圍手術(shù)期的抗凝治療ACCP-8指南解讀

圍手術(shù)期的抗凝治療

ACCP8指南解讀服用抗凝藥物的患者圍手術(shù)期間的用藥是手術(shù)科室的常見矛盾服用口服抗凝藥或抗血小板藥物的患者在圍手術(shù)期是否需臨時停藥，是手術(shù)或其他有創(chuàng)性操作中的常見問題。骨科手術(shù)神經(jīng)外科手術(shù)泌尿外科手術(shù)心外科手術(shù)口腔科/皮膚科/眼科……慢性房顫心臟機(jī)械瓣深靜脈血栓冠心病支架植入高凝傾向……華法林阿司匹林氯吡格雷肝素低分子肝素……圍手術(shù)期的出血風(fēng)險

高出血風(fēng)險的手術(shù)骨科大手術(shù)（髖/膝成型術(shù)）早期骨科手術(shù)的出血發(fā)生率極高，在對112例行關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者的隨訪中，出血并發(fā)癥的總發(fā)生率達(dá)30％，其中術(shù)后6天內(nèi)的出血并發(fā)癥達(dá)45％。1神經(jīng)外科手術(shù)（顱內(nèi)/脊髓手術(shù)）動物研究中發(fā)現(xiàn)，行開顱手術(shù)的大鼠，術(shù)后第2天予肝素化，顱內(nèi)出血的發(fā)生率為18％；術(shù)后4－7天起予肝素化，顱內(nèi)出血為10％；術(shù)后10－14天予肝素化，顱內(nèi)出血的發(fā)生率為0。21.JBoneJointSurgAm1989;71:1130–1134.2.JNeurosurg63:959–962,19853.BritishJofUrol(1990),66,85-87.4.Circulation.2002Sep24;106(12Suppl1):I19-22.圍手術(shù)期的出血風(fēng)險

高出血風(fēng)險的手術(shù)泌尿外科手術(shù)（前列腺/膀胱手術(shù)）205例行前列腺切除術(shù)的患者中，16例發(fā)生出血。出血的患者中應(yīng)用阿司匹林的比例（31％）顯著高于未發(fā)生出血的患者。3心臟手術(shù)1008例接受普通肝素抗凝的急診心臟手術(shù)的ACS患者，因出血而再入院或再手術(shù)的發(fā)生率為3.7％。4人造心臟瓣膜手術(shù)的患者，圍手術(shù)期仍接受口服抗凝藥（華法林），血栓并發(fā)癥的發(fā)生率為10％，且均未發(fā)生于住院期間，但術(shù)中和術(shù)后出血并發(fā)癥的發(fā)生率達(dá)13％。圍手術(shù)期的出血風(fēng)險

出血風(fēng)險較低，但抗凝仍需謹(jǐn)慎的手術(shù)結(jié)腸息肉切除對1989-1996年的14575例患者進(jìn)行回顧性分析，息肉切除術(shù)后出現(xiàn)的下消化道出血共83例（0.57％）。發(fā)生出血并發(fā)癥的患者中，32.5％服用阿司匹林，10.8％服用NSAIDs，12％服用華法林，12％使用激素，18％應(yīng)用肝素。年齡、直徑>2cm的無蒂息肉是出血的獨立危險因素。1圍手術(shù)期的出血風(fēng)險

出血風(fēng)險較低，但抗凝仍需謹(jǐn)慎的手術(shù)前列腺或腎臟穿刺由于血管豐富和內(nèi)源性尿激酶的作用，可導(dǎo)致穿刺后出血無論患者是否服用抗凝藥物，血尿的發(fā)生率均接近50％；而直腸出血的發(fā)生率大于10％。2心臟起搏器或ICD植入鎖骨下肌肉層的分離、缺乏燒灼止血、囊袋組織的縫合均可導(dǎo)致囊袋血腫。圍手術(shù)期停用抗凝藥物的血栓風(fēng)險暫停華法林的危害：卒中：可導(dǎo)致70％的患者致殘或死亡。1機(jī)械瓣血栓：可導(dǎo)致15％的患者死亡。2心肌缺血：死亡風(fēng)險增加2-4倍。3暫?？寡“逅幬锏娘L(fēng)險：ACS患者在出院后的前6個月中，死亡、再梗和卒中等缺血事件的風(fēng)險仍高達(dá)6％。藥物涂層支架植入6個月內(nèi)，停用阿司匹林或氯吡格雷均顯著增加冠脈支架內(nèi)血栓和心梗的風(fēng)險。4GeertsWHetal.Chest.2004;126:338S-400S.血栓風(fēng)險評估

高危因素高齡長期制動,癱瘓肥胖吸煙靜脈曲張妊娠,產(chǎn)后激素治療大手術(shù)多發(fā)創(chuàng)傷內(nèi)科急癥,心衰,呼吸衰竭惡性腫瘤既往血栓史中心靜脈置管原發(fā)或獲得性血栓形成傾向未采取預(yù)防措施情況下

不同手術(shù)患者中深靜脈血栓的發(fā)生率患者組別研究數(shù)患者人數(shù)DVT發(fā)生率%擇期髖關(guān)節(jié)置換術(shù)多發(fā)性創(chuàng)傷全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)髖骨骨折脊髓損傷恥骨后前列腺根治術(shù)普外科神經(jīng)外科婦科手術(shù)惡性腫瘤心梗1747159854544851536541805458335431028029718051504744353225222222血栓風(fēng)險與出血風(fēng)險的平衡應(yīng)用抗凝藥物的出血風(fēng)險圍手術(shù)期繼續(xù)應(yīng)用抗凝藥物或抗血小板藥物導(dǎo)致出血風(fēng)險增加。停用抗凝藥物的血栓風(fēng)險恢復(fù)抗凝的時間推遲，導(dǎo)致患者血栓栓塞的風(fēng)險增加。圍手術(shù)期的抗凝治療應(yīng)根據(jù)患者的血栓風(fēng)險個體化評估血栓高危首先考慮預(yù)防栓塞不停用抗凝治療或改用過渡抗凝治療血栓中危個體化風(fēng)險評估個體化抗凝策略血栓低危首先考慮出血避免應(yīng)用過渡抗凝或減量應(yīng)用圍手術(shù)期抗凝治療的原則術(shù)前停用術(shù)后恢復(fù)過渡抗凝調(diào)整劑量加強(qiáng)監(jiān)測原則一術(shù)前停用如患者擬行大手術(shù)或創(chuàng)傷性操作，為了使抗凝藥物的殘余作用最低，應(yīng)于術(shù)前停用抗凝治療，從而降低術(shù)中出血的風(fēng)險。不具有心血管事件高危風(fēng)險的患者，外科術(shù)前可停用抗血小板藥物。具有心血管事件高危風(fēng)險的患者，如擬行非心臟手術(shù)，推薦在手術(shù)期間繼續(xù)應(yīng)用阿司匹林。華法林的半衰期為36－42h，應(yīng)于術(shù)前5天起停用。一項在603例服用華法林的患者中進(jìn)行的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)前未停用華法林的患者，大出血的發(fā)生率為9.5％。INR>3.0的患者出血并發(fā)癥顯著高于INR<2.0的患者（OR＝1.6）。1一項研究發(fā)現(xiàn)，224例擬行手術(shù)的患者，停用華法林5天后，僅7％（15例）INR仍升高（>1.5）。2停用華法林的患者，如術(shù)前1-2天INR仍>1.5，推薦給予小劑量（1-2mg）口服VitK以使INR降至正常。BrJHaematol2003;123:676–682Circulation2004;110:1658–1663患者手術(shù)或操作前如需臨時停用阿司匹林，應(yīng)在術(shù)前7-10天停用。雖然阿司匹林的半衰期僅15-20分鐘，但由于其對環(huán)氧化酶1（COX-1）的抑制為不可逆的，因此其作用持續(xù)7-10天（相當(dāng)于血小板的壽命）。停用阿司匹林4-5天后，約50％的血小板恢復(fù)正常功能；7-10天后，>90％的血小板恢復(fù)正常功能。接受氯吡格雷的患者，應(yīng)于術(shù)前7-10天停用。氯吡格雷的半衰期為8小時，但其對腺苷二磷酸（ADP）受體介導(dǎo)的血小板活性和聚集的抑制也為不可逆的，因此也應(yīng)在術(shù)前7-10天暫停，以使血小板功能恢復(fù)。服用西洛他唑（培達(dá)）的患者，由于西洛他唑的半衰期為10h，而其藥代動力學(xué)是劑量依賴型，因此應(yīng)于術(shù)前2－3天停用西洛他唑（5倍半衰期）。服用NSAID類藥物的患者，由于對環(huán)氧化酶介導(dǎo)的血小板功能的抑制是可逆的，因此應(yīng)于術(shù)前5倍半衰期時停用。半衰期常見藥物停藥時間2～6h布洛芬、雙氯芬酸（扶他林、英太青）、吲哚美辛等手術(shù)當(dāng)日停7～15h奈普生、塞來昔布（西樂葆）等術(shù)前2－3日停>20h美洛西康（莫比可）、萘丁美酮、吡羅西康等術(shù)前10天停用一項隨機(jī)對照研究顯示，髖部骨折手術(shù)與關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者，圍手術(shù)期應(yīng)用阿司匹林患者的大出血風(fēng)險高于未應(yīng)用阿司匹林的患者（2.9％vs.2.4％，p＝0.04）。一項在200例腹部手術(shù)患者中進(jìn)行的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，由于阿司匹林導(dǎo)致血小板功能異常的患者中，22％出現(xiàn)圍手術(shù)期出血，而正常血小板功能的患者中僅為7％。在行支氣管鏡檢查的患者中進(jìn)行的前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，活檢后中重度出血發(fā)生率，在服用氯吡格雷的患者中為61％，同時服用氯吡格雷和阿司匹林的患者中為100％，而未使用抗血小板藥物的患者中僅為2％。服用抗血小板藥物的患者

行非心臟手術(shù)的出血風(fēng)險服用抗血小板藥物的患者

擬行冠脈搭橋手術(shù)（CABG）如患者擬行CABG，推薦手術(shù)期間繼續(xù)應(yīng)用阿司匹林；如阿司匹林于術(shù)前已停用，則推薦CABG術(shù)后6-48h內(nèi)恢復(fù)應(yīng)用。觀察性研究發(fā)現(xiàn)，圍手術(shù)期間繼續(xù)應(yīng)用阿司匹林導(dǎo)致縱膈出血、輸血的風(fēng)險增加。但一項大型隊列研究也發(fā)現(xiàn)，術(shù)前5天內(nèi)應(yīng)用阿司匹林可使術(shù)后死亡率下降，且不增加因出血而再次手術(shù)的風(fēng)險。如患者擬行CABG，推薦術(shù)前至少5天停用氯吡格雷。CRUSADE研究入組了2855例NSTEMI患者，其中87％行CABG術(shù)，術(shù)前5天內(nèi)均服用了氯吡格雷，70％的患者需輸血4U以上。CURE研究的亞組分析提示，CABG術(shù)前5天內(nèi)服用氯吡格雷，導(dǎo)致大出血的風(fēng)險增加50％。原則二術(shù)后恢復(fù)術(shù)后恢復(fù)應(yīng)用抗凝治療，低分子肝素需3-5小時達(dá)到最大抗凝效果；華法林需2-3天達(dá)到抗凝效果；維持劑量的氯吡格雷需3-7天達(dá)到抑制血小板聚集的峰值。術(shù)后恢復(fù)應(yīng)用華法林，約需48小時達(dá)到抗凝效果（INR>1.5）。建議在術(shù)后12-24小時（當(dāng)天夜間或次日早晨）恢復(fù)應(yīng)用華法林。在224例術(shù)后恢復(fù)應(yīng)用華法林的患者中，前兩天服用術(shù)前原劑量的2倍，平均達(dá)到治療效果INR的天數(shù)為4.6天。AnnInternMed1995;122:40–42Circulation2004;110:1658–1663術(shù)前停用阿司匹林的患者，推薦術(shù)后24h（或術(shù)后第二天早晨）恢復(fù)應(yīng)用阿司匹林。術(shù)前停用氯吡格雷的患者，如術(shù)中有效止血，推薦術(shù)后24h（或術(shù)后第二天早晨）恢復(fù)應(yīng)用氯吡格雷。術(shù)后恢復(fù)應(yīng)用氯吡格雷，可采用維持劑量（75mg/d），約5-10天達(dá)到血小板功能的最大抑制。也可采用負(fù)荷劑量（300－600mg），則可于2-15h達(dá)到最大抑制。JAmCollCardiol2006;47:939–943原則三過渡抗凝應(yīng)對患者的血栓風(fēng)險進(jìn)行個體化評估，以決定是否于圍手術(shù)期采用過渡抗凝。服用華法林患者的血栓風(fēng)險評估風(fēng)險分層機(jī)械瓣房顫VTE高危血栓風(fēng)險>10%/y所有二尖瓣置換老式主動脈瓣置換（球籠型瓣或單頁傾碟瓣

）近期（6個月）卒中或TIACHADS2評分5-6近期（3個月內(nèi)）卒中或TIA風(fēng)濕性瓣膜病近期（3個月）VTE嚴(yán)重高凝傾向（如蛋白C、蛋白S或抗凝血酶缺乏，抗磷脂綜合征，多發(fā)畸形等）中危血栓風(fēng)險4～10％/y雙葉主動脈瓣置換伴以下危險因素之一：房顫、既往卒中或TIA史、高血壓、糖尿病、充血性心衰、年齡>75歲CHADS2評分3-4既往3-12月內(nèi)發(fā)生VTE非嚴(yán)重的高凝狀態(tài)復(fù)發(fā)VTE腫瘤活動（6個月內(nèi)治療或緩解）低危血栓風(fēng)險<4％/y雙葉主動脈瓣置換不伴房顫等其他卒中危險因素CHADS2評分0-2（且無既往卒中或TIA）1年前曾發(fā)生VTE，無其他危險因素應(yīng)根據(jù)血栓風(fēng)險分層決定

停用華法林期間的過渡治療血栓栓塞風(fēng)險為高危的患者，停用華法林的同時，推薦給予治療劑量的低分子肝素皮下注射或靜脈普通肝素作為過渡抗凝；且低分子肝素優(yōu)于普通肝素。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，690例由于擬行消化內(nèi)鏡檢查而暫時停用華法林的患者，1個月的隨訪期中，11例發(fā)生了卒中（1.6％）。而接受過渡抗凝的患者，圍手術(shù)期全部動脈血栓栓塞的風(fēng)險為0.57％

(95%CI:0.26–1.1)。血栓栓塞風(fēng)險為中危的患者，停用華法林時，推薦給予治療劑量的低分子肝素皮下注射，治療劑量的靜脈普通肝素，或低劑量低分子肝素皮下注射作為過渡抗凝；治療劑量的低分子肝素優(yōu)于其他治療。血栓栓塞風(fēng)險為低危的患者，停用華法林時，推薦給予低劑量低分子肝素皮下注射作為過渡抗凝或不進(jìn)行過渡抗凝。在一項1077例患者的登記研究中，圍手術(shù)期接受低劑量低分子肝素或普通肝素過渡治療的患者，與接受普通劑量的患者相比，出血風(fēng)險顯著降低。(OR0.46;CI:0.20–1.01)。過渡抗凝常用劑量治療劑量的普通肝素：250IU/kgbid或根據(jù)APTT調(diào)節(jié)（1.5－2.0）治療劑量的低分子肝素：依諾肝素：1.5mg/kgqd或1mg/kgbid達(dá)肝素：200IU/kgqd或100IU/kgbid低劑量的普通肝素：5,000IUbid低劑量的低分子肝素：依諾肝素：30mgbid達(dá)肝素：5000IUqd術(shù)前停用過渡抗凝以低分子肝素皮下注射作為過渡抗凝的患者，最后一次給藥應(yīng)在術(shù)前24h，且劑量應(yīng)為全劑量的一半。低分子肝素的半衰期約4－5小時，故應(yīng)在術(shù)前20－25小時左右停用（5倍半衰期）。不推薦常規(guī)監(jiān)測抗Xa因子水平。以普通肝素作為過渡抗凝的患者，應(yīng)在術(shù)前4h停用普通肝素。普通肝素的半衰期約45min，故應(yīng)在術(shù)前4小時左右停用（5倍半衰期）。術(shù)后恢復(fù)過渡抗凝應(yīng)該根據(jù)不同的出血風(fēng)險和術(shù)中術(shù)后止血情況來決定個體化的術(shù)后抗凝開始時間。PROSPECT研究發(fā)現(xiàn)，在260例以治療劑量的低分子肝素作為過渡抗凝治療的患者中，根據(jù)手術(shù)方式分為大手術(shù)（手術(shù)時間>1h）與小手術(shù)（手術(shù)時間<1h），術(shù)后12－24小時起恢復(fù)抗凝，220例行小手術(shù)或操作的患者中，僅1例發(fā)生大出血；而40例大手術(shù)的患者中，大出血率達(dá)20％（8例）。較小手術(shù)或操作的患者，如術(shù)中有效止血，在接受治療劑量低分子肝素作為過渡抗凝時，推薦術(shù)后24h即開始給予抗凝。大手術(shù)或高出血風(fēng)險的手術(shù)患者，推薦以下：延遲至術(shù)后48-72小時開始給予治療劑量的低分子肝素/普通肝素給予低劑量的低分子肝素/普通肝素圍手術(shù)期不給予抗凝JThrombHaemost2007;5:2211–2218原則四調(diào)整劑量有證據(jù)證實圍手術(shù)期應(yīng)用低劑量（預(yù)防劑量）低分子肝素或普通肝素可有效預(yù)防靜脈血栓，但該劑量對于預(yù)防動脈血栓栓塞事件仍缺乏證據(jù)。術(shù)后應(yīng)用快速作用的過渡抗凝藥物（如低分子肝素或普通肝素），仍有增加出血的風(fēng)險。延遲術(shù)后給藥的時間（術(shù)后48h），或減少劑量可降低該出血風(fēng)險。原則五加強(qiáng)監(jiān)測術(shù)前服用華法林的患者，停用華法林后，應(yīng)至少于術(shù)前1-2天進(jìn)行一次INR檢測，已確保INR達(dá)到或接近正常范圍。術(shù)后，當(dāng)抗凝效果接近達(dá)到范圍時，也應(yīng)檢測INR，以明確是否可停用LMWH或普通肝素。服用抗血小板藥物的患者，不推薦常規(guī)檢測血小板功能。大手術(shù)或操作患者，在術(shù)后2周內(nèi)仍有潛在的血栓/出血相關(guān)并發(fā)癥可能，因此患者出院后仍需加強(qiáng)隨訪。常見問題（一）服用抗凝藥物的患者，如需急診手術(shù)，或出現(xiàn)大出血，如何拮抗抗凝效果？服用華法林的患者，如需要行急診手術(shù)，可給予低劑量（2.5-5mg）靜脈或口服VitK。如需立即拮抗抗凝效果，可在VitK基礎(chǔ)上再給予新鮮冰凍血漿或濃縮凝血酶原。服用阿司匹林或氯吡格雷的患者，如因手術(shù)出現(xiàn)額外的或威脅生命的圍手術(shù)期出血，推