胃癌的臨床與精準(zhǔn)治療

2022胃癌的臨床與精準(zhǔn)治療（全文）1胃癌治療存在的機(jī)會(huì)與挑戰(zhàn)？眾所周知，胃癌無論在全球還是中國，發(fā)病率都居高不下，但胃癌藥物研發(fā)進(jìn)展非常緩慢，目前為止，胃癌治療的整體預(yù)后很不樂觀。從化療時(shí)代、靶向治療時(shí)代再到現(xiàn)在的免疫治療時(shí)代，胃癌發(fā)展歷程可以說是舉步維艱。臨床中，胃癌的治療通過建立分期和以分子靶點(diǎn)為指導(dǎo)的精準(zhǔn)治療體系，按照分期診斷分為局部進(jìn)展期胃癌和晚期胃癌。隨著對胃癌的分子生物學(xué)特征日漸了解，研究人員將胃癌分型為局部進(jìn)展期胃癌與晚期胃癌，其中包括HER2陰性、HER2陽性、MSI-H的狀態(tài)以及EBV。以分子靶點(diǎn)為指導(dǎo)的這種精準(zhǔn)治療體系搭建，研究人員做得越來越扎實(shí)。但由于胃的基礎(chǔ)組織結(jié)構(gòu)和功能的特異性，與其他實(shí)體腫瘤相比，胃癌個(gè)體與胃癌原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶的腫瘤內(nèi)都存在強(qiáng)大異質(zhì)性。從空間分布來說，比如HER2陽性患者，胃癌腫瘤會(huì)呈局部分布，而不是像尿路上皮癌和乳腺癌彌漫式分布。從時(shí)間發(fā)展來看，HER2靶點(diǎn)或可能出現(xiàn)“從陰到陽再從陽到陰”的動(dòng)態(tài)變化過程。而這些動(dòng)態(tài)變化在臨床治療中帶來非常大的影響，但目前國際中胃癌治療標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范還是比較單一。對于局部進(jìn)展期胃癌患者來講，治療方式正在從單純術(shù)后治療，進(jìn)入到術(shù)前聯(lián)合術(shù)后的治療模式。目前，胃癌治療模式共有三種。值得一提的是術(shù)前治療，與美國的術(shù)前的治療新輔助放化療不同的是，歐洲為三藥聯(lián)合，而對于亞洲人群，患者主要是以日韓為代表，這是由于中國的病人分期相對發(fā)展較晚?；谥袊颊咝枨?，研究人員開展了首個(gè)全球樣本量最大的新輔助聯(lián)合術(shù)后治療，通過與亞洲術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)組對比，觀察到患者生存提高了8%，對比晚期胃癌患者死亡率下降30%以上，可以改變了中國胃癌患者的治療預(yù)后情況。除原有單純化療，現(xiàn)階段正在進(jìn)入靶向、免疫聯(lián)合治療時(shí)代。在企業(yè)與研究人員探索過程中，大多致力于可切除手術(shù)的患者治療。原有單純化療其部分緩解率（pCR率）只能達(dá)到5%-10%，而現(xiàn)在免疫聯(lián)合治療理念，可以使患者pCR率超過25%，大大提高患者治愈率。其中，對于局部進(jìn)展HER2陽性的病人，無論在歐洲和中國的臨床數(shù)據(jù)中，PCR率都有明顯的提高。令人驚喜的是，免疫治療不但可以在MSI-H腸癌有顯著的療效，也可以為MSI-H胃癌患者帶來更高的pCR率?？梢灶A(yù)見，免疫治療在胃癌領(lǐng)域治愈率未來或會(huì)達(dá)到95%以上。另外，我和團(tuán)隊(duì)在臨床探索中發(fā)現(xiàn)，在局部進(jìn)展期的EBV感染患者中，應(yīng)用免疫聯(lián)合化療治療，可以明顯觀察到患者病灶縮小，并且術(shù)后病理顯示無異常，達(dá)到pCR。以及，在探索多隊(duì)列的EVB陽性中來看，免疫治療在一、二線胃癌患者中均療效顯著。當(dāng)然在治療EBV陽性胃癌患者中，不能單純應(yīng)用PD-1聯(lián)合化療，更不可能達(dá)到像韓國發(fā)表研究所提到的，可以達(dá)到1%的治愈率。2晚期胃癌的靶向和免疫治療時(shí)代在晚期胃癌患者的治療過程當(dāng)中，首先要關(guān)注胃癌異質(zhì)性。以乳腺癌抗HER2治療為例，從最初的一線曲妥珠單抗的成功獲批，此后很多研究都以失敗告終。直到2020年，我們才看到DS8201和中國的RC-48ADC的動(dòng)靜。在此期間，乳腺癌研究經(jīng)歷了10多年，走過的許多彎路，這凸顯著抗HER2治療的難度。但類比起來，HER2胃癌的治療更具挑戰(zhàn)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)至今還不能完全復(fù)制“異病同治”的理念因此，我們要關(guān)注胃癌特殊的生物學(xué)特征，尋求差異化治療方法。為克服這種困難，我和團(tuán)隊(duì)做了大量研究。1、克服靶向HER2胃癌治療耐藥通過構(gòu)建曲妥珠單抗耐藥的PDX模型，多組學(xué)、多維度探索HER2陽性患者治療過程中的耐藥機(jī)制和表達(dá)改變，包括旁路、下游、治療后細(xì)胞周期的活躍、HER2的活化、PI3K的繼發(fā)突變等。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，多種分子或通路參與了曲妥珠單抗繼發(fā)耐藥，曲妥珠單抗聯(lián)合細(xì)胞周期抑制或抗HER3藥物可能是較好的克服HER2耐藥策略。在克服靶向HER2胃癌治療耐藥的試驗(yàn)中，我和團(tuán)隊(duì)經(jīng)歷了TDM-1的失敗，但在實(shí)驗(yàn)室中發(fā)現(xiàn)，RC48-ADC對HER2高中低表達(dá)抑瘤率相似，并在臨床前試驗(yàn)?zāi)Ｐ桶l(fā)現(xiàn)RC48-ADC與蛋白表達(dá)相關(guān)，且與擴(kuò)增與否無關(guān)，無論胃癌HER2高中低表達(dá)均有效。所以在確證性研究中，我們增加了篩選手段與人群，使獲益人群增加近30%。除胃癌外，我們還將研究推衍到尿路上皮癌，后RC48-ADC因惠及其他瘤種獲FDA突破性療法，成為國際首個(gè)中低表達(dá)HER2-ADC。對于抗HER2治療，我們必須要結(jié)合癌腫的生物學(xué)特征和藥物特征，確定患病人群，有充分的臨床前研究，才可以推進(jìn)相應(yīng)臨床試驗(yàn)進(jìn)展。在抗HER2治療領(lǐng)域，還有一款藥不得不提，那就是DS-8201。除了全球都在看好的療效外，其高度肺損傷的安全性問題也不容忽視。還有小分子HER2抑制劑吡咯替尼應(yīng)用到胃癌中，有效率僅為13%，后通過聯(lián)合CDK4/6抑制劑療效顯著上升。2、HER2陽性胃癌免疫微環(huán)境分析研究觀察到，HER2陽性與陰性微環(huán)境是不同的，在HER2陽性的患者中，針對免疫治療更加敏感。國際上，一項(xiàng)HER2抑制劑與PD-1抑制劑的聯(lián)合試驗(yàn)，結(jié)果顯示，由于曲妥珠單抗與帕博利珠單抗的協(xié)同作用，提高了HER2陽性患者的一線客觀緩解率（ORR）目前，除美國外，全球范圍內(nèi)還沒有批準(zhǔn)該靶免聯(lián)合治療胃癌的適應(yīng)癥。國內(nèi)，北京醫(yī)學(xué)院與康寧杰瑞的雙抗抑制劑也進(jìn)行了一系列研究合作。其中，在前線至二線治療，抗HER2+KNO26+KN046聯(lián)合爬坡中，有效率可以達(dá)到50%以上。3、晚期HER2陰性人群治療除HER2陽性患者，大家關(guān)注的還有HER2陰性人群的治療。在HER2陰性研究探索中，有喜有憂。其中，CheckMate649奠定了胃癌研究基本方向，在這過程中，該研究經(jīng)歷過兩次劑量與人群樣本量的增加，是有史以來最大的胃癌前瞻性干預(yù)性的臨床研究。令人遺憾的是KEYNOE062沒有達(dá)到預(yù)測終點(diǎn)?？傮w來說，HER2陰性胃癌的一線治療是非常多的，預(yù)計(jì)今年年底到明年上半年部分試驗(yàn)結(jié)果將披露。細(xì)數(shù)HER2陰性胃癌二線治療，只有雷莫盧單抗橋結(jié)研究的成功。經(jīng)歷各種困難后，研究人員雖然觀察到了無進(jìn)展生存期（PFS）延長，但是生存期（OS）并不明顯。4、對于免疫治療，遠(yuǎn)不止PD-L1實(shí)際免疫環(huán)境比單一靶點(diǎn)PD-1/PD-L1要復(fù)雜得多，特別是免疫調(diào)控網(wǎng)MSI-絡(luò)，互相之間是糾結(jié)和交叉的。所以，如何來選擇治療人群，對于研究人員來說非常困難。2021年11月獲批上市的PD-L1恩沃利單抗用于治療晚期MSI-H實(shí)體瘤（包括胃癌）治療，改寫了胃癌診療指南，其中國首個(gè)籃子試驗(yàn)，直接改變了罕見腫瘤臨床研究模式。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，我們首先把一些特別敏感的人群篩選出來，包括H/dMMR的胃腸癌患者，在研究結(jié)果中，恩沃利單抗安全性優(yōu)勢突出，極大提高了患者就醫(yī)的便捷性和依從性，在社區(qū)診所甚至居家即可接受治療。國內(nèi)現(xiàn)階段胃癌的一線治療還沒有獲批的PD-1單抗，但在二線有多款獲批。但PD-L1的表達(dá)并非絕對的療效標(biāo)志物，對于PD-L1治療來說，免疫治療獲益人群仍不明確。對于免疫治療，我們必須要通過多維度聯(lián)合分析腫瘤微生態(tài)、多組學(xué)聯(lián)合分析腫瘤微生態(tài)、多組學(xué)聯(lián)合外周圍環(huán)境，結(jié)合臨床標(biāo)準(zhǔn)研究隊(duì)列，來探索標(biāo)志物，解析消化道腫瘤微生態(tài)和腫瘤微環(huán)境。目前，我們在這方面進(jìn)行了很多工作，包括蛋白組分型、基因組拷貝數(shù)變異負(fù)荷、24基因RNAIO-score、液態(tài)活檢、免疫微環(huán)境分析、腸道菌群多樣性等轉(zhuǎn)化研究，進(jìn)而優(yōu)化消化道腫瘤的精準(zhǔn)治療。研究發(fā)現(xiàn)，彌漫性胃癌患者的其中一種亞型對拷貝數(shù)增加的患者對免疫治療不敏感，甚至?xí)霈F(xiàn)爆發(fā)性進(jìn)展，這是很重要的，還需要進(jìn)行前瞻性驗(yàn)證。由于蛋白組學(xué)技術(shù)的不斷更迭，指導(dǎo)了胃癌精準(zhǔn)分子分型和靶點(diǎn)的挖掘，其與胃癌患者之間關(guān)系的結(jié)果預(yù)計(jì)在明年披露。還有最重要的一點(diǎn)，研究中，我們認(rèn)為在MMSI-H的人群中，IO-pred與ICI療效顯著相關(guān)。除此之外，免疫治療目前最大的問題還是耐藥，如何解決將是未來重要的環(huán)節(jié)?，F(xiàn)階段，免疫耐藥的機(jī)制仍未研究透徹，已經(jīng)明確的機(jī)制尚無有效治療的藥物，已有的方案仍有耐藥率、療效和安全性的不足。特別是胃癌，只走M(jìn)E-too和bio-similar的道路是不通的，希望有更多的first-in-clas研究能攻克以上問題。3、其他靶點(diǎn)的聯(lián)合探索1c-met抑制劑Savolitinib靶向MET早期臨床研究療效有限，但患者具有獨(dú)特的生物學(xué)行為和藥物敏感性，提示MET擴(kuò)增人群獲益的可能。經(jīng)過多年試驗(yàn)，PDX臨床前研究提示pMET和MET擴(kuò)增具有很高的一致性，MET靶向抑制劑Volitinib在pMET表達(dá)和MET擴(kuò)增PDX模型中抑瘤作用較好。其中，在非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域，該藥成功上市。但在胃癌中，由于觀察到患者較差的預(yù)后，易發(fā)生肺間質(zhì)與腹膜的轉(zhuǎn)移，目前試驗(yàn)還在臨床中。2、靶向FGFR治療進(jìn)展對于FGFR靶點(diǎn)的研究還是有很多布局的。一是FGFR的單抗，目前正處于II/期臨床研究中，另外一個(gè)是針對FGFR的habitor。最近研究發(fā)現(xiàn)的一款新藥在胃癌FGFR表達(dá)不高的患者中，療效很好，這對精確抑制胃癌是特別有益的。3、靶向Claudin18.2治療還有大家最關(guān)心的Claudin18.2。Claudin18.2與HER2陽性共表達(dá)比較少，在一項(xiàng)停滯多年的II期試驗(yàn)中，其療效優(yōu)異，目前已完成了III期隨機(jī)對照研究的入組，結(jié)果預(yù)計(jì)將在明年披露。我覺得關(guān)于Claudin18.2還處于正在探索的階段，研究人員對該靶點(diǎn)還是非常有信心的。早在2017年，科研人員就開始探索Claudin18.2CAR-T的治療。在CAR-T的治療過程中，發(fā)現(xiàn)其對Claudin18.2的抑制作用非常強(qiáng)，患者在短時(shí)間內(nèi)腫瘤就完全消失。毫無疑問，Claudin18.2可以成為胃癌治療的潛在靶點(diǎn)。研究證實(shí)，Claudin18.2不單純在胃癌中有高表達(dá)，胰腺癌、膽道腫瘤、非小細(xì)胞肺癌和其他腫瘤都可以觀察到。目前，對于單抗、雙抗、ADC新的藥物都在同步研發(fā)，各管線競爭非常激烈。可以預(yù)見，Claudin18.2未來將是個(gè)大熱靶點(diǎn)。同時(shí)，我們團(tuán)隊(duì)也對Claudin18.2的免疫微環(huán)境特征進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其針對CD8、CD4陽性的免疫細(xì)胞非?；钴S，或可協(xié)助CAR-T細(xì)胞發(fā)揮殺傷作用。相對地，在免疫微環(huán)境中，PD-L1的表達(dá)是比較低的。在抗Claudin18.2治療后，其PD-1表達(dá)是否能上調(diào)，還需要未來免疫治療聯(lián)合能為其提供一些理論基礎(chǔ)?，F(xiàn)階段Claudin18.2單抗較多，研究人員在圍繞新藥探索新藥一—Claudi