醫(yī)學(xué)科研設(shè)計(jì)

醫(yī)學(xué)科研設(shè)計(jì)基本知識2021/5/71一、為什么要進(jìn)行“設(shè)計(jì)”醫(yī)學(xué)研究的對象是生物體（包括人、動物），由于生物體的“變異”特性，常常使很多規(guī)定性被偶然現(xiàn)象所掩蓋，如果缺乏良好的設(shè)計(jì)，就會使研究結(jié)論出現(xiàn)偏倚，這種偏倚表現(xiàn)在研究的全過程。2021/5/72實(shí)例：例1：目的：肝癌患者性別差異觀察對象：雌、雄鴨動物來源：市場購入結(jié)果：雌性肝癌發(fā)生率>雄性肝癌發(fā)生率問題：2021/5/73例2：目的：探討絕經(jīng)婦女服用雌激素是否引起子宮內(nèi)膜癌觀察對象：服用雌激素的絕經(jīng)婦女研究方法：隨訪（病人來門診就診）結(jié)果：服用者患病有增加趨勢問題：缺對照服用者出現(xiàn)宮血就診，被檢出未服用者，未作系統(tǒng)觀察統(tǒng)計(jì)例3：目的：研究苦瓜制劑治療糖尿病效果觀察對象：糖尿病患者研究方法：實(shí)驗(yàn)組：服用苦瓜制劑對照組：胰島素各組50人，但試驗(yàn)開始后有40名實(shí)驗(yàn)組的患者轉(zhuǎn)入對照組，問題：

2021/5/74對于一項(xiàng)課題的要求1.先進(jìn)性2.新穎性3.可行性4.可靠性5.科學(xué)性6.有效性統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)：就是通過合理地安排實(shí)驗(yàn)，正確地考察實(shí)驗(yàn)效應(yīng)，獲得真實(shí)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。1.用最經(jīng)濟(jì)的人力、物力、時間得到有價值的結(jié)果2.準(zhǔn)確的控制誤差與估計(jì)誤差大小3.獲得更多的信息專業(yè)設(shè)計(jì)統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)2021/5/75統(tǒng)計(jì)研究設(shè)計(jì)(statisticalstudydesign)

醫(yī)學(xué)研究計(jì)劃的有機(jī)組成部分，是科研工作全過程的計(jì)劃與安排。根據(jù)研究者是否主動安排處理因素，對觀察對象施加干預(yù)，醫(yī)學(xué)研究分為實(shí)驗(yàn)研究與調(diào)查研究二類。2021/5/76醫(yī)學(xué)研究分類實(shí)驗(yàn)研究指研究者能主動地安排實(shí)驗(yàn)因素，控制實(shí)驗(yàn)條件，排除非實(shí)驗(yàn)因素干擾的研究；調(diào)查研究研究者較被動地進(jìn)行觀察，希望盡可能減少或控制非實(shí)驗(yàn)因素干擾的研究。實(shí)驗(yàn)研究與調(diào)查研究在設(shè)計(jì)上不盡相同，但在實(shí)際工作中彼此存在聯(lián)系，調(diào)查研究常為實(shí)驗(yàn)研究提供線索，而實(shí)驗(yàn)研究成果又須回到現(xiàn)場實(shí)踐中去驗(yàn)證。2021/5/77實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)(experimentalstudydesign)

完成實(shí)驗(yàn)全過程所依據(jù)的一系列規(guī)則，如實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)基本要素（處理因素、受試對象、實(shí)驗(yàn)效應(yīng)）與基本原則（對照、隨機(jī)、重復(fù)）。其目的是合理安排實(shí)驗(yàn)因素，控制誤差，排除干擾，考察效應(yīng)，尋找主因，鑒別差異，修正數(shù)據(jù)，驗(yàn)證方法，發(fā)掘信息，以最少人力、物力、時間耗費(fèi)達(dá)到實(shí)驗(yàn)?zāi)康?。常見?shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案包括：完全隨機(jī)設(shè)計(jì)、配伍組設(shè)計(jì)、配對設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)、拉丁方設(shè)計(jì)、裂區(qū)設(shè)計(jì)、析因設(shè)計(jì)、正交設(shè)計(jì)等。2021/5/78二、如何進(jìn)行科研設(shè)計(jì)

1.首先明確：以人、動物作為觀察（受試）對象

2.確定三個基本要素處理因素受試對象觀察效應(yīng)

3.遵守三個基本原則：設(shè)立對照目的：控制系統(tǒng)誤差隨機(jī)化分組目的：控制系統(tǒng)誤差足夠的樣本含量目的：減少隨機(jī)誤差2021/5/79處理因素(treatment)

處理因素與受試對象、實(shí)驗(yàn)效應(yīng)共同構(gòu)成實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的三個基本要素。處理因素指對受試對象給予的某種主動施加或客觀存在的外部干預(yù)或措施。2021/5/7109、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:54:04PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32021/5/711為控制各種非處理因素，排除其干擾作用，在確定處理因素時應(yīng)注意以下問題：（1）處理因素的數(shù)目與水平----根據(jù)研究目的確定處理因素?cái)?shù)目與水平。一次研究中，可有一個或幾個處理因素。一般處理因素過少，不易提高研究的深度與廣度，同時孤立地設(shè)置一個因素的傳統(tǒng)研究，常意味著對該因素的水平限定帶有主觀傾向，將使研究結(jié)論受到一定限制。研究中同時觀察幾個因素，不僅節(jié)省時間，而且可分析幾個因素間相互作用，如協(xié)同作用和拮抗作用，但一次研究中不能考察太多因素；（2）處理因素的標(biāo)準(zhǔn)化----在整個研究過程中，處理因素必須相對固定，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)；（3）控制非處理因素----考察處理因素的同時，應(yīng)控制非處理因素，避免混雜效應(yīng)。2021/5/712受試對象（studysubjects）

根據(jù)研究目的而確定的同質(zhì)的觀察目標(biāo)總體，是處理因素作用的客體。

2021/5/713受試對象1、動物實(shí)驗(yàn)對象2、臨床（現(xiàn)場）試驗(yàn)對象2021/5/714實(shí)驗(yàn)效應(yīng)(experimentaleffects)

處理因素作用于受試對象的反應(yīng)，是研究結(jié)果以指標(biāo)形式的最終體現(xiàn)，所選指標(biāo)應(yīng)具有：客觀性、特異性、敏感性、精確性2021/5/715實(shí)驗(yàn)誤差1、系統(tǒng)誤差2、隨機(jī)誤差2021/5/716系統(tǒng)誤差在一定條件下，由于某種偏因使得觀測值出現(xiàn)傾向性的偏差，表現(xiàn)為恒定偏大或偏小，或周期性變化。來自：受試對象、研究者、實(shí)驗(yàn)條件2021/5/717隨機(jī)誤差

又稱為偶然誤差，在排除了系統(tǒng)誤差后仍然存在，由一系列有關(guān)實(shí)驗(yàn)因素微小隨機(jī)波動引起的方向不定又可相互抵償?shù)恼`差，該誤差決定了測量的精密度。一次測量中，隨機(jī)誤差的大小與方向不可預(yù)言，但大量重復(fù)測定中，隨機(jī)誤差的出現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)規(guī)律性。2021/5/718系統(tǒng)誤差與隨機(jī)誤差在一定條件下相互轉(zhuǎn)化2021/5/719實(shí)驗(yàn)誤差的控制根據(jù)誤差產(chǎn)生的來源，控制實(shí)驗(yàn)誤差，必須遵循實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則2021/5/720實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的原則1、對照2、隨機(jī)、盲法3、重復(fù)2021/5/721實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)原則1------對照（control）在確定接受處理因素的實(shí)驗(yàn)組時，要同時設(shè)立不施加處理的對照組。通過對照消除非處理因素對實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響。設(shè)置對照時應(yīng)滿足均衡原則，即對照組與實(shí)驗(yàn)組除處理因素不同外，其余影響實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的非處理因素應(yīng)盡量均衡一致2021/5/722實(shí)例20世紀(jì)20-30年代，采用金制劑療法治療結(jié)核病長達(dá)15年之久，印度名醫(yī)為此發(fā)表論文數(shù)以百計(jì)，并曾作為定論編入醫(yī)學(xué)院的講義，在沿用15年后，由于采用了有對照的臨床試驗(yàn)，才對它作了否定的評價。2021/5/723常用對照形式1、標(biāo)準(zhǔn)對照：不設(shè)立專門的對照組，以現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)或正常值作對照；2021/5/724常用對照形式2、配對對照：將受試對象按非處理因素條件一致的配成一對，然后采用隨機(jī)分組方法將他（它）們分別置于實(shí)驗(yàn)組與對照組2021/5/725常用對照形式3、自身對照：對照和處理在同一受試者身上進(jìn)行2021/5/726常用對照形式4、組間對照：將受試對象隨機(jī)分為兩組或多組，并對各組進(jìn)行不同的處理，比較組間差異。2021/5/727常用對照形式5、空白對照：是指不給予任何處理的對照，這在動物實(shí)驗(yàn)以及實(shí)驗(yàn)室方法學(xué)研究中常采用（如空白管的設(shè)置），以評定測量方法的準(zhǔn)確度，以及觀察實(shí)驗(yàn)是否處于正常狀態(tài)。2021/5/728常用對照形式6、實(shí)驗(yàn)對照：僅空白對照不能控制影響結(jié)果的全部因素，需設(shè)置不施加處理因素，但施加某種與處理因素有關(guān)的實(shí)驗(yàn)因素。如賴氨酸添加實(shí)驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)組兒童的課間餐為加賴氨酸的面包，對照組為不加賴氨酸的面包。2021/5/729常用對照形式7、歷史對照（潛在對照）：以過去的研究結(jié)果作對照，僅適用于非處理因素對實(shí)驗(yàn)效應(yīng)影響較小的研究中，一般不宜使用，用是特別注意資料的可比性。2021/5/730常用對照形式8、安慰劑對照：對照組采用一種無藥理作用的物質(zhì)，但劑型或處置上不能為受試者識別。2021/5/731安慰劑對照的優(yōu)點(diǎn)1、使用安慰劑對照有助于防止對照組與實(shí)驗(yàn)組產(chǎn)生不同的心理作用，最大限度地減少受試者和研究者的主觀期望效應(yīng)和偏倚；2、消除疾病自然進(jìn)程的影響，直接度量實(shí)驗(yàn)組與安慰劑組間的療效和安全性2021/5/732安慰劑對照的缺點(diǎn)1、倫理問題2、依從性差2021/5/733實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)原則2-----

隨機(jī)化（randomization)定義：指在對某研究總體的抽樣或?qū)嶒?yàn)研究過程中，使總體的每一個研究對象（觀察單位）都能概率均等的隨機(jī)分到實(shí)驗(yàn)組或?qū)φ战M，或有同等的機(jī)會被抽到研究的樣本中去的一種手段2021/5/734實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)原則2-----

隨機(jī)化（randomization)目的：將實(shí)驗(yàn)對象的實(shí)驗(yàn)順序及分組進(jìn)行隨機(jī)分配，這是保證非處理因素均衡一致的另一重要手段。2021/5/735實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)原則2-----

隨機(jī)化（randomization)常用的隨機(jī)化方法：抽簽法、隨機(jī)數(shù)字表、隨機(jī)排列表、計(jì)算機(jī)產(chǎn)生偽隨機(jī)數(shù)醫(yī)學(xué)抽樣研究和實(shí)驗(yàn)對象的分組以隨機(jī)數(shù)字表和隨機(jī)排列表較方便2021/5/736實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)原則2-----

隨機(jī)化（randomization)隨機(jī)數(shù)字表：隨機(jī)數(shù)是由阿拉伯?dāng)?shù)字組成的數(shù)字序列，在全部數(shù)字序列中，0-9這10個數(shù)字彼此獨(dú)立服從均勻分布，每個數(shù)字出現(xiàn)的概率相同，均為0.1。隨機(jī)數(shù)字是隨機(jī)化分組和隨機(jī)化抽樣的基本依據(jù)2021/5/737實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)原則2-----

隨機(jī)化（randomization)隨機(jī)排列表：根據(jù)等概率隨機(jī)抽樣的原理由1-n個數(shù)字的隨機(jī)數(shù)字及這些隨機(jī)數(shù)字的多種排列所組成的，用于隨機(jī)化分組的工具表。表中每行的1-n個隨機(jī)數(shù)字與表頭上有序的自然數(shù)字序列1，2，…n間是相互獨(dú)立的。使用時可任選一行隨機(jī)數(shù)字，但不能按列查。2021/5/738實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)原則3-----

重復(fù)（replication)指處理組與對照組的受試者要有一定的數(shù)量，即樣本含量。重復(fù)最主要的作用是估計(jì)實(shí)驗(yàn)誤差，降低實(shí)驗(yàn)誤差，從而提高精密度。但也不是指樣本含量越多越好。樣本含量估計(jì)是一個復(fù)雜的問題，有待統(tǒng)計(jì)工作者不斷探索和研究。2021/5/739樣本含量太少，實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以受個別極端值影響而產(chǎn)生較大誤差，而樣本含量太多，將加大實(shí)驗(yàn)規(guī)模，人力、物力、時間耗費(fèi)加大，系統(tǒng)誤差出現(xiàn)可能性也增大。因此，在保證研究具有一定代表性與可靠性的條件下，具有最少的樣本含量原則是實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)必須遵循的一個重要原則。2021/5/740實(shí)驗(yàn)研究分類根據(jù)研究對象的不同，常將實(shí)驗(yàn)研究分為三類：1、動物實(shí)驗(yàn)2、臨床試驗(yàn)3、社區(qū)干預(yù)試驗(yàn)2021/5/741實(shí)驗(yàn)研究分類---動物實(shí)驗(yàn)為探討某些處理因素對人體組織、器官系統(tǒng)及功能的影響，必須事先進(jìn)行有效的動物實(shí)驗(yàn)，復(fù)制成功的動物模型，而后進(jìn)行人體觀察。如毒理實(shí)驗(yàn)、預(yù)防接種、免疫制品、藥品鑒定、療效觀察、手術(shù)效果等。2021/5/742實(shí)驗(yàn)研究分類---動物實(shí)驗(yàn)動物實(shí)驗(yàn)的過程包括：建立模型，從原物客體過度到動物模型對模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)將動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果轉(zhuǎn)移到人體。動物模型必須滿足下列條件：1、模型與原型之間必須具有相似關(guān)系；2、模型只是被研究客體---人的代替品；3、對模型的研究能夠得到關(guān)于原型的信息2021/5/743實(shí)驗(yàn)研究分類---動物實(shí)驗(yàn)方法與步驟1、實(shí)驗(yàn)動物的選擇：正確選擇實(shí)驗(yàn)動物是獲得可靠研究結(jié)果的必備條件，其生長發(fā)育、代謝等應(yīng)與人類接近且經(jīng)濟(jì)易得。動物的種類、品系、質(zhì)量、規(guī)格、年齡與性別等的選擇要根據(jù)實(shí)驗(yàn)觀察的目的而定，一般應(yīng)經(jīng)過篩選，選擇敏感、特異、穩(wěn)定的動物2021/5/744方法與步驟：2、預(yù)實(shí)驗(yàn)：正式實(shí)驗(yàn)前的小規(guī)模實(shí)驗(yàn)，通過預(yù)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行技術(shù)訓(xùn)練，摸清實(shí)驗(yàn)動物對各種處理的反應(yīng)情況，如篩選研究因素?cái)?shù)目、確定每個因素的變化水平等。2021/5/745方法與步驟3、方法：1）實(shí)驗(yàn)動物的分組：隨機(jī)、均衡的原則2）估計(jì)所需要動物數(shù)3）設(shè)置對照4）設(shè)計(jì)方案5）選擇觀測指標(biāo)2021/5/746實(shí)驗(yàn)研究分類---動物實(shí)驗(yàn)優(yōu)點(diǎn)：動物實(shí)驗(yàn)與臨床試驗(yàn)相比有其獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)。1、可以嚴(yán)格地控制實(shí)驗(yàn)條件；2、可以對肌體有害或可能有害的處理因素進(jìn)行研究3、可以最大限度地獲得反映實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的樣本，4、動物傳代快，可以培育基因型明確的純系或有遺傳缺陷的品系，為遺傳、免疫、腫瘤等研究提供了方便；2021/5/747實(shí)驗(yàn)研究分類---動物實(shí)驗(yàn)注意的問題1、局限性；2、不同種系的動物有不同的生物學(xué)特點(diǎn)3、意外死亡2021/5/748實(shí)驗(yàn)研究分類---臨床試驗(yàn)（clinicaltrial）臨床試驗(yàn)：在人群中，通過比較干預(yù)組與對照組的結(jié)果，確定某項(xiàng)治療或預(yù)防措施的效果與價值的一種前瞻性研究2021/5/749實(shí)驗(yàn)研究分類---臨床試驗(yàn)意義1、動物實(shí)驗(yàn)不能取代臨床試驗(yàn)：動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果有效，對病人不一定有效；動物不能表達(dá)自我感覺，如頭痛、不適、無力；有些副作用可能在用藥后幾年或幾十年出現(xiàn)，不可能由動物實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論2、病例資料的積累、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)等不屬于臨床試驗(yàn)2021/5/750實(shí)驗(yàn)研究分類---臨床試驗(yàn)分期：臨床試驗(yàn)階段的劃分I期試驗(yàn)：試驗(yàn)對象為少數(shù)自愿者，主要觀察有關(guān)藥物的耐藥性、毒性、安全用量。II期試驗(yàn)：探索適應(yīng)類型，最適劑量、以及研究的價值。第一步，少量患者的預(yù)試驗(yàn)，主要觀察療效和不良反應(yīng)，確定是否進(jìn)一步試驗(yàn)；通過了預(yù)試驗(yàn)后，取較多的患者，對療效提供較準(zhǔn)確估計(jì)。III期實(shí)驗(yàn)：較大樣本的驗(yàn)證性試驗(yàn)，必須設(shè)立對照。2021/5/751實(shí)驗(yàn)研究分類---臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)以人作為觀察對象，不同于動物