骨髓增生異常綜合征的現(xiàn)狀與展望

骨髓增生異常綜合征的現(xiàn)狀與展望

2020ash一.MDS的預(yù)后分層及較低危患者的治療學習目標理解目前MDS預(yù)后積分系統(tǒng)的優(yōu)勢及局限性了解MDS患者新一代的分層及預(yù)后體系摘要1.MDS的挑戰(zhàn)來源于疾病的異質(zhì)性2.多數(shù)患者為相對低危MDS3.骨髓檢查包括形態(tài)學及細胞遺傳學是預(yù)后分層的基礎(chǔ)病例162歲老年男性；輕度貧血；輕度乏力；10周前病毒感染；非輸血依賴Hgb8.5g/dl，

PLT250*109/L，ANC2.5*109/L；EPO148mIU/ml

肝腎功正常；CMV、EB病毒、HHV-6、微小病毒B19核酸檢測均為陰性骨髓檢查-形態(tài)：原始細胞3%；單純紅系病態(tài)造血>20%；環(huán)鐵24%-病理：無纖維化-染色體核型：+19-基因突變：SF3B1（VAF22%）、TET2（VAF35%）、DNMT3A（VAF25%）MDS-RS-SLDIPSS0.5分中危-1IPSS-R4.0分中危MDS：2016WHO分類診斷標準MDS預(yù)后積分系統(tǒng)IPSSIPSS-RMDS個體化預(yù)后分層模型合并疾?。篗DS-CI意大利研究：MDS-CI是獨立于年齡、性別、WHO分型、細胞遺傳學異常及輸血依賴的預(yù)后因素。MDS-CI對預(yù)后的影響主要體現(xiàn)在較低危MDS患者中。MDS患者乏力指數(shù)Stratification

of

patients

by

fatigue

severity(FACIT-Fatiguescores)accordingtoIPSS-RMDS衰弱指數(shù)MDS-specificfrailtyindexaddsindependentprognosticinformationto

the

IPSS-RIPSS-RIPSS-R中危組患者的異質(zhì)性“favorable”Intermediate“adverse”IntermediateAge-adjustedIPSS-RA年齡校正IPSS-R公式:[年齡-70]*（0.05-[IPSS-R*0.005]）MDS與基因突變SF3B1突變+<5%原始細胞：預(yù)后良好病例263歲老年男性；輕度貧血；非輸血依賴Hgb7.9g/dl，

PLT192*109/L，ANC2.7*109/L；EPO182mIU/ml骨髓檢查-形態(tài)：原始細胞2%；單純紅系病態(tài)造血>20%；環(huán)鐵21%-病理：無纖維化-染色體核型：+19-基因突變：ASXL1（VAF28%）、ETV6（VAF32%）、U2AF1（VAF22%）MDS-RS-SLDIPSS0.5分中危-1IPSS-R3.5分中危病例1和病例2初診數(shù)據(jù)對比MDS-RS的異質(zhì)性：SF3B1突變MDS與基因突變（IPSS低危/中危-1組區(qū)分度更高）MDS與基因突變（預(yù)后與突變數(shù)量相關(guān)）分子學數(shù)據(jù)加入現(xiàn)有預(yù)后積分系統(tǒng)機器學習表明基因突變與MDS形態(tài)學相關(guān)病例368歲老年女性；MDS伴del(5q)；TET2（VAF25%）DNMT3A（VAF18%）；

來那度胺治療25月脫離輸血并獲得細胞遺傳學緩解目前Hgb6.5g/dl，

PLT48*109/L，ANC1.8*109/L骨髓檢查-形態(tài)：原始細胞12%-病理：無纖維化-染色體核型：5q-/17p--基因突變：

TET2（VAF38%）DNMT3A（VAF32%）TP53（VAF40%）MDS-EB2IPSS2.5分高危IPSS-R7.5分極高危TP53突變獨特的預(yù)后意義TP53等位基因狀態(tài)與MDS預(yù)后相關(guān)Venetoclax+Azacitidine：療效與MDS患者核型相關(guān)MDS患者根據(jù)分子學分層：更精確的治療選擇Immunome加入預(yù)后積分系統(tǒng)新一代預(yù)后分層體系A(chǔ)I為基礎(chǔ)的新一代預(yù)后分層體系PracticalmutationalworkupMDS現(xiàn)有及未來的治療方法相對低危MDS（Lower-RiskMDS）骨髓一系或多系細胞發(fā)育異常低骨髓原始細胞比例血細胞減少程度較輕相對低風險的細胞遺傳學及分子學異常IPSS≤1.0分且IPSS-R≤3.5分分子學檢測協(xié)助進行危險度分層支持治療（包括輸血支持及抗生素）可考慮參加臨床試驗HSCT是唯一的治愈方法，但多數(shù)患者不適合MDS伴RS（單系或多系發(fā)育異常）常與SF3B1突變相關(guān)預(yù)后較好，轉(zhuǎn)白率低WHO分類診斷標準：

-≥15%環(huán)鐵（在紅系前體細胞中的比例）或-≥5%環(huán)鐵伴SF3B1突變-原始細胞增多除外該診斷（＜5%）-多系發(fā)育異常診斷為MDS-RS-MLDMDS治療目標治愈延長生存期降低轉(zhuǎn)白風險完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定促進三系造血及提高血細胞功能-提高中性粒細胞數(shù)量及功能以降低感染風險-降低紅細胞及血小板輸注依賴支持治療-減少疾病相關(guān)癥狀，提高生活質(zhì)量病例66歲老年男性；既往復發(fā)性多軟骨炎病史，羥氯喹治療；大細胞性貧血；無癥狀Hgb12.1g/dl；EPO77mIU/ml流式LGL及PNH檢查為陰性；造血原料正常；無感染骨髓檢查-形態(tài)：原始細胞0%；-病理：增生程度80%，三系增生，粒系、巨核系發(fā)育異常-染色體核型：正常2年半后出現(xiàn)乏力；Hgb8.6g/dl，PLT50*109/L；EPO98mIU/ml骨髓檢查：原始細胞1%；病理：增生程度95%；NGS：EZH2突變；每月輸RBC2UIPSS0.5分低危IPSS-R1.0分極低危隨訪觀察下一步的治療選擇？預(yù)測ESA療效的積分系統(tǒng)來那度胺治療IPSS低危/中危-1MDSdel(5q)：MDS002/003治療：10mgpoqd（102例）或10mgpo*21d（46例）非del(5q)、ESA失敗治療：10mgpoqd（160例）或安慰劑（79例）LusparterceptLuspaterceptPACE研究：IPSS低危/中危-1MDS患者（不適合ESA或治療失?。?，RS患者（SF3B1突變+）有效率高Medalist研究，3期：IPSS-R極低危/低危/中危RS+患者

-38%LUS組脫離輸血≥8周（vs安慰劑組13%）-53%LUS組獲得HI-E（vs安慰劑組12%）-93%LUS組伴SF3B1突變-療效與SF3B1突變負荷以及初始合并突變數(shù)目無關(guān)（＜5個）（33%-36%脫離輸血≥8周）病例（續(xù)）ESA治療有效19月后出現(xiàn)鼻衄及乏力加重，輸血需求增加；既往復發(fā)性多軟骨炎病史，潑尼松10mgqd治療；Hgb7.9g/dl；PLT20*109/L骨髓檢查-形態(tài)：原始細胞1%，三系發(fā)育異常由于復發(fā)性多軟骨炎所致皮疹，拒絕來那度胺治療下一步的治療選擇？MDS免疫抑制治療低劑量去甲基化藥物治療LR-MDSHMA被研究用于一線治療失敗的LR-MDS劑量調(diào)整方案（5天AZA+EPO：20-25%HI-E及15%TI）-療效有限可能與納入重度輸血依賴患者及ESA失敗患者相關(guān)低劑量方案（3天AZAvs3天DEC）：DEC組有效率高-ORR（70%vs49%），細胞遺傳學反應(yīng)（61%vs25%,P=0.02），OS（20月ws13月，P=0.01）-兩組劑量非對等-納入患者未使用ESA治療正在進行5天AZAvs3天DEC的2期臨床試驗（NCT01720225）LR-MDS去甲基化藥物治療失敗LR-MDS臨床試驗藥物APR-246+AZA治療TP53突變MDS/AML輸血依賴LR-MDS首選ESA治療，總反應(yīng)率20~40%，反應(yīng)持續(xù)時間18~24月LuspaterceptFDA2020年已批準治療輸血依賴MDS-RSLenallidomide為輸血依賴del(5q)LR-MDS標準治療，67%脫離輸血，反應(yīng)持續(xù)2~3年；非del(5q)LR-MDS25%脫離輸血，反應(yīng)持續(xù)8月FLT3、NPM1突變?yōu)長R-MDS進展為AML重要機制靶向TP53、IDH1/2、FLT3突變的藥物正在涌現(xiàn)，鼓勵病人參加新藥臨床試驗低危MDS治療總結(jié)高危MDS：現(xiàn)有藥物、新藥或造血干細胞移植MDS與造血干細胞移植—年齡因素—HCTvs非HCT治療—移植前治療：HMAvs大劑量化療（intensivechemotherapy，IC）MDS的非移植治療—HMA治療口服制劑—聯(lián)合治療—HMA失敗后治療

摘要MDS與造血干細胞移植—年齡因素—HCTvs非HCT治療—移植前治療：HMAvs大劑量化療（intensivechemotherapy，IC）MDS的非移植治療—HMA治療口服制劑—聯(lián)合治療—HMA失敗后治療

摘要MDS與造血干細胞移植：年齡MDS與造血干細胞移植：有供者vs無供者P=0.0237%15%3月時采用landmarkanalysis納入標準：50-70歲MDS/AML/CMMLInt-2/High或Int-1合并血小板減少BMblast%<10%直接移植BMblast%>10%移植前IC(n=40)或AZA(n=117)RICHCTFlu/BU2/rATGw/in6mos（中位8月）移植物：PBSC（無臍血及單倍體）N=50HMA88%,IC24%,noRx8%N=112(54MRD,58MUD)31例HLA-matcheddonor組未行移植，原因如下：16例疾病進展（BMblast%升高）9例合并癥4例早期死亡2例其他（拒絕/社會因素）

MDS與造血干細胞移植：VidazaAllo研究納入標準：50-70歲MDS/CMMLFAB標準4-6程Aza后進行RICPBSCT或繼續(xù)Aza治療IPSSInt-2/High或Int-伴隨高風險細胞遺傳學有供者組：10/10HLA相合URD或MRD7%在AZA治療期間死于感染并發(fā)癥16%患者在AZA治療期間疾病進展MDS與造血干細胞移植:BMTCTN1102研究納入標準：50-70歲原發(fā)MDSInt-2/HighIPSS有8/8HLA相合URD或MRD納入6月內(nèi)行RICHCTHCT前行HMA治療提高率：21.3%P=0.00013年OSDonor：47.9%（95%CI:41.3%,54.1%）NoDonor：26.6%（95%CI:18.4%，35.6%）MDS與造血干細胞移植:BMTCTN1102研究MDS與造血干細胞移植:移植前ICvsNoIC回顧性研究GITMO根據(jù)年齡、IPSS、供者類型和預(yù)處理強度進行調(diào)整N=248N=209N=248N=209N=110HR=1.07p=0.5MDS與造血干細胞移植:移植前HMAvsIC（OverallSurvival）病例一男性，52歲MDS-EB2，IPSS-R8分，極高危，復雜核型，TP53突變，PDGFRA突變，HCT-CI0分Aza+Venetoclax3療程，形態(tài)學CR，MID（+），染色體核型分析：正常，F(xiàn)ISH：11.3%間期細胞del5q馬利蘭預(yù)處理，MUDAllo-HCTAPR-246維持MDS與造血干細胞移植—年齡因素—HCTvs非HCT治療—移植前治療：HMAvs大劑量化療（intensivechemotherapy，IC）MDS的非移植治療—HMA治療口服制劑—聯(lián)合治療—HMA失敗后治療

摘要MDS的非移植治療:HMAP=0.1014mos（95%CI12-14mos）20mos（95%CI16-26mos）Log-rankP=0.0001HR=0.58(96%CI0.43-0.77)15months24.5monthsAZA三期臨床試驗MDS的非移植治療:HMADec三期臨床試驗:Dec15mg/m2q8h?3天P=0.16與BSC相比，地西他濱將轉(zhuǎn)白或死亡時間推遲4.3月中位生存（月）：10.1vs8.5[HR0.88,95CI（0.66，1.17）]P=0.38Log-rankMDS的非移植治療:HMAADOPT研究:Dec20mg/m2?5天N=99ORR=32%MDS的非移植治療:HMAASCERTAIN研究:口服Ced/DecInqoviN=99ORR=32%MDS的非移植治療:HMAQuazarAML-001MaintTrail研究:CC-486（口服AZA）CC-486n=238StratifiedP=0.0009StratifiedHR0.69[95%CI0.55,0.86]MDS的非移植治療:HMA聯(lián)合治療Aza+VenetoclaxMDS的非移植治療:HMA聯(lián)合治療Magrplimab（CD47單抗）+AzaMDS的非移植治療:HMA聯(lián)合治療APR-246（P53突變體復活劑）+AzaMDS的非移植治療:HMA聯(lián)合治療Pevonedistat+Aza病例二男性，77歲白細胞1.4*10^9/L，Hb

79g/L,血小板41*10^9/L，ANC0.21*10^9/L，外周血未見原始細胞。輸注2U濃縮紅細胞骨髓:6%髓系原始細胞，髓系及紅系巨幼樣改變，核左移。核型分析見多種染色體異常，包括+1，+2，+6，+11，+14，+15，+22，del5q[11];46,XY[2];del5q[7]?；蛲蛔儼l(fā)現(xiàn)TP53