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文檔簡介
第十章生物堿類藥物的分析基本要求一、掌握非水溶液滴定法、比色法、紫外分光光度法、氣相色譜法和高效液相色譜法測定本類藥物的原理和應(yīng)用二、熟悉喹啉類藥物的鑒別試驗和雜質(zhì)檢查方法熟悉托烷類藥物的基本結(jié)構(gòu)和化學(xué)性質(zhì),鑒別試驗和檢查方法三、了解苯并二氮卓類藥物的鑒別、檢查方法概述一、生物堿(Alkaloids)生物堿是生物體內(nèi)含氮有機化合物的總稱二、分類(三種分類方法)
1、按來源分鴉片生物堿、烏頭堿、麥角生物堿等。
2、按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類托品烷生物堿、異喹啉生物堿等。3、按生源結(jié)合化學(xué)結(jié)構(gòu)分類來源于鳥氨酸的、來源于賴氨酸的生物堿等。典型藥物的結(jié)構(gòu)
(一)苯烴胺類藥物主要化學(xué)性質(zhì)1.堿性
側(cè)鏈上含有脂肪胺氮原子,具有較強的堿性,易與酸成鹽。2.旋光性分子結(jié)構(gòu)中含有不對稱碳原子,有旋光性。3.紫外吸收結(jié)構(gòu)中有芳環(huán)典型藥物的結(jié)構(gòu)
硫酸阿托品氫溴酸東莨菪堿(atropinesulfate)(copolaminehydrobromide)(二)托烷類藥物主要化學(xué)性質(zhì)1.水解性
本類藥物分子結(jié)構(gòu)中具有酯的結(jié)構(gòu),易水解。以阿托品為例,水解生成莨菪醇(Ⅰ)和莨菪酸(Ⅱ)。2.堿性
阿托品和東莨菪堿的結(jié)構(gòu)中,五元脂環(huán)上含有叔胺氮原子,具有較強的堿性,易與酸成鹽。如阿托品的pKb1為4.35。3.旋光性氫溴酸東莨菪堿結(jié)構(gòu)中含有不對稱碳原子,呈左旋體,比旋度為-24ο至-27ο,而阿托品結(jié)構(gòu)中雖然也含有不對稱碳原子,但因外消旋化而為消旋體,無旋光性。利用此性質(zhì)可區(qū)別阿托品與東莨菪堿。
典型藥物的結(jié)構(gòu)
硫酸奎寧硫酸奎尼?。╭uininesulfate)(quinidinesulfate)(三)喹啉類藥物主要化學(xué)性質(zhì)
1.堿性
喹啉環(huán)上的氮原子具有堿性,與強酸形成穩(wěn)定的鹽。
奎寧和奎尼丁可與二元酸成鹽,結(jié)構(gòu)中喹核堿含脂環(huán)氮,堿性強,可與硫酸成鹽;而喹啉環(huán)系芳環(huán)氮,堿性較弱,不與硫酸成鹽??鼘巔Kb1為5.07,pKb2為9.7,飽和溶液的pH值為8.8。奎尼丁pKb1為5.4,pKb2為10。
2.旋光性硫酸奎寧為左旋體,其比旋度為-237o至-244o;硫酸奎尼丁為右旋體,其比旋度為+275o至+290o。3.熒光特性硫酸奎寧和硫酸奎尼丁在稀硫酸溶液中均顯藍色熒光。
典型藥物的結(jié)構(gòu)
(四)異喹啉類藥物
典型藥物的結(jié)構(gòu)
(四)異喹啉類藥物主要化學(xué)性質(zhì)
1.堿性
異喹啉環(huán)上的氮原子具有堿性,與強酸形成穩(wěn)定的鹽
2.酸性異喹啉分子中常具有酚羥基,具有酸性
3.旋光性嗎啡為右旋體,其比旋度為-110.0o至-115.0o;
典型藥物的結(jié)構(gòu)
(五)吲哚類藥物利血平主要化學(xué)性質(zhì)
1.堿性
含兩個堿性基團,吲哚氮與脂環(huán)氮
2.水解性利血平分子中具有酯結(jié)構(gòu),易水解
典型藥物的結(jié)構(gòu)
(六)黃嘌呤類藥物主要化學(xué)性質(zhì)
1.堿性
含四個氮原子,堿性較弱
2.酸性茶堿分子中氮上的氫非?;顫?,具有酸性,能與堿成鹽
二、生物堿類藥物的通性
1.堿性季銨堿>脂肪胺、脂環(huán)胺>芳胺、N—芳雜環(huán)>酰胺小檗堿>麻黃堿、阿托品>罌粟堿>咖啡因嗎啡具酸堿兩性2.溶解性
游離生物堿不溶或難溶于水,能溶或易溶于有機溶劑,在稀酸中成鹽而溶解生物堿鹽類易溶于水,不溶于有機溶劑3.旋光性一般多為左旋體有效。4.光譜特性含有共軛系統(tǒng),具有紫外吸收第二節(jié)鑒別試驗
一、特征鑒別反應(yīng)(一)雙縮脲反應(yīng)
側(cè)鏈具有氨基醇結(jié)構(gòu)(二)Vitali反應(yīng)托烷生物堿
(三)綠奎寧反應(yīng)
硫酸奎寧、硫酸奎尼?。ㄋ模㎝arquis反應(yīng)嗎啡生物堿
(五)Frohde反應(yīng)嗎啡生物堿
(六)官能團反應(yīng)吲哚生物堿
1.利血平+新制香草醛→玫瑰紅色2.(七)紫脲酸胺反應(yīng)黃嘌啉類生物堿
(八)還原反應(yīng)嗎啡與磷酸可待因的區(qū)分反應(yīng)二、一般鑒別反應(yīng)(一)熔點測定法(二)沉淀反應(yīng)
常用的生物堿沉淀試劑為:
1.重金屬鹽類,如K2HgI4、KBiI4、I2—KI、二氯化汞等;
2.大分子酸類,如磷鉬酸、硅鎢酸等。(三)顯色反應(yīng)常用的顯色試劑:濃硫酸、濃硝酸、鉬硫酸、釩硫酸、硒硫酸、甲醛硫酸等(四)UV(五)IR(六)色譜法
1.HPLC2.TLC
硅膠為吸附劑:游離生物堿能順利遷移,生物堿鹽類吸附太牢,造成嚴重拖尾。解決方法:(1)在展開劑中加少量的堿性試劑,如氨、二乙胺、有機脂烴胺類;(2)硅膠板用堿處理第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查特殊雜質(zhì)檢查主要根據(jù)藥物與雜質(zhì)的理化性質(zhì)差異來進行。利用藥物和雜質(zhì)在顏色、溶解行為、旋光性質(zhì)、對光吸收選擇性等物理性質(zhì)上的差異,檢查雜質(zhì)是否符合限量規(guī)定一、物理法利用藥物與雜質(zhì)在揮發(fā)性、臭味等方面的差異進行檢查。(一)臭味及揮發(fā)性的差異ChP(2000)麻醉乙醚中異臭的檢查取本品10ml,置瓷蒸發(fā)皿中,使自然揮發(fā),揮散完畢后,不得有異臭。(二)顏色的差異ChP(2000)鹽酸阿撲嗎啡[檢查]分解產(chǎn)物
取本品0.10g,加無水氧化物的乙醚5ml,振搖后,乙醚液只許顯極淡的紅色。(三)溶解行為的差異
利用藥物與雜質(zhì)在溶解性方面的差異進行檢查。如葡萄糖中糊精的檢查。(四)旋光性質(zhì)的差異ChP(2000)硫酸阿托品[檢查]莨菪堿
取本品,按干燥品計算,加水制成每1ml中含50mg的溶液,依法測定(附錄ⅥE),旋光度不得過–0.40°。(五)對光吸收性質(zhì)的差異——分光光度法利用藥物與雜質(zhì)在紫外吸收光譜方面的差異進行檢查。
1.紫外分光光度法例1.中國藥典(2000年版)規(guī)定腎上腺素中檢查腎上腺素酮的方法為:取本品,加鹽酸溶液(9→2000)制成每1ml中含2.0mg的溶液,于310nm波長處測定,吸收度不得超過0.05,已知腎上腺素酮在310nm波長處的為453,腎上腺素在該波長處無吸收。請計算腎上腺素酮的限量應(yīng)為(D)A.0.1%B.0.5%C.0.04%D.0.06%E.0.0002%
2.IR用于藥物中無效或低效晶型的檢查。利用藥物與雜質(zhì)有特征峰差異進行檢查。如甲苯咪唑中A晶型的檢查、無味氯霉素混懸劑中A晶型的檢查。
X—射線粉末衍射法
3.原子吸收分光光度法主要用于金屬元素的檢查,具有靈敏度高、選擇性好等優(yōu)點。如肝素鈉中鉀鹽的檢查。(六)吸附或分配性質(zhì)的差異—色譜法
1.TLC
(1)雜質(zhì)對照品法
(2)高低濃度對比法
(3)參比雜質(zhì)對照品法選用可能存在的某種物質(zhì)作為雜質(zhì)對照品。(4)選用質(zhì)量符合規(guī)定的與供試品相同的藥物作為雜質(zhì)對照品。2.紙色譜
用于極性較大藥物中雜質(zhì)的檢查或放射性藥物注射液(或溶液)中放射化學(xué)雜質(zhì)的檢查。如地高辛中洋地黃毒苷的檢查。缺點:展開時間長,斑點擴散,不能用強酸等腐蝕性顯色劑
3.HPLC
(1)內(nèi)標法加校正因子測定供試品中某個雜質(zhì)的含量
準確測定雜質(zhì)含量
方法內(nèi)標物+雜質(zhì)對照品→對照溶液,進樣,測定,計算校正因子
供試品+內(nèi)標→供試品溶液,進樣,測定雜質(zhì)和內(nèi)標峰面積或峰高,計算雜質(zhì)含量
(2)外標法測定供試品中某個雜質(zhì)的含量供試品→供試品溶液
雜質(zhì)對照品→對照品溶液進樣,測定,計算雜質(zhì)的含量
缺點:不易準確控制進樣量,宜用定量環(huán)進樣
(3)加校正因子的主成分自身對照法方法待測成分對照品+雜質(zhì)對照品→溶液,進樣,記錄色譜圖,計算雜質(zhì)的校正因子
分別進樣,供試品溶液的記錄時間除另有規(guī)定外,應(yīng)為主成分保留時間的若干倍,測量供試品溶液色譜圖上各雜質(zhì)的峰面積,分別乘以相應(yīng)的校正因子后與對照溶液主成分的峰面積比較,依法計算各雜質(zhì)含量。(4)不加校正因子的主成分自身對照法
無雜質(zhì)對照品,且雜質(zhì)峰面積與主成分峰面積相差懸殊時應(yīng)用。
方法分別進樣,測定供試品溶液中各雜質(zhì)峰面積及其總和,與對照溶液主成分峰面積比較,控制供試品中雜質(zhì)的量。
缺點:檢測波長處,各雜質(zhì)和藥物的吸收強度可能有差異,準確度差
優(yōu)點:不需雜質(zhì)對照品,可同時控制各個雜質(zhì)及其總量限度
(5)面積歸一化法取一定量供試品溶液進樣,測定各雜質(zhì)及藥物的峰面積,計算各雜質(zhì)峰面積及其總和占總峰面積的百分率,不能超過限量。注意溶劑峰不應(yīng)計算在總峰面積內(nèi)。優(yōu)點:不需雜質(zhì)對照品,簡便易行。
缺點:檢測波長處,各雜質(zhì)和藥物的吸收強度可能有差異,控制雜質(zhì)峰面積百分率不一定就是雜質(zhì)限量,準確度差。
4.GC用于藥物中揮發(fā)性雜質(zhì)的檢查。如藥物中有機溶劑殘留量測定。檢查方法同HPLC。
二、化學(xué)法利用藥物與雜質(zhì)在化學(xué)性質(zhì)上的差異進行檢查。如阿司匹林中水楊酸的檢查。98:77.乙醇中檢查雜醇油是利用(C)A.顏色的差異B.旋光的差異C.臭味及揮發(fā)性的差異D.對光選擇吸收的差異E.溶解行為的差異例.藥物中特殊雜質(zhì)的檢查方法有(ABCDE)A.沉淀法與顏色法B.滴定法C.旋光法D.分光光度法E.色譜法例.HPLC檢查藥物中雜質(zhì)的具體方法有(ABCDE)A.峰面積歸一化法B.主成分自身對照法C.內(nèi)標法D.外標法E.內(nèi)標法加校正因例.最常用于藥物中特殊雜質(zhì)檢查的方法是(A)A.TLCB.IRC.UVD.MSE.NMR例.紅外分光光度法在雜質(zhì)檢查中主要用于(A)A.藥物中無效或低效晶型的檢查B.雜質(zhì)特征峰的確定C.雜質(zhì)相關(guān)峰的確定D.雜質(zhì)官能團的確定E.藥物和雜質(zhì)的鑒別一、非水溶液滴定法(一)基本原理
含量測定當HA酸性較強時,反應(yīng)不能定量完成,必須除去或降低HA的酸性,使反應(yīng)順利地完成。BH+A-+HClO4BH+ClO4+HA游離堿類鹽被置換出的弱酸因此,要根據(jù)不同情況采用相應(yīng)測定條件。(二)一般方法供試品+冰醋酸10ml~30ml若供試品為氫鹵酸鹽再加5%醋酸汞的冰醋酸液3ml~5ml結(jié)果高氯酸滴定液滴定以空白試驗校正(三)問題討論1.適用范圍
主要用于Kb<10-8的有機堿鹽的含量測定。對堿性較弱的雜環(huán)類藥物,只要選擇合適的溶劑、滴定劑和終點指示的方法,可使pKb為8~13的弱堿性藥物采用本法滴定。
一般來說:
Kb為10-8~10-10時,宜選冰醋酸作為溶劑;藥物的Kb為10-10~10-12時,宜選冰醋酸與醋酐的混合溶液;
Kb<10-12時,應(yīng)用醋酐作為溶劑。
另外,在冰醋酸中加入不同量的甲酸,也能使滴定突躍顯著增大,使一些堿性極弱的雜環(huán)類藥物獲得滿意測定結(jié)果。
2.酸根的影響:無機酸類,在醋酸介質(zhì)中的酸性以下列排序遞減:
高氯酸>氫溴酸>硫酸>鹽酸>硫酸氫根>硝酸>磷酸
消除HX干擾的方法:加Hg(Ac)2
量不足終點不明顯,結(jié)果偏低。
2B·HX+Hg(Ac)2→2B·HAc+HgX2
過量(1~3倍)不影響測定結(jié)果3.滴定劑的穩(wěn)定性非水溶液滴定法所用的溶劑為醋酸,具有揮發(fā)性,膨脹系數(shù)較大,溫度和貯存條件都影響滴定劑的濃度。若滴定樣品與標定HClO4溶液時的溫度不一致,溫差未超過10℃時,應(yīng)將高氯酸滴定液的濃度用下列公式加以校正:
4.終點指示方法常用電位法和指示劑法。Ch.P收載的本類藥物大多采用結(jié)晶紫指示劑指示終點,少數(shù)采用電位法指示終點。(四)應(yīng)用實例
1.游離弱堿性藥物測定
基于咖啡因等藥物分子結(jié)構(gòu)中氮原子的弱堿性,可用非水溶液滴定法直接測定其含量。由于這些藥物的堿性強弱不同,測定時所采用溶劑、指示劑及其指示終點的方法也不盡相同。
2.氫鹵酸鹽類藥物測定
當這些藥物溶于冰醋酸時,由于氫鹵酸在冰醋酸中酸性較強,對測定有干擾,必須先加入過量的醋酸汞冰醋酸溶液,使其形成難以電離的鹵化汞,而氫鹵酸鹽藥物,則轉(zhuǎn)變成可測定的醋酸鹽。然后再用高氯酸滴定液滴定,并可獲得滿意的結(jié)果。應(yīng)用示例如下:
藥物名稱取樣量(g)溶劑加入醋酸汞試液(ml)指示劑終點顏色
鹽酸氯丙嗪0.2醋酐10ml5橙黃Ⅳ玫瑰紅色鹽酸異丙嗪0.3冰醋酸10ml4結(jié)晶紫藍色鹽酸氟奮乃靜0.3冰醋酸20ml5結(jié)晶紫藍綠色鹽酸環(huán)丙沙星0.2冰醋酸25ml5橙黃Ⅳ粉紅色氫溴酸東莨菪堿0.3冰醋酸20ml5結(jié)晶紫純藍色鹽酸硫利達嗪0.3丙酮100ml5電位滴定法
3.硫酸鹽類藥物測定
硫酸是二元酸,在水溶液中能完成二級解離,生成SO42-,但在非水介質(zhì)中,只顯示一元酸解離為HSO4,即只供給一個H+,所以硫酸鹽類藥物在冰醋酸中,只能滴定至硫酸氫鹽,因此可以用高氯酸滴定液直接滴定。(1)硫酸阿托品測定:阿托品為堿性較強的
一元堿藥物,因而硫酸阿托品的化學(xué)結(jié)構(gòu)式可以簡寫為(BH+)2·SO42-,用高氯酸直接滴定時的反應(yīng)式為:(BH+)2·SO42-+HClO4→(BH+)·ClO4-+(BH+)·HSO4-
可根據(jù)1mol的硫酸阿托品消耗1mol高氯酸的關(guān)系計算其含量。(2)硫酸奎寧測定:奎寧為二元堿,其中喹核堿的堿性較強,可與硫酸生成鹽;而喹啉環(huán)的堿性極弱,不能與硫酸成鹽,而保持游離狀態(tài)。當用高氯酸直接滴定硫酸奎寧時,1mol的硫酸奎寧消耗3mol的高氯酸。其反應(yīng)式如下:
(C20H24N2·H+)2SO4+3HClO4→(C20H24N2·2H+)·2ClO4-
+(C20H24N2·2H+)·HSO4-·ClO4-
Ch.P和USP(24)都采用此法測定硫酸奎寧和硫酸奎尼丁的含量。(3)硫酸奎寧片的測定:
硫酸奎寧片劑堿化處理,生成奎寧游離堿,然后再用高氯酸標準溶液直接滴定。此時1摩爾的硫酸奎寧可消耗4摩爾的高氯酸,因此片劑分析的滴定度與原料藥分析的滴定度不同。4.硝酸鹽的測定
硝酸在冰醋酸介質(zhì)中酸性不強,滴定反應(yīng)可以進行完全。但是硝酸具有氧化性可以破壞指示劑使其變色,使指示劑無法指示終點。因此采用非水溶液滴定法測定硝酸鹽時,一般不用指示劑法而用電位法指示終點。
5.磷酸鹽與有機酸鹽的測定
磷酸與有機酸在冰醋酸介質(zhì)中酸性極弱,滴定反應(yīng)可以進行完全,按常規(guī)方法直接滴定。二、提取中和法(提取酸堿滴定法、提取容量法)(一)原理與方法1.堿化2.有機溶劑提取3.中和法測定
(1)直接滴定法用于堿性較強的生物堿
(2)剩余滴定法用于堿性較弱的生物堿
(3)酸滴定液返提后剩余滴定法用于對熱不穩(wěn)定的生物堿1.堿化試劑
最常用氨水
2.提取溶劑
(1)提取溶劑選擇的原則(2)常用的提取溶劑最常用氯仿(二)測定條件的選擇(3)提取溶劑的用量及提取次數(shù)
通常應(yīng)提取4次,第一次用量至少應(yīng)為水液體積的一半,以后幾次應(yīng)各為第一次的一半
3.提取終點的確定
用合適的沉淀反應(yīng)確定4.指示劑的選擇
5.乳化的預(yù)防和消除儀器簡單、試劑常用,但操作繁瑣、費時、精密度差、準確度差,主要用于制劑分析(三)特點阿片粉中嗎啡的含量測定——石灰法
ChP(1995)固相萃取—離子對-反相高效液相色譜法ChP(2000)(四)應(yīng)用(一)酸性染料比色法
1.基本原理三、比色法
2.影響因素
(1)水相最佳pH值的選擇:本法中水相的pH應(yīng)使有機堿性藥物均成陽離子(BH+),而酸性染料應(yīng)電離足夠的陰離子(In-),陰陽離子才能定量生成離子對,并完全溶于有機溶劑中,而過量的染料完全保留在水相中,才能保證定量的測定。
(2)酸性染料及其濃度:常用酸性染料有溴麝香草酚藍、甲基橙、溴甲酚綠等。酸性染料濃度,對測定影響不大,有足夠量即可。
(3)有機溶劑的選擇
有機堿藥物應(yīng)對離子對提取率高,不與水混溶,或能與離子對形成氫鍵的有機溶劑。常用的有機溶劑有氯仿、二氯甲烷、二氯乙烯、苯、甲苯、四氯化碳等。(4)水分的影響:嚴防水分混入有機溶劑中,水相中過量有色酸性染料,而影響測定結(jié)果;水分的混入使氯仿混濁,而影響比色測定。一般加入脫水劑,或濾紙過濾的方法,除去混入的水分。3.應(yīng)用示例
Ch.P中硫酸阿托品片、氫溴酸東莨菪堿片和氫溴酸山莨菪堿片等,采用本法測定含量測定。10.用非水溶液滴定法測定鹽酸嗎啡含量時,應(yīng)使用的試劑是A.5%醋酸汞冰醋酸液B.鹽酸C.冰醋酸D.二甲基甲酰胺E.高氯酸
11.非水溶液滴定法測定硫酸奎寧含量的反應(yīng)條件為
A.冰醋酸一醋酐為溶劑
B.高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定
C.1mol的高氯酸與?mol的硫酸奎寧反應(yīng)
D.僅用電位法指示終點
E.溴酚藍為指示劑
12.酸件染料比色法中,水相的pH值過小,則A.能形成離子對B.有機溶劑提取能完全C.酸性染料以陰離子狀態(tài)存在D.生物堿幾乎全部以分子狀態(tài)存在E.酸性染料以分子狀態(tài)存在
13.酸性染料比色法測定生物堿類藥物,有機溶劑萃取測定的有色物是A.離子對和指示劑的混合物B.生物堿鹽C.指示劑D.離子對E.游離生物堿
C.堿化后用有機溶劑提取,蒸去有機溶劑后用
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