肺泡蛋白沉積癥精品課件

PulmonaryAlveolarProteinosis

肺泡蛋白沉積癥

2021/4/261精品可修改

肺泡蛋白沉積癥（PAP）主要于中年發(fā)病，可以是特發(fā)性的，也可以繼發(fā)于吸入性暴露，惡性血液病，或免疫缺陷等少見原因。目前的研究理論認(rèn)為肺表面活性物質(zhì)平衡與肺的免疫功能受損是PAP的主要發(fā)病機(jī)制。PAP的臨床癥狀是多樣的，從輕微的漸進(jìn)性呼吸困難到呼吸衰竭。其與吸煙有很強(qiáng)的相關(guān)性。PAP主要的CT影像特征是“鋪路石”征（由彌漫性磨玻璃影及其內(nèi)部的平滑增厚的小葉間隔組成），并常常伴有小葉狀或地圖樣正常區(qū)。鋪路石征的放射學(xué)鑒別診斷包括源性肺水腫，肺炎，肺出血，彌漫性肺泡損傷，癌性淋巴管炎。明確診斷需要行肺活檢或支氣管肺泡灌洗液檢查，可以看到肺泡內(nèi)可溶于膽固醇的蛋白樣物質(zhì)和嗜酸性小體的沉積。對癥治療包括全肺灌洗，以及其他的一些方法。新療法主要針對比較明確的免疫缺陷，免并取得了一定的臨床成效。

2021/4/262精品可修改

肺泡蛋白沉積癥（PAP）是一種比較少見的疾病，其特點(diǎn)是表面活性劑樣物質(zhì)在肺泡內(nèi)的異常沉積（1）。自本病最初被著名病理學(xué)家Rosen,Castleman,andLiebow描述到今年正好是50周年（2）。在1958年，Rosen博士出任AFIP的肺和縱隔病理學(xué)負(fù)責(zé)人，并且他的文章中大多數(shù)病例都來自AFIP。幾年期間，將近500個病例在文獻(xiàn)中被報道（3）。在本文中，我們將討論和說明PAP的臨床表現(xiàn)和評價，影像學(xué)特點(diǎn)和鑒別診斷，治療和預(yù)后，以及放射-病理學(xué)對照。在這樣做時，我們將利用迄今為止的大量PAP病例，包括AFIP的肺和縱隔放射病理學(xué)部門的一些檔案文件。盡管PAP非常少見，但是在近幾十年關(guān)于這個病的概念上的理解以及相關(guān)發(fā)病機(jī)制都有了很大的進(jìn)展。2021/4/263精品可修改PAP包括三個獨(dú)立的亞型：特發(fā)性，繼發(fā)性和先天性。特發(fā)性PAP（也稱為“獲得性”或“成人型”PAP）占絕大多數(shù)（90％）。這一型全球發(fā)病率約為每年百萬分之0.36，患病率約為百萬分之3.7（4）。繼發(fā)性PAP（占5％-10％）是主要見于工業(yè)吸入性暴露的病人，如二氧化硅微粒，水泥粉塵，鋁塵，二氧化鈦，二氧化氮和玻璃纖維等物質(zhì);或見于惡性血液系統(tǒng)疾病或免疫缺陷病（包括細(xì)胞毒性或免疫抑制治療和人類免疫缺陷病毒感染）的病人（1,3）。先天性PAP是很罕見的（2％），表現(xiàn)為新生兒期的嚴(yán)重缺氧（3,4）?！跋忍煨訮AP”不是普遍認(rèn)為是一種真正的PAP，但可以代替闡明所謂的“慢性嬰幼兒肺炎”（1）;在所有的病例中，這個亞型的預(yù)后較差（1）.2021/4/264精品可修改PAP通過各自不同的但相關(guān)的病理生理機(jī)制影響肺表面活性物質(zhì)及肺的免疫功能。遺傳或后天基因突變似乎可以導(dǎo)致表面活性蛋白不足或GM-CSF、免疫防御的重要調(diào)節(jié)子功能受損以及影響到表面活性物質(zhì)的穩(wěn)定（3,5-7）。特發(fā)性PAP病人（但不包括那些繼發(fā)性或先天性PAP）在血液和組織中也有高水平抗GM-CSF的自身抗體存在，包括肺泡內(nèi)（3,5,6）。研究表明，這些抗體抑制GM-CSF在肺泡巨噬細(xì)胞終末期分化中的作用，從而嚴(yán)重?fù)p害的肺表面活性物質(zhì)的清除過程（6,8）。此外，這些抗體還能通過誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞功能障礙消除GM-CSF的抗微生物活性（6,9）。2021/4/265精品可修改ClinicalManifestationsandEvaluation

特發(fā)性或繼發(fā)性PAP患者表現(xiàn)為非特異性的、中度的呼吸道癥狀包括漸進(jìn)性呼吸困難（平均持續(xù)時間，7個月；但發(fā)病后可持續(xù)好多年）和干咳或微咳痰（3,4）。較不常見的體征和癥狀包括疲倦，體重減輕，低燒，胸痛和咯血（3,4）。體檢可以發(fā)現(xiàn)濕羅音，杵狀指或發(fā)紺（3）?；颊叩钠骄\斷年齡是40歲（標(biāo)準(zhǔn)差±13歲）。并與吸煙強(qiáng)烈相關(guān)：約四分之三的PAP病人是吸煙者，并且在此亞組中，男性是女性的3倍。而在非吸煙者，沒有性別差異（3,4,9）。在PAP患者，最常見的升高血清標(biāo)志物是一種乳酸脫氫酶水平升高（占所有病例的82％），但這一發(fā)現(xiàn)是非特異性的。血?dú)夥治鲲@示中度低氧血癥伴動脈血氧分壓和肺泡-動脈氧分壓差的升高（3,5）。PAP的肺活量檢查提示換氣障礙（一氧化碳彌散能力下降）和輕度至中度的限制性通氣障礙（3,4）。2021/4/266精品可修改

如前所述，特發(fā)性PAP患者在血液、組織以及支氣管肺泡灌洗液中均有抗GM-CSF抗體存在（5,10,11）。盡管這些抗體對特發(fā)性PAP被認(rèn)為有很高的敏感性和特異性，但其滴度并不與反映疾病嚴(yán)重程度的其他標(biāo)志物相關(guān)，如血清乳酸脫氫酶，動脈血氧分壓，或AaPO2（5,9-11）。大約13％的PAP患者合并肺部感染（9）。這種風(fēng)險的增加可能是與巨噬細(xì)胞功能障礙或肺泡內(nèi)蛋白樣物質(zhì)為微生物生長提供很好的生長基質(zhì)有關(guān)（12）。PAP患者并發(fā)肺部感染多是機(jī)會感染，其致病菌包括諾卡氏菌，念珠菌，隱球菌，曲霉霉，巨細(xì)胞病毒，結(jié)核及非結(jié)核分枝桿菌，組織胞漿菌，卡氏肺囊蟲和肺炎鏈球菌（9,12-15）。這些感染可以是全身播散性的，原因正如之前提出的循環(huán)內(nèi)的自身抗體抵消了GM-CSF的活性（9）。但是令人吃驚的是PAP患者出現(xiàn)微生物感染還是相對少見的，盡管存在巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞功能障礙（8,12）。2021/4/267精品可修改RadiologicFindingsandDifferentialDiagnosis

胸片作為PAP影像學(xué)診斷的第一步，有一定幫助，但其仍是非特異性的。典型的X線片顯示雙側(cè)中央性的和對稱性的肺部陰影，而肺尖區(qū)和肋膈角區(qū)病變相對較輕（圖1）（2,3）。部分X光片顯示多灶性的、不對稱陰影或廣泛彌漫性實變影而不伴正常的空白帶狀影（圖2）（3,9,16）。陰影范圍從沒有明確邊界的磨玻璃樣影到網(wǎng)狀或網(wǎng)結(jié)節(jié)狀影，及含支氣管氣像的實變影（圖2b）（2,17-19）。

圖1.a61歲的男性PAP患者，伴有白血病，最近出現(xiàn)乏力和咳嗽。胸片顯示肺門周圍對稱的磨玻璃樣影和網(wǎng)結(jié)節(jié)狀影。注意肋膈角區(qū)病變相對較輕。b17歲男性PAP患者，持續(xù)數(shù)年的輕度咳喘。胸片顯示雙側(cè)致密的實變影，肺尖和右肋膈角區(qū)病變相對較輕。

2021/4/268精品可修改圖片翻拍網(wǎng)絡(luò)2021/4/269精品可修改圖1.c36歲男性PAP患者，曾有鈹吸入性暴露史。胸片顯示肺門周圍對稱的實變影，肺尖及肋膈角區(qū)病變較輕。

圖片翻拍網(wǎng)絡(luò)2021/4/2610精品可修改9、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:29:39PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/3圖2.a45歲女性PAP患者，吸煙，出現(xiàn)呼吸困難和咳痰（白痰）3個月。胸片顯示不對稱的網(wǎng)結(jié)節(jié)狀影和多灶實變影。b31歲男性PAP患者，輕度呼吸困難和杵狀指6個月。胸片顯示雙側(cè)不對稱的實變影、網(wǎng)結(jié)節(jié)狀影及磨玻璃樣影。

2021/4/2612精品可修改

雖然胸片顯示PAP存在肺間質(zhì)水腫，但是胸腔積液和心臟增大卻很少見（12,13,16,17,20）。并且CT影像上也很少可以看到KerleyB線（2,16,21）。對于PAP患者，其中度的臨床癥狀與明顯的影像學(xué)異常明顯不相一致（臨床-影像不符）（3,17,19）。在常規(guī)使用治療肺灌洗之前，胸片上的異?？梢猿掷m(xù)或消散數(shù)月或數(shù)年（圖3）;僅在少數(shù)特殊的病例，陰影確能明顯消散。在那個時代，發(fā)現(xiàn)胸腔積液，淋巴結(jié)腫大，或含局灶空洞的實變影則高度提示合并肺部感染，這一原則今天仍然適用（圖4）（2,13,14,17,20,22）。在PAP被廣泛的臨床和影像學(xué)認(rèn)識之前，這種疾病偶爾被誤診為原發(fā)性肺感染，通常是活動性肺結(jié)核或“損毀的”卡氏肺囊蟲性肺炎（2,14,23）。

2021/4/2613精品可修改圖346歲男性PAP患者，輕度進(jìn)行性呼吸困難。a胸片顯示雙側(cè)網(wǎng)結(jié)節(jié)狀影及局限于中肺帶的片狀實變影。b5個月后隨訪胸片，顯示右肺陰影增多，左肺陰影部分吸收，這反映了PAP在部分病例中可以自然消散的特征。

2021/4/2614精品可修改圖4.a43歲女性PAP患者，咳嗽6個月，并發(fā)急性肺炎。胸片顯示左下葉心影后圓形實變影伴中央空洞形成（箭頭所示）。b46歲女性PAP患者，急性發(fā)熱、寒戰(zhàn)。胸片顯示左側(cè)肺門區(qū)新出現(xiàn)的致密實變影和胸腔積液，這些表現(xiàn)提示在特定的臨床背景下合并發(fā)生了肺炎。尸檢證實為諾卡(氏)菌肺炎。

2021/4/2615精品可修改CT能提供更多解剖細(xì)節(jié)和有關(guān)病變范圍的信息。CT上的“鋪路石”征，定義彌漫性磨玻璃影基礎(chǔ)上合并平滑增厚的小葉間隔，最早在六例PAP患者中被描述（圖5）（16,24，25）。PAP的鋪路石征通常廣泛和雙側(cè)性的，并常常伴有邊界清晰地小葉狀或地圖樣無病變區(qū)（圖6）（13,16,22）。病變分布的區(qū)帶變化很大，包括對稱或不對稱的肺尖區(qū)，基底去，中央?yún)^(qū)，外周區(qū)，肺葉性的，或彌漫性受累（13,19,22）。CT上毛玻璃影或?qū)嵶冇暗姆秶统潭扰c肺功能降低的嚴(yán)重程度直接相關(guān)，即限制性通氣障礙，肺彌散能力降低和低氧血癥（19）。經(jīng)BAL治療后，盡管CT上的磨玻璃樣影可以在一段時間內(nèi)消失，但小葉間隔線仍持續(xù)存在（圖7）（17,19,22）

2021/4/2616精品可修改圖550歲男性PAP患者，嚴(yán)重呼吸困難。CT（下肺）顯示廣泛的磨玻璃樣影下灶性相對少病變區(qū)域和明顯小葉間隔增厚（鋪路石征）。

2021/4/2617精品可修改圖6鋪路石征a冠狀重組圖像（肺窗）顯示不對稱的地圖樣磨玻璃樣影和間隔增厚，35歲男性患者。b冠狀重組圖像（肺窗）廣泛的鋪路石征伴肋膈角區(qū)、胸膜下及肺尖區(qū)不受累。

2021/4/2618精品可修改圖750歲男性PAP患者。aCT（肺窗）治療性BAL之前可見片狀磨玻璃樣影，增厚的小葉間隔和實變。bBAL之后仍可見同樣程度的小葉間隔增厚，但磨玻璃樣影幾乎完全消失。

2021/4/2619精品可修改

雖然CT上表現(xiàn)的鋪路石征對PAP非常有特征性，但其亦可見于嚴(yán)重感染，出血，腫瘤，吸入的和特發(fā)條件以及流體靜力性肺水腫。因此鋪路石征的放射學(xué)鑒別診斷是非常廣泛的，包括左心衰，肺炎（特別是卡氏肺囊腫性肺炎），肺泡出血，支氣管癌，癌性淋巴管炎，彌漫性肺泡損傷（成人呼吸窘迫綜合征），輻射或藥物誘導(dǎo)性肺炎，過敏性肺炎和肺靜脈閉塞?。▓D8）（26-32）。

2021/4/2620精品可修改圖8CT掃面的一系列需要與PAP鑒別的肺部疾病，其都表現(xiàn)為不同程度的磨玻璃樣影、小葉間隔增厚、實變影：隱球菌肺炎（a），彌漫性肺泡損傷（b），Erdheim-Chesterdisease（c），肺靜脈閉塞性疾?。╠），心源性肺水腫（e），卡氏肺囊蟲肺炎（f），肺出血（g），癌性淋巴管轉(zhuǎn)移（h）。

2021/4/2621精品可修改2021/4/2622精品可修改TreatmentandPrognosis在某些特殊病例，PAP可出現(xiàn)臨床緩解或進(jìn)入靜止?fàn)顟B(tài)，但對大多數(shù)病人治療干預(yù)是有必要的，并且治療取決于疾病特定的形式（4,9）。先天性PAP需要支持療法或肺移植。繼發(fā)性PAP則要求從病人體內(nèi)移除致病物質(zhì)。特發(fā)性PAP病人的治療則采用了序貫性全肺灌洗治療——使用生理鹽水和胸部拍擊清除肺泡內(nèi)的脂蛋白類物質(zhì)。大約63％的特發(fā)性PAP患者在診斷后5年內(nèi)需要行WLL治療（4）。2021/4/2623精品可修改

肺灌洗治療起源于1960年，當(dāng)時對PAP患者做的是肺的“節(jié)段性灌注”的肺癌患者中的人民行動黨，刺激產(chǎn)生大量“白色粘性”痰液，促進(jìn)呼吸功能顯著提高神;Ramirez-Rivera醫(yī)生于1964年開始對PAP患者行WLL（9）。在WLL應(yīng)用以前，PAP的死亡率接近30％，但在過去30的年，接受WLL的PAP患者5年生存率已達(dá)到95％（3）。克利夫蘭診所報道在單次治療，單側(cè)的WLL或者雙側(cè)WLL同樣成功。潛在的術(shù)后并發(fā)癥包括肺炎，敗血癥，成人呼吸窘迫綜合征和氣胸（3）。經(jīng)WLL治療后平均無癥狀時間間隔約為15個月，并且重復(fù)治療是有必要的（3）。經(jīng)過連續(xù)兩次WLL治療，超過60％的患者能重新獲得正常的“勞動能力”（3）。最近的研究表明，BAL液中抗GM-CSF抗體的水平有助于預(yù)測是否需要重復(fù)的PAP治療，但評估血清或BAL液中抗GM-CSF抗體水平對于監(jiān)測疾病活動或治療的反應(yīng)的實際應(yīng)用價值仍然不明確（5）。

2021/4/2624精品可修改

自1994年以來，研究特發(fā)性PAP基本病理生理學(xué)的努力已經(jīng)取得了中度成功（6,33）。為了對抗GM-CSF的自身抗體，外源性GM-CSF作為氣霧劑或皮下用藥已經(jīng)用于幾個PAP患者，總體反應(yīng)率約50％（3,4,9）。不幸的是，由于根本發(fā)病機(jī)理和基因缺陷的不同，先天性PAP患者對GM-CSF的治療沒有反應(yīng)（3）。

當(dāng)病人WLL效果不佳或PAP（很少）已經(jīng)進(jìn)展到肺纖維化階段，雙肺移植可用于先天性PAP（3,34）。有報道在雙肺移植后PAP出現(xiàn)了復(fù)發(fā)，這進(jìn)一步支持了PAP是與GM-CSF循環(huán)抗體有關(guān)的一個系統(tǒng)性疾病（9,34）。值得注意的是，一種PAP樣狀態(tài)也可以出現(xiàn)在以前沒有PAP而接受肺移植的受者身上，可能是繼發(fā)于免疫抑制治療（3,35）?，F(xiàn)在PAP的整體存活率接近100％，但是如果患者死亡并不是PAP直接所致，那么卻有可能因為呼吸衰竭（80％的病例）或肺部感染（20％）而致（3,4）。

2021/4/2625精品可修改AFIPArchivesCaseReview

98個PAP病例在AFIP的放射病理學(xué)和肺-縱膈病理學(xué)部門被確診（表）。在AFIP的二次會診下，部分病例在之前已公開發(fā)表。臨床信息并非總是可以找到，但許多病例都包括了臨床表現(xiàn)，手術(shù)報告，病理報告，或出院摘要等記錄。89例患者有胸片記錄和28例患者做過CT掃描。影像學(xué)資料被三位胸部放射學(xué)家(A.A.F.,J.R.G.,R.D.P.)進(jìn)行了回顧性分析。一位肺部病理學(xué)家(T.J.F.)和兩位胸部放射學(xué)家(A.A.F.,J.R.G.)選擇了大體標(biāo)本照片和HE染色的切片進(jìn)行了分析。

2021/4/2626精品可修改

患者的年齡從8個月到64歲不等（平均年齡38歲）。男:女大于2:1。72/98個病例可以找到臨床表現(xiàn)的數(shù)據(jù)資料。最常見的癥狀是呼吸困難（59％的病例），咳嗽（54％）。平均臨床發(fā)病期為4個月（3天—10年）。少見的體征和癥狀包括發(fā)熱（13％），胸痛（11％），疲勞（10％），咯血（6％），紫紺和杵狀指（4％），以及需要插管的呼吸窘迫（1％）。21例有吸煙的確切病史，但我們認(rèn)為這點(diǎn)在許多早先的AFIP病例中明顯的被低估了，患者為男性士兵。14例有明確的不同形式的吸入性接觸史，包括鈹，水泥粉塵，木屑，干壁，泥瓦工，防腐液，農(nóng)業(yè)材料和金屬粉塵。有11例并發(fā)肺部感染，其中有兩例確診為諾卡(氏)菌的肺炎、兩例為隱球菌肺炎。惡性血液?。ㄋ杓?xì)胞性白血?。┯涊d于2例。

2021/4/2627精品可修改

后前位胸片上的陰影可以表現(xiàn)為好幾種類型。最常見的類型是網(wǎng)結(jié)節(jié)狀陰影（26％），其次網(wǎng)結(jié)節(jié)狀影合并實變（25％），單純實變影（25％），單純毛玻璃狀影（17％），毛玻璃影合并網(wǎng)結(jié)節(jié)狀影（8％）。疾病范圍雙側(cè)的占所有病例的99％，單側(cè)的占1％。大多數(shù)病例（56％）顯示雙側(cè)對稱性陰影，而44％表現(xiàn)為不對稱。放射學(xué)上的陰影主要分布在肺門周圍（64％的病例）和彌漫性分布（22％）或外周分布（14％）則較少見。44％的病例中肺帶明顯受累，下肺區(qū)受累占27％，全肺受累占25％，而上肺區(qū)受累占5％。84％的病例胸部X光顯示病變呈區(qū)域性分布。在伴有一些重疊的表現(xiàn)情況下，73％的病例肋膈角區(qū)病變較輕，肺尖不受累占73％，外周不受累占47％。

2021/4/2628精品可修改

雖然CT上表現(xiàn)為鋪路石征占絕大多數(shù)病例（75%），但是還是有25％的病例僅顯示為毛玻璃樣陰影而不伴明顯小葉間隔增厚;另外表現(xiàn)為局灶性實變影的占46％的病例。CT上病變總是雙側(cè)的和分布類型較廣：彌漫性的（71％），主要分布于中央的（14％），多灶性-片狀影（11％），和主要分布于外周的（4％）。病變通常分布于整個肺區(qū)（71％），其次分布于上肺區(qū)和下肺區(qū)的均各占14%。實質(zhì)陰影的范圍可分為四類：占整個肺部的75％-100％（57％），50％-75％（21％），25％-50％（11％），0％-25％（11％）。無病變區(qū)的分布也有三種模式值得注意，表現(xiàn)上存在一定的重疊：地圖樣-小葉分布（54％）;分布于肋膈角區(qū)，包括膈上區(qū)域（50％）;和分布于胸膜下區(qū)域（32％）。39％的病例表現(xiàn)為氣道不規(guī)則。29％的病例可以看到葉裂不規(guī)則或扭曲。2例CT掃描顯示肺葉不張。所有的CT資料均未見到胸腔積液和淋巴結(jié)腫。

2021/4/2629精品可修改Radiologic-PathologicCorrelationattheAFIP

雖然這種疾病最早命名且直到現(xiàn)在一般仍稱為“肺泡蛋白沉積癥”，但是脂蛋白沉積癥這個名字也常常使用并能更好地描述肺泡內(nèi)填充物的化學(xué)成分（2）。脂質(zhì)內(nèi)容物在肉眼上和顯微鏡上均有證據(jù)顯示。在大體標(biāo)本檢查，PAP的受累肺實質(zhì)堅實并伴有延伸到鄰近正常肺組織的黃色切面。組織堅實是因為肺泡腔內(nèi)被完全充滿的緣故，而黃色反映了脂質(zhì)的存在（圖9）。

2021/4/2630精品可修改在顯微鏡檢查中，PAP特征性地表現(xiàn)為肺泡內(nèi)脂蛋白樣物質(zhì)的沉積伴正常的或增厚的肺泡壁（圖10a）。沉積物為可以溶解于膽固醇的含針狀裂隙的細(xì)小顆粒狀嗜酸性物質(zhì)，嗜酸性細(xì)胞，泡沫狀巨噬細(xì)胞，和一些細(xì)胞碎片（圖10b）。過碘酸希夫染色（PAS染色）可以明顯顯示顆粒沉積物的存在，其在這種染色中顯示為弱陽性（圖10c）。雖然肺間質(zhì)大多數(shù)時候是正常的，但是肺泡壁卻可以因為2型肺泡細(xì)胞增生合并不同程度的慢性炎癥細(xì)胞浸潤及纖維化而表現(xiàn)為明顯的異常（圖10a，10b）。PAP最常見的CT特征是彌漫的磨玻璃樣影和平滑增厚的小葉間隔，即所謂的鋪路石征。毛玻璃樣影是肺泡壁和肺泡內(nèi)物質(zhì)共同的密度。CT上明顯的間隔線與因水腫和嚴(yán)重的淋巴管擴(kuò)張所致的異常小葉間隔相一致（圖d）。2021/4/2631精品可修改CT上經(jīng)?？梢钥吹降貓D樣或小葉狀非受累肺組織，并與受累肺組織分界清楚（Fig11a）。小葉間隔這一物理屏障將受累與非受累肺組織清楚分開，同時可以限制肺泡內(nèi)物質(zhì)在次級小葉間擴(kuò)散（Fig11b、c）。偶爾在CT及顯微鏡下可以看到散在的結(jié)節(jié)影（Fig11d），PAP確可以表現(xiàn)為邊界清楚的結(jié)節(jié)區(qū)域（Fig11c）。

2021/4/2632精品可修改

少數(shù)PAP病例的CT圖像上可以看到輕度的牽拉性支氣管擴(kuò)張和局限性葉裂扭曲（圖12a，12b）。在這一背景下鋪路石征往往是不存在或不明顯的，而且肺的整個表觀密度也有增高（圖12c）。光鏡可以發(fā)現(xiàn)纖維化肺泡壁和小葉間隔纖維化的證據(jù)（圖12e）。纖維化的小葉間隔甚至可以表現(xiàn)為胸膜表面的牽拉或收縮征象（圖13）。這些組織病理的發(fā)現(xiàn)有助于我們更好的理解CT圖像上所見的氣道牽拉、胸膜扭曲變形和增高的肺部陰影是由于潛在的肺間質(zhì)纖維化所致，而這些在PAP中經(jīng)?？梢姟?/p>

2021/4/2633精品可修改2021/4/2634精品可修改2021/4/2635精品可修改2021/4/2636精品可修改

雖然PAP的病理鑒別診斷包括任何存在肺泡內(nèi)嗜酸性物質(zhì)沉積的病變，但肺水腫和肺囊蟲性肺炎是最常見的因素。與PAP不同的是，水腫液缺乏顆粒性，針狀裂隙，嗜酸性顆粒和泡沫巨噬細(xì)胞（圖14a）。卡氏肺囊蟲肺炎引起泡沫狀或“蜂窩分泌物，但是在GMS染色上其特征性的病原體很容易與PAP鑒別（圖14b）。在有滲出時，排除微生物感染是必須的，同時在GMS染色后加做齊-尼氏染色法可以用于排除分枝桿菌感染。2021/4/2637精品可修改PAP確診通常是經(jīng)支氣管或外科肺活檢，但痰液或BAL液細(xì)胞學(xué)檢查也可以有助于診斷（12）。細(xì)胞學(xué)標(biāo)本中含有特征性細(xì)顆粒狀蛋白質(zhì)樣物質(zhì)，伴少量巨噬細(xì)胞或炎癥細(xì)胞背景；但這些表現(xiàn)并不具特異性（圖15）。雖然有活檢材料，但排除形態(tài)學(xué)相似的疾病是至關(guān)重要的。

2021/4/2638精品可修改Discussion在胸部X光片上，PAP典型的表現(xiàn)為雙側(cè)對稱性的中央陰影。據(jù)我們觀察，陰影多為網(wǎng)結(jié)節(jié)狀，單獨(dú)存在或合并實變影。我們的觀察進(jìn)一步表明了PAP影像表現(xiàn)的多樣性（圖1），包括較大部分的表現(xiàn)不對稱的病例（圖2）。在治療肺泡灌洗應(yīng)用之前的時代，AFIP例中有部分病例經(jīng)過數(shù)月或數(shù)年陰影可逐漸消失，這可能反映了疾病的一種自然病程（圖3）。致密的實變影，特別是伴有空洞形成的，提示合并肺炎（圖4）。2021/4/2639精品可修改

在CT影像上，PAP往往存表現(xiàn)為明顯的廣泛的肺部受累。在我們觀察中，我們注意到胸部X光片上陰影的程度和疾病在CT上更廣的范圍表現(xiàn)出驚人的不一致（盡管我們的觀察沒有被量化）。PAP突出的但非特異性的CT特征是彌漫性或多發(fā)性的鋪路石征；但是有趣的是，25％的AFIP病例只表現(xiàn)為磨玻璃樣陰影（圖16）。此外，我們的觀察還表明有許多類型的肺實質(zhì)豁免區(qū)，包括地圖樣的，肋膈角區(qū)的，隔上的，胸膜下的葉裂周圍的少（無）病變區(qū)（圖6，16，17）。我們的小樣本的灌洗后CT掃描病例，幫助我們證實了之前描述的殘留間隔線——此時磨玻璃樣影消失了（圖7）。最后，必須指出的是，很大一部分PAP患者都是吸煙者，而事實上，我們發(fā)現(xiàn)，PAP可能合并肺氣腫；甚至潛在的肺癌也可能存在（圖18）。

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病變與正常肺的邊界清晰銳利，這與受累肺泡充滿蛋白樣物質(zhì)并被小葉間隔所限制相一致。我們的影像-病理對照觀察進(jìn)一步顯示了PAP中顯著的間隔線和因水腫或肺淋巴系統(tǒng)擴(kuò)張所致的小葉間隔增寬相關(guān)，這是肺液平衡被打破的一個重要征象。這種淋巴管腫脹擴(kuò)張的表現(xiàn)引發(fā)幾個問題。這種存在于PAP中的異常，原發(fā)性的還是繼發(fā)性的，是它導(dǎo)致毛細(xì)血管損傷進(jìn)而引起液體滲漏到肺間質(zhì)的嗎？這種肺泡內(nèi)物質(zhì)本身就是對淋巴系統(tǒng)的重大挑戰(zhàn)嗎，因為淋巴系統(tǒng)為了維持肺的平衡必須努力移出液體和這些大分子物質(zhì)？PAP是通過直接損傷的機(jī)制導(dǎo)致淋巴管功能障礙的嗎？

我們發(fā)現(xiàn)了驚人數(shù)量的AFIP病例有氣道不規(guī)則（近40％）和葉裂扭曲（近30％）。當(dāng)用CT觀察這些異常時常伴有肺部陰影密度增高，同時顯微鏡檢查可以看到潛在的肺纖維化的證據(jù)。因此思考PAP疾病進(jìn)展過程中所發(fā)生的一系列事件是非常有趣的：在PAP早期階段，活動性炎癥和水腫充當(dāng)介質(zhì)，進(jìn)而導(dǎo)致（至少是部分病例）疾病朝纖維化方向發(fā)展？2021/4/2643精品可修改

盡管PAP自最初被描述已有50周年，但是我們?nèi)哉驹陉P(guān)于這個疾病相關(guān)研究和探索的起步階段。早些年的研究幫組我們認(rèn)識到PAP包括3個不同的類別并幫我們發(fā)現(xiàn)了例如WLL這樣的治療方法。最近，在動物模型和人類的研究取得了令人鼓舞的進(jìn)展，，并為PAP的發(fā)病機(jī)制提供了新的線索。正如克利夫蘭診所的Ioachimescu醫(yī)生所斷言：“在