對〝仿制藥受理技術要求〞相關要點的-李眉2015.11

對〝仿制藥受理技術要求〞相關要點的解析主要內容第一部分:綜合研究情況與法規(guī)要求第二部分:工藝研究第三部分:特性鑒定主講人:李眉第一部分(信息S1/P1):

綜合研究情況與法規(guī)要求原料藥:共21個評價指標，分為5個否決項、1個較大缺陷項、15個一般缺陷項。制劑：共41個評價指標，分為10個否決項、2個較大缺陷項、29個一般缺陷項。

受理技術要求

省局受理情況、審查情況、申請人證明性文件、申報藥品專利情況、特殊管理藥品立項批復、原研藥物基本情況、藥包材證明性文件、立題合理性和參比品的有關資料。

主要檢查仿制藥注冊申報所必須的各項證明性文件是否齊全，省局受理階段是否按要求完成了研制核查、生產檢查、注冊檢驗和初審，申報品種的立題是否合理，對照研究選擇的參比品是否合理，整體評價申報資料的完整性和可評價性。制劑相比原料藥增加了所用原料藥證明性文件的評價。重點關注之一:

立題合理性問題立題是藥物研發(fā)工作的出發(fā)點和落腳點，研究項目的整體設計和實施都是圍繞立題這一中心展開，通過系統(tǒng)、規(guī)范的研究和論證，說明項目立題成立、合理可行。立題審查是藥品技術審評工作的重要環(huán)節(jié)，通過對申請事項的甄別和分析，評估其立題風險和合理性，為進一步的技術評價奠定基礎。5受理技術要求

（原料藥）S1.8立題合理性是否屬于明確的立題不合理情況□是★

□否6受理技術要求

（制劑）P1.9.立題合理仿制藥是否提供了以下方面的合理性依據(jù)P1.9.1活性成分的安全性/有效性P1.9.2劑型P1.9.3規(guī)格□是

□否★□是

□否★□是

□否★7（—）甄別確認申報品種是否屬高風險、療效不確切品種等

此類品種包括地標升國標注射劑、多組分生化藥注射劑、中西藥復方注射劑、多組分生化藥口服制劑以及中西藥復方口服制劑等，如骨肽注射液、復方骨肽注射液、天麻素、曲克蘆丁、穿琥寧、炎琥寧注射劑、葛根素注射液等因其有效成分不明確，影響藥品安全性的因素較為復雜且不能有效控制，或缺少系統(tǒng)規(guī)范的臨床研究數(shù)據(jù)證明其安全性、有效性，甚至存在嚴重安全性問題。且臨床上已有療效明確、安全性較好的產品可以替代。根據(jù)CDE相關規(guī)定對其仿制、改劑型或變更申請，需暫停審評或建議不予批準8（二）甄別確認申報品種是否包含國家淘汰、禁用成分或需特殊管理成分

1、申報品種包含國家已明令禁止、撤市藥物成分時，如含右丙氧芬、西布曲明、鹽酸芬氟拉明、甲磺酸培高利特、苯丙醇胺（PPA）等成分的藥物，建議通過檢索SFDA網(wǎng)站相關信息確證后，按相關規(guī)定不予批準。9（1）國食藥監(jiān)安[2011]55號文要求，自2011年7月31日，停止生產、銷售和使用含右丙氧芬的藥品制劑，撤銷該藥品批準證明文件，已上市藥品由生產企業(yè)收回銷毀。

國家局網(wǎng)站發(fā)布的含右丙氧芬的相關制劑包括：丙氧氨酚片與丙氧匹林片等。10（2）國藥管辦[2000]523號要求，自通告發(fā)布之日起暫停使用和銷售所有含PPA的藥品制劑，包括：復方鹽酸苯丙醇胺緩釋膠囊、復方氨酚美沙芬片（康得、復方右美沙芬片、復方美沙芬片）、復方美沙芬膠囊、復方右美沙芬膠囊、復方美沙芬溶液、復方氫溴酸右美沙芬糖漿、復方馬來酸卡比沙明膠囊、復方鹽酸苯丙醇胺顆粒劑、復方鹽酸苯丙醇胺糖漿、復方苯丙醇胺片、復方苯丙醇胺膠囊、鹽酸苯丙醇胺片、復方氯化銨糖漿、感冒靈膠囊、斯可服糖漿等。112、申報品種如包含國家暫緩審批或嚴格管理的藥物成分，如含鹽酸偽麻黃堿、鹽酸克倫特羅（瘦肉精）等，經確認后，按中心相關規(guī)定作出相應處理。

根據(jù)目前中心規(guī)定（中心收文：【2010】766JSF），含有鹽酸偽麻黃堿等易制毒類新藥嚴格審評審批，存在技術問題一般不給發(fā)補機會，按不批準處理；對于此類藥物的仿制、改劑型一律不批準；對于變更偽麻由植物提取變更為全合成，考慮到資源保護等原因，可以批準，并提倡對已上市含偽麻藥物進行去氧腎上腺素的替代研究；其它變更事項一般不予批準。12

根據(jù)食藥監(jiān)辦安[2011]44號“關于進一步加強鹽酸克侖特羅監(jiān)督檢查的通知”精神（中心收文：藥審中心【2009】1092JZ），所有含鹽酸克倫特羅的藥品一律不再批準。

克倫特羅即是通常所說的“瘦肉精”。它曾經作為藥物用于治療支氣管哮喘，后由于其副作用太大而遭禁用。133、申報品種如包含國家特殊管理的藥物成分時，如放射性藥物、精神類藥物、毒劇類藥物、興奮劑等，須關注是否提供了相應的證明性文件，并按相關規(guī)定做出處理。144、申報品種如包含國家禁止進口的牛源性成分，如天然牛黃等，經確認后，按國藥監(jiān)注[2002]238號文及中心相關規(guī)定,不予批準。

2002年,為防止瘋牛病通過用藥途徑傳入我國，國家決定禁止進口牛源性材料制備中成藥15實例:鹽酸丁咯地爾

α-腎上腺受體抑制劑，臨床用于治療間歇性跛行、雷諾綜合征等外周血管疾病，也用于慢性腦血管供血不足引起的癥狀，如眩暈、耳鳴和定向力障礙等。

1976年于法國首次上市，后在歐洲、日本、美國、中國等30多個國家和地區(qū)上市。1617

法國藥政當局在對丁咯地爾進行風險/效益再評價后，于2006年11月撤銷了300mg規(guī)格的丁咯地爾片劑的上市許可，修訂了150mg規(guī)格的丁咯地爾片劑說明書。歐盟藥品管理局于2011年5月建議暫停使用含丁咯地爾的口服制劑，并最終于2011年11月宣布停止使用丁咯地爾制劑。

SFDA自2006年起，在網(wǎng)站陸續(xù)轉發(fā)了國外藥政當局對丁咯地爾制劑的一些再評價信息，并最終于2013年3月發(fā)布了停止生產銷售使用丁咯地爾的通知。

以上各國或地區(qū)對鹽酸丁咯地爾處置方式是源于鹽酸丁咯地爾再評價研究結果，丁咯地爾具有神經系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)不良反應的風險，并且此類風險超過了其有限的臨床治療效益。182008年至2013年期間，國內共提交了51

件該品種的注冊申請,包括原料藥、片劑、注射劑等，其中23件為注冊分類6的仿制申請，28件為補充申請。

申請人在開展鹽酸丁咯地爾仿制研究時，未首先追蹤檢索其最新的安全有效性信息，評價仿制立題依據(jù)的可行性，而是僅僅著眼于處方工藝、質量標準和穩(wěn)定性等具體的藥學研究，導致對化合物安全有效性的認知出現(xiàn)失誤，整個仿制研究的立題依據(jù)出現(xiàn)重大問題。19（三）劑型的選擇要有依據(jù)主要考慮因素：

1)藥物的理化性質、穩(wěn)定性和生物學性質

2)臨床治療的需要

3)臨床用藥的安全性、順應性

4)工業(yè)化生產的可行性20（1）基本劑型一般情況下，片劑和膠囊可視為基本劑型，一般不需要按新法規(guī)第四十七條的要求對改劑型的合理性進行評價。21（2）其它劑型

其它改劑型（如分散片、干混懸劑、口腔崩解片等）的品種，首先應根據(jù)具體的適應癥、用藥人群和藥物性質等評價劑型的合理性。強調:現(xiàn)有產品基礎上的優(yōu)化

★安全有效性信息明確,且為臨床治療所要求的

★以臨床治療需求為導向,改劑型后具有臨床應用優(yōu)勢

★采用新技術以提高藥品的質量和安全性問題之一:分散片

對于申報的分散片，首先應判斷化合物的溶解性，如果其溶解度屬于藥典凡例規(guī)定的“極微溶解”、“幾乎不溶或不溶”范圍，基本認可該分散片劑型的合理性。對于尚未批臨床的分散片，應嚴格按新法規(guī)關于劑型合理性的原則進行評價。23實例.磷霉素鈣分散片

磷霉素（Fosfomycin）是從鏈霉素培養(yǎng)濾液中發(fā)現(xiàn)的一種廣譜抗生素。磷霉素最早由美國MeeckSharpDohme公司和西班牙CEPA公司于1967研發(fā)成功，1972年11月在美國首次上市，1993年批準在國內生產，上市制劑有片劑、膠囊和顆粒劑。國內有申報分散片，規(guī)格0.25g，屬化學藥品注冊分類5的新藥，已于2007年9月獲得臨床批件。24

2014年9月16日化藥藥學二部召開了專業(yè)審評會討論本品處理建議：因本品原料藥在中國藥典2010年版標準中表明為微溶于水，而藥典附錄制劑通則規(guī)定分散片中的藥物應為難溶性的。近年來CDE一直以此為判斷分散片劑型是否合理的依據(jù)之一，為保持統(tǒng)一尺度，本品應按劑型不合理處理,建議不批準。25問題之二:混懸劑

中國藥典“附錄IO口服溶液劑口服混懸劑口服乳劑”規(guī)定：口服混懸劑系指難溶性固體藥物，分散在液體介質中，制成供口服的混懸液體制劑，也包括干混懸劑或濃混懸液。水中溶解性好的藥物，如雙氯西林鈉等，根據(jù)上述要求不宜制成干混懸劑，根據(jù)統(tǒng)一的審評尺度，建議結合研究中存在其它缺陷做出不批準處理。26問題之三:口腔崩解片

解熱鎮(zhèn)痛藥及抗生素等類藥物，劑量較大，且味苦。工藝：濕法制粒----外加+內加大量高效崩解劑----加大片重；為掩蓋苦味----加入大量矯味劑----加大片重。增加生產的難度和成本。研制單位將普通片一個劑量的藥物分成4－8片服用，在口腔有限的唾液量情況下,增加了患者用藥的不方便性。27實例：利培酮

國外上市產品的劑型包括：普通片劑、分散片、口腔崩解片、膠囊劑和口服溶液等。規(guī)格:1mg。利培酮為抗精神病類藥物，臨床用于治療急性和慢性精神分裂癥及其他各種精神病性狀態(tài)的癥狀，也可減輕與精神分裂癥有關的情感癥狀，也可用于治療雙相情感障礙的躁狂發(fā)作。這類患者臨床用藥順應性差，易出現(xiàn)拒絕服藥、藏匿和吐藥等問題。開發(fā)成口崩片臨床用藥后，藥物在口腔內迅速崩解，隨吞咽動作進入消化系統(tǒng)，有利于解決臨床用藥順應性問題。28（3）注射劑劑型選擇原則

無菌保證水平雜質的控制水平工業(yè)生產的可行性臨床使用的方便性

選擇最優(yōu)劑型注射劑劑型選擇的原則

a、如果主藥在水溶液中穩(wěn)定性較好，同時又可以耐受濕熱滅菌，則使用于開發(fā)成小容量注射劑或大容量注射劑；其采用的滅菌方式的無菌保證值應在６以上（終端滅菌）

b、如果主藥在水溶液中穩(wěn)定，但不能耐受濕熱滅菌，則不宜開發(fā)成大容量注射劑，可以開發(fā)成小容量注射劑；采用無菌生產工藝，其無菌保證值通常不超過３

c、如果主藥在水溶液中不穩(wěn)定，則不宜開發(fā)成小容量注射劑和大容量注射劑，可以開發(fā)成粉針劑；其無菌保證值通常不超過３

改變上市產品的劑型（粉針劑、小容量注射劑、大容量注射劑互換）原則之一:無菌保證水平不能降低。

劑型的選擇

---應以盡可能安全為原則，對同一主藥，應選擇無菌保證水平高的劑型。實例：奧扎格雷鈉

國內上市產品的劑型包括小水針、大輸液和凍干粉針劑等。目前已有研究顯示奧扎格雷鈉熱穩(wěn)定性較好，奧扎格雷鈉注射液可以采用終端滅菌工藝，保證無菌保證水平（sterilityassurancelevel，SAL）≤10-6。故選擇仿制奧扎格雷鈉注射液,應采用終端滅菌工藝；而如果選擇仿制注射用奧扎格雷鈉并采用過濾除菌工藝，則顯然不符合上述技術要求，所選擇的仿制劑型不合理。32對于阿魏酸鈉、甘草酸二銨、硫酸異帕米星等，其注射液(大輸液或小針)可以耐受終端滅菌，若作成粉針劑，則無菌保證水平低于采用終端滅菌的注射液，屬于劑型選擇不合理，建議不予批準。33（四）規(guī)格的確定要強調必要性

和合理性

國家食品藥品監(jiān)督管理局《關于加強藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通知（食藥監(jiān)注函〔2004〕91號）》規(guī)定:

藥品規(guī)格的確定必須符合科學性、合理性和必要性的原則。

申請的藥品規(guī)格應當根據(jù)藥品用法用量、劑型特點等合理確定，一般不得大于單次最大用量，也不得小于單次最小用量?；谝陨弦?guī)定，確認存在以下情況的注冊申請，與臨床審評部門討論確認后，建議不予批準：

（1）所申請的藥品規(guī)格與同品種已上市規(guī)格不一致，而未提供充分依據(jù)支持所申請規(guī)格的科學性、合理性和必要性的；

（2）所申請的藥品規(guī)格雖為同品種已上市的規(guī)格，但該規(guī)格已不符合臨床需要，不符合“不得大于單次最大用量，也不得小于單次最小用量”原則的；

35（3）除氯化鈉及葡萄糖靜脈輸液外，大容量注射劑采用50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他規(guī)格，小容量注射劑采用1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他規(guī)格，而未提供充分依據(jù)支持所申請規(guī)格的科學性、合理性和必要性的。36

1)申報規(guī)格大于單次用藥劑量，無法按原批準用法用量用藥

例:注射用頭孢拉定藥典收載規(guī)格:0.5g、1.0g

已批說明書用法用量:

靜脈滴注、靜脈注射或肌肉注射。成人，一次0.5～1.0g，每6小時1次，一日最高劑量為8g。兒童(1周歲以上)按體重一次12.5～25mg/kg，每6小時1次。肌酐清除率大于20ml/min、等于5～20ml/min或小于5ml/min時，劑量宜分別調整為每6小時0.5g、0.25g和每12小時0.25g。

現(xiàn)申請增加規(guī)格:3.0g、4.0g

處理意見:

不批準，超過單次用量。2)

申報規(guī)格明顯小于單次用藥劑量若干倍，造成用藥不便例:注射美洛西林鈉舒巴坦鈉申報規(guī)格:0.625g、1.25g、2.5g和3.75g。

2012年最新修訂的說明書中用法用量為：成人劑量：每次2.5～5.0g（美洛西林2.0～4.0g、舒巴坦0.5～1.0g），每8小時或12小時一次，療程7～14天。兒童劑量：1～14歲兒童及體重超過3kg的嬰兒，每次給藥75mg/kg體重，每日2～3次。體重不足3kg者，每次75mg/kg體重，每日2次。

臨床專業(yè)審評認為，根據(jù)上述用法用量，0.625g規(guī)格低于成人單次最低用量。根據(jù)兒童用量，0.625g也僅能適合8Kg以下體重的嬰兒，適用范圍很窄。目前CDE提倡開發(fā)適合兒童用法用量的小規(guī)格，但建議小規(guī)格定為成人單次最低劑量的1/2，本品0.625g遠遠低于成人單次最低劑量的1/2。綜上，建議不批準增加0.625g規(guī)格。403)申報規(guī)格無法按原批準用法

用量用藥例:注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉

藥典收載規(guī)格:1.0g、2.0g

已批說明書用法用量:

成人每日常用量為2～4g，嚴重或難治性感染，劑量可增至每天8.0g，上述劑量分等量每12小時靜脈滴注1次。舒巴坦每日最高劑量不超過4g。兒童使用本品常用量為按體重每日40～80mg/kg，等分2～4次給藥。遇嚴重或難治性感染，劑量可增至每日160mg/kg，等分2～4次給藥。

現(xiàn)申請增加規(guī)格:0.6g、0.8g、1.6g、1.2g、1.8g、2.4g

處理意見:

不批準，非常規(guī)規(guī)格。

4)申報格濃度改變，可能影響藥品的安全、有效性例:木糖醇注射液標準收載規(guī)格:500ml:25g、500ml:50g

已批說明書用法用量:

靜脈滴注，一次25～50g。

現(xiàn)申請增加規(guī)格:

100ml:12.5g、100ml:20g

處理意見:

不批準。濃度升高，可能由于高滲導致安全問題。（五）相關輔料應用的安全性

了解輔料在已上市產品中給藥途徑及在各種給藥途徑下的合理用量范圍。對某些不常用的輔料，或輔料用量過大，超出常規(guī)用量且無文獻支持的，需進行必要的藥理毒理試驗，以驗證這些輔料在所選用量下的安全性。對于改變給藥途徑的輔料，應充分證明所用途徑及用量下的安全性。45

1、申報品種如含有國家限期使用的輔料，如氣霧劑中氯氟化碳類物質拋射劑，建議確認后，根據(jù)國家局和中心相關規(guī)定,一律不再批準此類藥物的仿制、改劑型、變更等申請，新研發(fā)藥物需改用目前允許使用的CFCs等拋射劑。目前我國藥用氣霧劑中使用的CFCs主要有三氯氟甲烷（CFC11）、二氯二氟甲烷（CFC12）、二氯四氟乙烷（CFC114）三個品種。國食藥監(jiān)注[2006]279號“關于停止使用氯氟化碳類物質作為藥用氣霧劑輔料有關問題的通知”

462、國藥監(jiān)注[2002]238號文禁止將已發(fā)生瘋牛病疫情國家的牛骨為原料制備的明膠用于藥品生產用原料、輔料、賦型劑及空心膠囊。審評中對其它牛源性材料的使用，需要按照中心相關規(guī)定做出相應處理。473、申報品種如包括包合劑（如羥丙基-β-環(huán)糊精等）等特殊輔料，建議根據(jù)中心相關規(guī)定進行相應的技術審評，即：羥丙基-β-環(huán)糊精不宜廣泛用作靜脈注射劑中增溶劑：（1）對于擬用于危重疾病、且臨床治療周期較短的藥物（如伊曲康唑、伏立康唑等），沒有其它手段替代時，可考慮使用該輔料。同時，鑒于該輔料的特殊性，且國產羥丙基-β-環(huán)糊精尚處于臨床研究階段，其臨床使用的安全性尚未完全得到驗證，此類藥物也需要進行規(guī)范的臨床試驗。48（2）在羥丙基－β－環(huán)糊精的臨床安全性尚未完全確立之前，對于非危重疾病用藥（如利福霉素鈉、氟康唑等），如已有不使用該輔料的注射劑上市，或可用其它措施制備注射劑時，暫不宜使用該輔料作為增溶劑，建議暫停該類藥品注冊申請的技術審評，或建議修改處方。4950S1.10.1/P1.11.1是否與參比品進行對比研究S1.10.1是否與參比品進行對比研究□是

□否★重點關注之二:

參比品的選擇問題51S1.10.2/P1.11.2是否與已進口的原研產品/原研本地化產品進行比較原料藥為較大缺陷項，制劑為否決項原料藥:S1.10.2是否與已進口的原研產品/原研本地化產品進行比較□是□否（如有）☆□不適用（如無）制劑:P1.11.2是否與已進口的原研/原研本地化產品進行了比較□是□否(如有)★

□不適用（如無）52S4.2.3與參比品的雜質譜對比研究資料

P3.2.4與原研產品的雜質譜對比研究資料S4.2.3與參比品的雜質譜對比研究資料□提供

□未提供★

P3.2.4與原研產品的雜質譜對比研究資料□提供

□未提供★注意:采用參比品進行對比研究，應注明參比品來源，除原研產品/原研本地化生產產品、ICH成員國仿制藥的其他來源（例如國內首仿品、國內普通上市品等）,應選擇“其他企業(yè)產品”項，同時填寫生產企業(yè)名稱及產品相關信息；如提供了參比品標簽/樣品照片/說明書中的任意一項，則在相應欄目選“提供”；三項均未提供，選“未提供”。目前掌握的原則:原料藥可采用已上市的原料藥或者相應制劑進行對比研究；制劑應與原研產品進行對比研究。原料藥、制劑同時申報，制劑進行了雜質對比。原料藥可認可進行了雜質譜對比。實例.注射用鹽酸吉西他濱---原研品（商品名:健擇）產品信息：

生產廠家：Lilly；

規(guī)格：0.2g（按吉西他濱計）；

批號：C160927A;生產日期：2013.04；有效期至：2016.03；

S1.1受理情況S1.1.1藥品名稱S1.1.2受理號S1.1.3關聯(lián)申請受理號S1.1.4附加申請事項□無

□非處方藥

□減或者免臨床研究

□其他S1.1.5注冊類別是否正確□是

□否★S1.1.6藥品注冊申請表□提供

□未提供△S1.1.7生產現(xiàn)場檢查申請表□提供

□未提供△S1.1.8研制情況申報表□提供

□未提供△56重點關注之三:

1、受理的情況（S1.1/P1.1）

1）按照受理通知書或申報資料封面上的信息填寫藥品名稱、規(guī)格、受理號。原料藥如有同期申報的制劑，制劑如有同期申報的原料藥、輔料、包材及其它規(guī)格，同時填寫關聯(lián)申請受理號。

2）附加申請事項：按《藥品注冊申請表》第5條的內容填寫，如同時申請非處方藥，則選擇從“□無□非處方藥

□減或者免臨床研究

□其他

”四個選項中選擇“非處方藥”，并將其前面的“□”變?yōu)椤啊觥?；如同時申請減或者免臨床研究，則將“□減或者免臨床研究”也變?yōu)椤啊鰷p或者免臨床研究”；如為其他申請事項，則在“■其他

”欄中填寫具體內容。3）注冊分類是否正確(P1.1.7/S1.1.5)：按照《藥品注冊管理辦法》附件二中的有關分類要求，可在國家局網(wǎng)站上進行同品種查詢，如符合化藥6類的有關要求，則選“是”，如不符合，則選“否”。注冊類別不正確時需加以說明。4）藥品注冊申請表、生產現(xiàn)場檢查申請表、研制情況申報表：如申報資料中已提供上述表格的，則在相應表格欄選“提供”；否則選“未提供”。2、審查情況（S1.2/P1.2）S1.2審查情況S1.2.1省局審查意見表□提供

□未提供△S1.2.2研制現(xiàn)場核查報告□提供

□未提供△發(fā)現(xiàn)的問題：

S1.2.3生產現(xiàn)場檢查報告□提供

□未提供△發(fā)現(xiàn)的問題：

S1.2.4省所檢驗報告□提供

□未提供★

檢驗結論

□符合規(guī)定

□不符合規(guī)定★

59注意:

S1.2.3/P1.2.3

生產現(xiàn)場檢查報告需說明是否對實際生產線進行了生產過程動態(tài)檢查;明確動態(tài)檢查的工序，動態(tài)檢查需對至少一步以上生產工序進行檢查。僅對原料藥和制劑包裝工序進行動態(tài)檢查不予認可;生產現(xiàn)場檢查報告需明確生產現(xiàn)場檢查時樣品三批抽樣的批號,應與送省所檢驗的批次一致

。

實例1:某原料藥動態(tài)檢查工序：

環(huán)合反應、縮合反應、還原反應、粗品溶解、結晶、過濾、干燥、內包等工序動態(tài)檢查批次批量：

批號:141201批量:

3.00kg

141202

2.94kg

141203

3.03kg動態(tài)生產批次與省所檢驗報告批次是否一致

:

■是

以上3批樣品,每批各----g,送藥檢所檢驗

□否實例2:某注射液動態(tài)檢查工序：

膠塞清洗滅菌、鋁蓋清洗滅菌、配液、理瓶、玻瓶清洗滅菌、灌裝加塞、扎蓋、滅菌檢漏、燈檢

動態(tài)檢查批次批量：

規(guī)格:

2.5ml:25mg--批號150101（13347支）、150102（13365支）、150103（13395支）;

規(guī)格:5ml:50mg--批號150101（13651支）、150102（13577支）、150103（12329支）

動態(tài)生產批次與省所檢驗報告批次是否一致

■是

以上現(xiàn)場抽檢的2個規(guī)格,各3批樣品,每批各----支送藥檢所檢驗

□否

3、證明性文件（S1.3/P1.3）S1.3證明性文件備注S1.3.1《企業(yè)法人營業(yè)執(zhí)照》

□提供

□未提供△S1.3.2《藥品生產許可證》范圍是否包含本品□是

□否△S1.3.3《藥物臨床試驗批件》

□提供

□未提供△

□不適用S1.4專利情況

藥物在中國的專利及其權屬狀態(tài)的說明，以及對他人的專利不構成侵權的聲明□提供

□未提供△S1.5特殊管理藥品麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品及放射性藥品研制立項批復文件

□提供

□未提供△□不適用（非特藥）1）《企業(yè)法人營業(yè)執(zhí)照》：如已提供，則選“提供”；否則，為“未提供”。2）《藥品生產許可證》：如為新建車間或新增劑型的，應提供增加所報原料藥品種、相應劑型生產范圍的變更記錄，或有關證明性文件。生產范圍包含所申報原料藥品種或相應劑型的，則選“是”；否則，選“否”。3）相關劑型《藥品生產質量管理規(guī)范》認證證書：如已提供，且認證范圍應包含所申報制劑劑型，則選“提供”；否則，為“未提供”，并選擇是否進行有關說明。如為新建企業(yè)、新建車間、新增劑型，則選不適用。原料藥無此項內容。關注:以上證明性文件應核對在受理日期時是否在有效期內。4）藥物臨床試驗批件：如已提供，則選“提供”；否則為“未提供”；如為初次申報的仿制藥申請或申請減免臨床，該項選擇“不適用”；如為完成臨床試驗后直接報國家藥品審評中心的資料，已提供《藥物臨床試驗批件》復印件，選“提供”，否則為“未提供”。4、專利情況（S1.4/P1.4)可根據(jù)2號申報資料填寫；如已提供專利情況說明及不構成侵權聲明的，則選“提供”；否則，為“未提供”。實例:某注射液申請的藥物或使用的工藝等專利情況以及對他人不構成侵權的聲明聲明作為申請單位,我們保證申報的XXXX注射液以及申報資料中所提供的方法和數(shù)據(jù)均為本單位自行研究取得，未侵犯他人已取得的專利權。我們鄭重承諾：對于我公司申報的XXXX注射液所引起的知識產權糾紛，我們將承擔法律上的一切責任。

-----藥業(yè)股份有限公司5、特殊管理藥品（S1.5/P1.5）

如該品種為特殊管理的藥品或復方制劑中含有特殊管理的藥品，且已提供立項批復文件，則選“提供”，未提供立項批復文件，則選“未提供”，如不屬于特殊藥品管理，則選“不適用（非特藥）”。食品藥品監(jiān)管總局公安部國家衛(wèi)生計生委關于公布麻醉藥品和精神藥品品種目錄的通知食藥監(jiān)藥化監(jiān)〔2013〕230號2013年11月11日發(fā)布各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局、公安廳（局）、衛(wèi)生廳局（衛(wèi)生計生委），新疆生產建設兵團食品藥品監(jiān)督管理局、公安局、衛(wèi)生局：根據(jù)《麻醉藥品和精神藥品管理條例》第三條規(guī)定，現(xiàn)公布《麻醉藥品品種目錄（2013年版）》和《精神藥品品種目錄（2013年版）》，自2014年1月1日起施行。

附件：1.麻醉藥品品種目錄（2013年版）

2.精神藥品品種目錄（2013年版）

國家食品藥品監(jiān)督管理總局

中華人民共和國公安部

中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會

2013年11月11日

第二部分:工藝研究原料藥:

共18個評價指標，分為4個否決項、8個較大缺陷項、6個一般缺陷項。制劑：共39個評價指標，分為6個否決項、8個較大缺陷項、25個一般缺陷項。工藝研究方面評價的主要內容：

原料藥:

合成路線、Ⅰ類溶劑使用、起始原料工藝和質量標準、生產工藝過程控制、關鍵工藝步驟、中間體控制、樣品試制和工藝驗證等。評價提交的工藝研究資料是否完整，研究項目的缺失是否會影響到申報資料的可評價性。

制劑:

輔料證明性文件和內控標準、與制劑性能相關的原料藥關鍵理化性質研究、處方篩選、原輔料相容性研究、注射劑滅菌/無菌工藝驗證、包材相容性、容器密封性等。72

原料藥關注點之一.

工藝路線的選擇

工藝路線的確定是工藝研究的第一步,也是至關重要的一步,直接決定了后續(xù)的各環(huán)節(jié)和研究內容。工藝路線的確定也是其他幾個環(huán)節(jié)綜合考慮的結果。

工藝路線確定的主要考慮因素:(1)工業(yè)化生產的可行性和可控性;(2)成本(合成策略、路線長短、收率)(3)環(huán)保和勞保

注意:

充分調研反復論證深入研究綜合評估慎重確定受理技術要求：S2.1是否為粗品精制制備原料藥□是★

□否S2.2是否采用游離酸/堿經一步成鹽精制制備原料藥□是★

□否□不適用（原料藥為無機化合物及起始原料為已批準上市原料藥的情況）S2.3I類溶劑的使用是否是必須的□是

□否★

□不適用原料S/制劑P否決項法規(guī)依據(jù)SS2.1為粗品精制制備原料藥《化學藥品技術標準》國食藥監(jiān)注[2008]271號SS2.2采用游離酸/堿經一步成鹽精制制備原料藥SS2.3I類溶劑的使用是否是必須的《化學藥物殘留溶劑研究的技術指導原則》國食藥監(jiān)注[2005]106號75

實例1.鹽酸組氨酸

本品主要用于復合氨基酸輸液制備。申報單位以鹽酸組氨酸化工產品為起始原料,采用注射用水作溶媒,經一步精制而制得終產品----注射用鹽酸組氨酸。鹽酸組氨酸化工產品則是以凈毛(又稱毛發(fā))水解得17種氨基酸,通過多步分離純化得到。見:其工藝路線圖76藥審中心的審評結論：審評結論:不批準?？紤]到起始原料由申報單位自行生產，應將其作為鹽酸組胺酸生產工藝的一部分，不應分開，此次申報工藝的起始原料可作關鍵中間體進行控制，請重新整理本品的制備工藝（以凈毛水解開始），提供完整的工藝驗證資料，重新申報。同時請省局按照重新整理的工藝進行生產現(xiàn)場動態(tài)考核，并將現(xiàn)場抽查樣品由省所進行檢驗。

實例2.美洛西林鈉本品為第三代半合成青霉素類抗生素。文獻報道有多條合成路線。本產品最終選擇外購(山東某制藥公司)生產的美洛西林酸為起始原料,與碳酸氫鈉反應,一步成鹽,制備美洛西林鈉。美洛西林酸:未有生產批準文號;外購的美洛西林酸,僅附一份簡單的“合成工藝規(guī)程”。

審評結論:不批準。8182實例3.

藥用的依諾沙星→葡萄糖酸依諾沙星審評結論:批準。

在葡萄糖酸依諾沙星的的制備工藝中，以藥用的依諾沙星與葡萄糖酸成鹽制得。由于依諾沙星本身為符合藥品標準的原料藥(已有批準文號)，其制劑的安全性也已經臨床驗證，質量和安全性是有保障的。根據(jù)國食藥監(jiān)注[2008]271號通知頒布的《化學藥品技術標準》之要求，這種情況下，申請人只需提供所用的原料藥的合法來源、批準證明性文件、質量標準和出廠檢驗報告。實例4.長春西汀

工藝流程圖：

工藝描述：第4步：長春胺酸乙酯制備長春胺10Kg溶于乙酸乙酯100L中，于25-30℃加入二氯乙烷100L。于25-30℃加入催化劑鈦酸四乙酯（13.5L)，加熱使溶液溫度至77-80℃，保持2小時。過濾，殘渣常壓趕早小時，然后于25-30℃加入氯仿溶解（150L）。用飽和碳酸氫鈉溶液（150L×2T)洗滌。分離有機層，蒸干溶劑，加乙醇（20L）結晶。結晶過濾，60℃干燥得到長春胺酸乙酯。

化學藥物殘留溶劑研究的技術指導原則

對于第一類溶劑中的苯、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烯，由于其明顯的毒性，無論在合成過程中哪一步驟使用，均需將殘留量檢查訂入質量標準，限度需符規(guī)定。藥物中常見殘留溶劑及其限度溶劑名稱 PDE值(mg/天） 限度（％）

苯 0.02

0.0002 四氯化碳 0.04

0.0004

1,2-二氯乙烷 0.05

0.0005

1,1-二氯乙烯 0.08 0.00081,1,1-三氯乙烷 15.0 0.15

結論:申報單位未說明二氯乙烷的使用是必須的,未提供對1，2-二氯乙烷的質量控制方法及標準。不批準。原料藥關注點之二.

起始物料的控制受理技術要求2S.4起始原料

2.4.1是否提供了重要起始物料的制備工藝□全部提供□部分提供/未提供☆2.4.2是否制訂了重要起始物料的內控標準□全部提供□部分提供/未提供☆88起始原料的概念：

用于生產某種API并成為該API結構重要結構組成部分的一種原料、中間體或API。

API起始物料可以是已上市的商品、以合同或商業(yè)協(xié)議方式購自一家或多家供應商的產品，或是企業(yè)自己生產的物質。起始原料選擇的基本原則：

1）應是原料藥的重要結構組成片段，反應試劑與溶劑不屬于起始原料。2）原料藥生產廠應對起始原料的雜質（包括殘留溶劑與重金屬等毒性雜質）全面而準確的了解，在此基礎上采用適當?shù)姆治龇椒ㄟM行控制，并根據(jù)各雜質對后續(xù)反應及終產品質量的影響制訂合理的限度要求。3）起始原料應有穩(wěn)定的、能滿足原料藥大規(guī)模生產的商業(yè)化來源，必要時應符合GMP生產的有關要求，并配合各級藥監(jiān)部門做好原料藥的GMP現(xiàn)場檢查工作。4）起始原料供應商應有完善的生產與質量控制體系，并與原料藥生產廠有良好的溝通與協(xié)作關系，保證能始終按照統(tǒng)一的要求生產符合要求的起始原料，如其工藝或過程控制有變化，應及時告知原料藥生產廠，以便及時進行必要的變更研究與申報。對起始物料信息的提交要求：①列出所有起始物料并提供生產商信息，包括起始物料生產商名稱、聯(lián)系方式和生產地點。②對起始物料選擇的合理性進行討論并提供相關支持性信息。③提供各起始物料的質量標準、分析方法和檢驗報告，質量標準中除鑒別、含量等項目外，應特別關注對雜質的控制。④提供起始物料的工藝流程圖，明確工藝中使用的溶劑、試劑和催化劑。⑤不同來源或采用不同工藝生產的起始物料可能有不同的雜質譜，如起始物料有多個來源或多種生產工藝，應分別提供相關的信息，并基于研究數(shù)據(jù)分析起始物料來源、工藝的不同對原料藥質量的影響。⑥原料藥生產廠如需要對起始物料進行精制，精制工藝應包含在原料藥的生產工藝描述中，并提供起始物料精制前后的質量標準。94

實例1.伊班膦酸鈉工藝路線:95操作步驟:

將

3-(N-甲基-N-戊胺基）丙酸鹽酸鹽、亞磷酸投入反應瓶中，加入甲苯，升至70～75℃,攪拌溶解后,在此溫度下勻速滴加三氯化磷，滴加時間2h，加畢，在70～75℃下反應4小時，冰水浴冷卻至5℃以下，緩慢滴加1400ml水，升溫，

共沸蒸出甲苯（共沸點88℃），待溶液溫度升至100℃后，停止蒸餾，在98～102下水解2小時，加入2%（1.0g）活性炭，攪拌30分鐘，冷卻至50℃，過濾脫碳，母液用40%氫氧化鈉水溶液調節(jié)pH值至4.3～4.4，補加水至總體積2600ml，攪拌30分鐘，冷卻至室溫，加入2600ml無水乙醇，室溫攪拌至溶液出現(xiàn)渾濁，靜置2小時，過濾，用50%乙醇洗滌，每次600ml，共三次。100℃下鼓風機烘干至恒重，得白色固體285.2g，收率83.2%96未提供起始物料3-(N-甲基-N-戊胺基)丙酸鹽酸鹽的合成路線、制備工藝及內控標準等相關資料。結論:不批準。實例2：某原料藥的合成工藝原料名稱規(guī)格質量標準生產廠家使用步驟起始原料A（2-羥基苯甲酸）環(huán)合氯化亞砜環(huán)合甲苯環(huán)合無水乙醇環(huán)合無水甲醇縮合四氫呋喃縮合活性炭縮合物料控制

本品生產工藝分為四個工序：環(huán)合、縮合、精制粉碎和包裝，各工序中用到的物料（起始物料、反應試劑、溶劑等）及其質量控制信息，如下表所示：表

物料控制信息表附:起始物料生產商的信息資料;審計報告;供貨協(xié)議等?；拘畔⒒瘜W名2-羥基苯甲酸結構式CAS號69-72-7分子式C7H6O3分子量138.12

起始原料A生產工藝信息表生產信息供應商合成路線使用溶劑乙醇、水潛在雜質信息列表雜質名稱分子式分子量CAS號結構式來源4-羥基苯甲酸C7H6O3138.1299-96-7反應副產物4-羥基間苯二甲酸C8H6O5182.13636-46-4反應副產物苯酚C6H6O94.11108-95-2起始原料起始原料A內控標準

檢驗項目檢測方法中國藥典標準國家標準內控標準性狀外觀溶解性熔點鑒別顯色反應紅外鑒別檢查有關物質中國藥典2010年版二部附錄ⅤD高效液相色譜法4-羥基苯甲酸≤0.1%4-羥基間苯二甲酸≤0.05%苯酚≤0.02%其他單個雜質≤0.05%總雜≤0.2%/4-羥基苯甲酸≤0.1%4-羥基間苯二甲酸≤0.05%苯酚≤0.02%其他單個雜質≤0.05%總雜≤0.2%熾灼殘渣澄清度試驗氯化物硫酸鹽鐵重金屬易炭化物質含量測定中國藥典2010年版二部附錄ⅦA電位滴定法≥99.5%≥99.5%≥99.5%

起始原料A檢驗結果（主要項目）

檢驗項目內控標準201201201202外觀白色結晶性粉末白色結晶性粉末白色結晶性粉末熔點158.0~161.0℃159.0~160.0℃158.5~159.5℃鑒別取本品水溶液，加三氯化鐵試液1滴，顯紫堇色。正反應正反應有關物質4-羥基苯甲酸≤0.1%4-羥基間苯二甲酸≤0.05%苯酚≤0.02%其他單個雜質≤0.05%總雜≤0.2%4-羥基苯甲酸：0.081%4-羥基間苯二甲酸：0.02%苯酚：0.01%其他單個雜質：0.01%總雜：0.15%4-羥基苯甲酸：0.09%4-羥基間苯二甲酸：0.025%苯酚：0.01%其他單個雜質：0.015%總雜：0.16%含量測定按無水物計算，含C7H6O3應≥99.5%100.1%99.8%

實例3.某原料藥的合成工藝

(一)物料信息

分類序號名稱化學結構分子式使用步驟標準起始原料1

M1--------1內控標準供應商（生產商）略2M2---

-----3內控標準供應商（生產商）略103其他原料序號名稱供應商分子式使用步驟標準3甲醇鈉CH3ONa1供貨商標準4濃鹽酸HCl3供貨商標準5碳酸氫鈉NaHCO32供貨商標準6氨水NN4OH3供貨商標準溶劑7純化水H2O2,3,4供貨商標準8二氯甲烷CH2Cl22供貨商標準9甲醇CH3OH1,3供貨商標準10丙酮C3H6O4供貨商標準(二)對主要起始原料M1

供應商的要求

起始原料供應商為:

XXX醫(yī)藥化工有限公司，對其生產資質等進行了考察，并與供應商簽訂了長期供貨合同，合同中注明供應商必須按照約定的工藝生產出質量符合現(xiàn)有質量標準要求的起始原料。要求對該原料質量產生影響的工藝變更會及時通知我公司，以降低未來工藝變更可能對成品質量影響的風險。要求供應商提供了具體、詳細的合成工藝與過程控制的資料及該產品檢驗方法。本公司對購買的原料進行了自檢，確定了內控標準，對其中的雜質是否會影響后續(xù)反應和終產品質量進行詳細分析。

104

(三)主要起始原料M1的制備工藝

1、工藝路線:略

2、工藝步驟:

此處撰寫具體的實驗操作。略105

3、選擇M1作為起始原料的依據(jù)：（1）

M1是上市多年的藥物，化工原料及原料藥均易獲得；（2）

M1有CP、USP、EP等相關國內外標準，對各工藝路線相關雜質及相關控制策略較為完善，可有效保證其作為起始原料進行本品原料藥合成工藝的穩(wěn)定性及雜質的可控性。（3）相關的雜質譜明確，根據(jù)合成路線可對起始原料的雜質進行充分研究，制定能夠準確定量的方法。106（4）可以獲得M1相關雜質、相關雜質衍化雜質，可較好的制定終產品的雜質的控制策略。（5）為保證產品的安全性，遵循雜質應與原研企業(yè)雜質一致性原則，故采用M1作為起始原料可參考原研企業(yè)專利文獻,進行本品原料藥的合成，以保證產品特性一致及可控性。107

(四)M1雜質譜分析

（1）有機雜質：

根據(jù)廠家提供的M1的合成路線,并結合USP、EP等標準中雜質的控制要求，對其潛在的工藝雜質進行研究:首先物料1和環(huán)己酮在甲醇鈉的存在下易發(fā)生縮合反應，如物料1在反應中有剩余，經過后續(xù)的還原及甲基化反應，可以得到雜質a。反應式如下：略108縮合產物中間體4分子中有一個叔醇結構，在強酸性條件下不穩(wěn)定，容易發(fā)生消除反應，脫去一分子的水生產環(huán)己烯的副產物，進而發(fā)生還原、甲基化反應得到雜質d

----反應式如下：略109中間體5在甲酸/甲醛體系下發(fā)生N甲基化反應，在反應過程中存在兩種情況：(1)中間體5有可能反應不完全有殘留,即雜質b；(2)甲基化時產生反應不完全的中間態(tài)即單甲基化的副產物雜質c---反應式如下：略110成分名稱化學結構來源批檢驗結果控制策略雜質a-----副產物10.031%20.027%≤0.15%雜質b-----中間體10.05%20.07%≤0.15%雜質c-----單甲基化副產物1ND2ND≤0.15%雜質d-----消除副產物1ND2ND≤0.15%其他對供應商2批樣品檢測結果顯示，其他單個最大雜質均小于0.1%，總雜質≤1.0%其他單雜≤0.1%總雜質≤1.0%殘留溶劑采用控制干燥失重≤0.1%無機雜質采用熾灼殘渣進行控制，控制限度為≤0.1%111

M1的雜質分析、檢測結果及控制（2）無機雜質：一般性無機雜質可通過熾灼殘渣控制，催化氫化中使用的鈀在反應完畢后經過濾除去，殘留幾率較小，經分析研究在本品原料藥重金屬中控制，（3）殘留溶劑：反應中所用到溶劑為甲醇、二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯，毒性均較小，在本品原料藥中控制。112(五)M1質量標準及檢測方法檢查項目方法（編號）可接受限度性狀-00白色至類白色粉末熔點-01鑒別1)化學鑒別-022)氯化物-03干燥失重-04熾灼殘渣-05有關物質(HPLC)-06最大單雜

0.12%含量(滴定)-07≥95.0%113注:提供了有關物質,含量檢測具體的方法以及方法學驗證的詳細資料.

原料名稱化學結構（分子式）質量標準（中試用物料質量標準）使用步驟濃鹽酸HCl含量：36.0~38.0%色度/黑曾單位≤10灼燒殘渣：≤0.005%游離氯：≤0.0001%硫酸鹽：≤0.0002%亞硫酸鹽：≤0.0002%鐵：≤0.00005%銅：≤0.00001%砷：≤0.000005%錫：≤0.0002%鉛：≤0.00002%3碳酸氫鈉NaHCO3技術指標符合GB/T640-1997含量≥99.5%pH值（/L,）≤8.6澄清度實驗合格水不溶物≤0.01%氯化物≤0.002%硫酸鹽≤0.005%總氮量≤0.001%磷酸鹽及硅酸鹽≤0.005%鎂≤0.003%鉀≤0.01%鈣≤0.007%鐵≤0.001%重金屬≤0.001%2甲醇鈉NaOCH3技術指標符合Q/CYDZ842-2008外觀無色至淡黃色粘稠液體甲醇鈉≤50%氫氧化鈉(NaOH)≤0.5%

碳酸鈉(Na2CO3)≤0.1%

水份(H2O)≤0.2%

甲醇>50%1114其它原料的質量控制溶劑的質量控制原料名稱化學結構（分子式）質量標準（廠家）使用步驟N-甲基吡咯烷酮含量≥99.5%密度(20℃/g/mL)1.029~1.035水分≤0.05%折光率(nD20)1.469~1.471pH值(10%水溶液)7~103二氯甲烷CH2Cl2含量≥99.5%蒸發(fā)殘渣≤0.002%水分≤0.05%酸度（H＋）≤0.03mmol/100g游離氯≤0.0001%鐵≤0.0001%2甲醇CH3OH含量≥99.5%與水混合實驗合格不揮發(fā)物≤0.001%水分≤0.05%酸度（H＋）≤0.002%堿度（OH—）≤0.0001%醛與酮≤0.001%還原高錳酸鉀物質合格硫酸實驗合格1,3115溶劑控制

特別注意:如果起始原料為微生物發(fā)酵的產物，需提供----菌種來源的證明菌種分類鑒定菌種篩選及五代以上的傳代穩(wěn)定性研究發(fā)酵工藝提取工藝

-----等詳細的資料

實例4:嗎替麥考酚酯嗎替麥考酚酯（MycophenolateMofetil）是霉酚酸（MPA）的2-乙基酯類衍生物,由羅氏公司開發(fā)。用于預防急性器官排異反應，治療同種異體腎移植后難治性排異反應。還用于心臟移植、骨髓移植、狼瘡性腎炎、原發(fā)性腎病綜合癥以及類風濕性關節(jié)炎的治療。

合成工藝如下:

某菌株系從國內----土壤中分離獲得，保藏在----集團菌種保藏中心。通過培養(yǎng)特征和形態(tài)觀察等方面研究資料，判斷生產菌株為短密青霉（PenicilliumBervicompactum）。

附:菌種來源證明及分類鑒定報告（菌種編號：略）、內控標準(附含量及有關物質檢測方法學驗證的資料)、檢驗報告及工藝驗證資料(包括:傳代穩(wěn)定性研究等)送檢部門XXXX藥業(yè)菌種中心送檢時間略樣品名稱

--速凍管一支，--斜面一支鑒定負責人（簽字）鑒定操作人（簽字）XXXX集團有限公司菌種鑒定保藏中心菌種鑒定報告實驗目的：WCB

與

MCB

的鑒定比較材料與方法參照《常見細菌系統(tǒng)鑒定手冊》等書中的有關內容進行實驗。菌種編號:

略培養(yǎng)特征：采用酵母麥芽精瓊脂、麥芽汁、查氏、無機鹽淀粉、甘油天冬素培養(yǎng)基5種培養(yǎng)基，28℃培養(yǎng)7-10天后，觀察菌落的生長及色素情況。生理生化試驗：除溫度實驗外，均為28℃培養(yǎng)7-10天。碳源的利用：采用ISP9作為基礎培養(yǎng)基，各種碳源的終濃度均為1.0%。無機氮源的利用：采用ISP9作為基礎培養(yǎng)基，硝酸鉀和硫酸銨的濃度均為1.0%。降解試驗和NaCl耐受實驗采用基礎培養(yǎng)基為GYEA（pH6.0），各種降解物的濃度見表3.氧化酶和過氧化氫酶試驗、pH試驗和溫度試驗均采用麥芽汁培養(yǎng)基。M.R、V-P和脲酶試驗采用《常見細菌系統(tǒng)鑒定手冊》方法。28SrDNA（D1/D2間隔區(qū)）序列分析：收集YPD培養(yǎng)的新鮮菌體，采用蝸牛酶破壁方法提取總DNA模板，采用通用引物（D1/D1R，D1：5’-gcatatcaa

taa

gcggagga-3,D1R：5’-actctc

ttt

tca

aag

tgc

ttttc-3’）進行28SrDNA基因D1/D2區(qū)域擴增，PCR產物經瓊脂糖電解檢測后，直接進行序列測定，PCR產物的純化與測序由上海生工生物工程技術有限公司進行。所測的28SrDNA基因D1/D2區(qū)域序列經校對后進行BLAST2比較，以確定該兩菌株的同源性。培養(yǎng)基生長情況基質菌絲氣生菌絲可溶色素WCBMCBWCBMCBWCBMCBWCBMCB酵母麥芽精44灰色灰色青灰色青灰色淺黃色淺黃色麥芽汁瓊脂44灰色淺灰色灰色灰色無無查氏培養(yǎng)基32淺灰色淺灰色米白色米白色乳白色乳白色無機鹽淀粉32白色白色白色白色淺黃色淺黃色甘油天冬素22白色白色無無無無實驗結果:表1菌株WCB與MCB在4種培養(yǎng)基上的培養(yǎng)特征碳源生長情況碳源生長情況無機氮源生長情況WCBMCBWCBMCBWCBMCBD-葡萄糖44水楊苷33硫酸銨++D-棉子糖44D-乳糖22硝酸鉀++D-木糖44半乳糖22D-山梨醇44肌醇23D-阿拉伯糖44甘露醇33甘油12甘氨酸11麥芽糖33木聚糖22D-果糖44菊粉22D-蔗糖44鼠李糖33表2菌株WCB與MCB的碳源和氮源的利用情況降解物降解物結果降解物降解物結果濃度WCBMCB濃度WCBMCB腺嘌呤0.5%4，+4，+酪蛋白1.0%4，-4，-鳥嘌呤0.5%4，+4，+酪氨酸1.0%4，+4，+黃嘌呤0.4%4，-4，-Tween-401.0%4，+4，+次黃嘌呤0.4%4，+4，+Tween-801.0%4，+4，+表3菌株WCB與MCB的降解試驗結果試驗項目結果試驗項目結果試驗項目結果WCBMCBWCBMCBWCBMCB明膠液化++牛奶胨化--纖維素利用++淀粉水解++硝酸鹽還原--氧化酶--牛奶凝固--硫化氫產生++過氧化氫酶++M.R.--V.P.++脲酶++表4菌株WCB與MCB主要的生理生化特征pH3.54.04.55.05.56.06.57.07.5生長情況WCB333333210MCB333333210溫度(℃)714283745生長情況WCB01344MCB01344表5菌株WCB與MCB生長的pH試驗表6菌株WCB與MCB生長的溫度試驗NaCl濃度1%4%7%10%13%生長情況WCB43221MCB43221表7菌株WCB與MCB生長的耐受性注：0，無生長；1，生長很弱；2，能生長，有少量孢子；3，生長良好，有大量孢子；4，生長最好，有豐富孢子；+，陽性；-，陰性。菌種鑒定結果通過菌株WCB與MCB的表觀和生理生化特征試驗，以及28SrDNAD1/D2區(qū)域序列比對，發(fā)現(xiàn)菌株WCB與MCB無論是表觀特征還是基因水平上均無顯著差別。均為短密青霉（Penicilliumbrevicompactum）的菌株。

XXXXX集團技術中心菌種鑒定保藏中心年月日

原料藥關注點之三:

關鍵步驟和中間體的確認與質控關鍵：必須被控制在預先確定的標準范圍之內的工藝步驟、工藝條件/參數(shù)----ICHQ7A

關鍵工藝參數(shù)對終產品的質量有重要影響,微小的改變即可對后續(xù)反應以及產品質量產生明顯影響。125受理技術要求：S2.6關鍵步驟和中間體的控制2.6.1是否明確了關鍵工藝步驟和關鍵工藝參數(shù)2.6.2是否提供了關鍵工藝步驟和關鍵工藝參數(shù)確定依據(jù)2.6.3是否制定了全部中間體的控制標準□是

□否☆□是

□否☆□全部提供□部分提供/未提供☆126Q11:生產工藝與開發(fā)-總則

原料藥工藝的研究方法傳統(tǒng)方法：定義工藝參數(shù)，產品的控制基于工藝的可重現(xiàn)性和測試結果符合預訂標準。提高的方法(質量源于設計:QbD)：運用風險管理和更廣泛的科學知識來選擇工藝參數(shù)并制定CQA，設計空間（designspace),以及產品整個生命周期的控制策略。Q11:生產工藝與開發(fā)-總則

CQA-關鍵的質量控制點原料藥CQA是能確保產品質量的物理，化學，生物特性（如：雜質，晶型等）。

確認會對原料藥的關鍵質量屬性產生影響的物料屬性及工藝參數(shù)的簡述;CQA是在對產品和工藝的不斷深入理解基礎上逐步得到完善。原料藥關鍵步驟和關鍵工藝參數(shù)關鍵工藝步驟：

---有相變的步驟

---引起化學反應的步驟

---改變溫度或pH值的步驟

---多批原料的混合及引起表面積、粒度、錐密度或均勻性變化的步驟

---除去關鍵雜質的步驟

---引入關鍵雜質的步驟關鍵工藝參數(shù):

包括:配料比、物料濃度、反應溫度、pH值、壓力、反應時間等該項資料的目的:是體現(xiàn)過程控制質量的關鍵資料，也是工藝研究與驗證中重點考察的內容。技術要求:

提供關鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍，簡要說明關鍵步驟或參數(shù)的確定依據(jù)；列表說明中間體的質控要求。關鍵中間體的關鍵項目應提供必要的方法學驗證資料。?關鍵步驟及工藝參數(shù)：可結合反應機理、工藝特點及對產品質量的影響程度來簡要說明確定依據(jù)，比如，不對稱合成步驟、無水操作步驟、精制和純化步驟等CDESFDA130常見問題未理解關鍵步驟的含義，羅列出了所有的工藝步驟。中間體的質控標準不全面（項目不全或未提供詳細的分析方法）、標準制訂的依據(jù)不充分。重要質控項目的分析方法未提供驗證資料。未提供標準制訂的依據(jù)（尤其是試驗依據(jù)）131

實例1.鹽酸米諾環(huán)素

綜合多篇文獻報道的工藝路線，并考慮成本、安全、環(huán)保等因素。申請人以鹽酸去甲金霉素為起始原料，依次經過氫化脫氯、氫化脫氧、11α氯代、偶氮化、氫化及精制六步驟合成得到樣品。

132133鹽酸米諾環(huán)素合成路線：申請人提供了本品合成路線圖和簡要操作步驟和主要原輔料的質量規(guī)格。但未提供各合成工藝中關鍵工藝參數(shù)及確定的依據(jù)，難以充分確保產品質量的過程控制。合成工藝中中間體分別為XVⅢ、Ⅲ、XIV、XV。但未提供各關鍵中間體詳細的質量控制標準及標準限度確定的依據(jù)，無法說明對中間體的質量控制，特別是缺少粗品或精制品的空間構型、光學純度等的評價方法。134

實例2.奧沙利鉑

關鍵步驟及其關鍵工藝參數(shù)控制范圍參見下表：工序控制項目關鍵工藝參數(shù)氨基化反應溫度24℃保溫反應析晶0℃析晶25～30分鐘水合、復分解水合反應溫度48℃保溫反應復分解反應溫度24℃保溫反應粗品精制析晶降至常溫后放入冰柜,

析晶30分鐘精品精制析晶夾套通鹽水析晶30分鐘135

中間體--第1步產物(順式-二氯-反式-1-1,2-環(huán)己

二胺鉑)的控制:No檢查規(guī)定01外觀黃色粉末02溶解度極微溶于水-乙腈（60:40）混合液中03鑒別供試品保溶液主峰留時間與對照品一致04水分≤0.5%05鉑含量49.00～51.50%06色譜純度≥95.0%關鍵步驟關鍵工藝參數(shù)控制范圍制訂依據(jù)步驟1加氫氧化鈉時的溫度<15℃加入過程溫度過高，有雜質生成步驟2反應溫度20-30℃溫度低反應慢，溫度高容易生成雜質，體系變黑水量加入反應體系含水量不得超過AS-10.13摩爾當量水量水分過多，大量原料剩余避光、氮氣保護反應反應、后處理過程見光反應體系易變色，如果不氮氣保護，氧化雜質增長137

關鍵工藝參數(shù)的確定：

通過工藝優(yōu)化內容的考察，在風險評估判定后，依據(jù)工藝參數(shù)對產品質量的影響以及可控性等級，結合偏差發(fā)生的可能性，并經過小試、小試放大以及工廠中試工藝驗證，能夠達到質量可控和連續(xù)穩(wěn)定生產的要求。關鍵工藝步驟和控制參數(shù)均在工業(yè)化生產可控的范圍內。最終制定關鍵工藝參數(shù)如下表:實例3.某原料藥實例4.某原料藥本公司已完成產品的工藝和質量風險評估，根據(jù)對產品的理解，認為其關鍵質量屬性為：有關物質,包括對映異構體含量。從中間體-1就引入手性中心。經試驗證實，在后續(xù)工藝過程中不發(fā)生構型翻轉，對映異構體和非對映異構體在成品中有全面的控制。為了保證成品的質量，對各步中間體進行質量控制，根據(jù)中間體的性質，主要采用HPLC法對反應進行監(jiān)測。138依據(jù)工藝參數(shù)對產品質量的影響以及可控性等級，將步驟2、步驟5列為關鍵步驟。步驟2（氫化反應）：中間體-2的關鍵質量屬性為有關物質（中間態(tài)和過度氫化副產物）的含量，這兩個雜質由于結構相似，可以參與后續(xù)反應，殘留到終產品中。因含量大，難以通過重結晶除去。參數(shù)優(yōu)化實驗顯示，氫氧化鈀的投料量和鹽酸的投料量對產物的有關物質有顯著的影響，因此設置