抗結(jié)核病藥及抗麻風(fēng)病藥-藥理學(xué)-40

第四十章

抗結(jié)核病藥及抗麻風(fēng)病藥

AntituberculosisDrugsandAnti-leprosyDrugs精品資料內(nèi)容提要(nèirónɡtíyào)抗結(jié)核病藥第一線抗結(jié)核病藥第二線抗結(jié)核病藥新一代抗結(jié)核病藥抗結(jié)核藥的應(yīng)用原則(yuánzé)抗麻風(fēng)病藥氨苯砜其他藥物精品資料TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1905"forhisinvestigationsanddiscoveriesinrelationtotuberculosis"Tuberculosis:AninfectiousdiseasecausedbyMycobacteriumtuberculosis（TB）TBgrowslowly,thusthediseaseoftenischronicandneedstreatmentforuptohalf~2years,especiallyifTBgetresistance.Tuberculosis精品資料結(jié)核桿菌(jiéhéɡǎnjūn)的特點(diǎn)分枝桿菌屬，抗酸染色陽性(yángxìng)細(xì)菌胞壁含壁酸較其他細(xì)菌多對一般抗生素或抗菌藥不敏感精品資料結(jié)核(jiéhé)感染與危害2000年第四次全國結(jié)核病流病學(xué)調(diào)查：中國人口44.5%的感染，其中活動(dòng)性肺結(jié)核：367/10萬、痰涂片陽性率：122/10萬，每年因結(jié)核致死總數(shù)達(dá)15萬。2009年11月第五次結(jié)核病調(diào)查展開(zhǎnkāi)：了解全國結(jié)核病的流行狀況和危害程度，評價(jià)《全國結(jié)核病防治規(guī)劃（2001年~2010年）》的執(zhí)行情況。精品資料TherapyofTuberculosisTimeMethodcurerate~1930sRestandNutrition25%1930s~50sArtificialpneumothorax40%Streptomycin1950sIsoniazid1970sRifampin1980sIsoniazid+Rifampin90%精品資料第一節(jié)抗結(jié)核病藥

第一線抗結(jié)核病藥異煙肼利福平乙胺丁醇鏈霉素吡嗪酰胺精品資料第一節(jié)抗結(jié)核病藥

異煙肼Isoniazid(INH,Rimifon)抗菌作用對生長(shēngzhǎng)旺盛的活動(dòng)期結(jié)核桿菌有強(qiáng)大的殺滅作用，是治療活動(dòng)性結(jié)核的首選藥物。精品資料INH作用(zuòyòng)機(jī)制至今尚未完全闡明，目前的幾種觀點(diǎn)：1.通過抑制結(jié)核桿菌脫氧核糖核酸（DNA）的合成發(fā)揮(fāhuī)抗菌作用；2.通過抑制分枝菌酸的生物合成，阻止分枝菌酸前體物質(zhì)長鏈脂肪酸的延伸，使結(jié)核桿菌細(xì)胞壁合成受阻而導(dǎo)致細(xì)菌死亡；3.異煙肼與對其敏感的分枝桿菌菌株中的一種酶結(jié)合，引起結(jié)核桿菌代謝紊亂而死亡。精品資料對結(jié)核桿菌有高度選擇性，療效好可能(kěnéng)作用機(jī)制：抑制分枝菌酸的合成對活動(dòng)期的結(jié)核桿菌有殺菌作用，而對靜止期的結(jié)核桿菌僅有抑菌作用單用易產(chǎn)生耐藥性，與其他一線藥聯(lián)用可克服這一缺點(diǎn)作用(zuòyòng)特點(diǎn)精品資料體內(nèi)(tǐnèi)過程口服吸收快而完全，生物利用度高在體內(nèi)分布廣泛，滲透力強(qiáng)，可穿透進(jìn)入干酪病灶中。大部分在肝臟(gānzàng)乙?；x失活，少部分以原型經(jīng)腎代謝。代謝速度個(gè)體差異大精品資料代謝類型與人群(rénqún)差異Rateofeliminationrapidslowt1/20.5~1.5h2~3hwhitepeople40%~50%50%~60%Chinese49.3%25.6%

慢代謝(dàixiè)型易發(fā)生不良反應(yīng)精品資料血藥濃度的個(gè)體差異精品資料臨床(línchuánɡ)應(yīng)用對各種類型的結(jié)核病患者均為首選藥物。對早期輕癥肺結(jié)核或預(yù)防用藥時(shí)可單獨(dú)使用；規(guī)范化療應(yīng)按規(guī)定聯(lián)合使用其他抗結(jié)核病藥，以防止治療失敗(shībài)或延緩耐藥性的產(chǎn)生；對粟粒性結(jié)核和結(jié)核性腦膜炎應(yīng)加大劑量，延長療程，必要時(shí)注射給藥。精品資料周圍神經(jīng)炎（慢代謝性人群多發(fā)）中樞神經(jīng)系統(tǒng)飲酒、癲癇及精神病人慎用。同服VitB6有預(yù)防作用嚴(yán)重(yánzhòng)肝損害多見于高齡患者過敏反應(yīng)：皮疹、藥熱或白細(xì)胞減少等用藥期間偶有產(chǎn)生脈管炎及關(guān)節(jié)炎綜合征不良反應(yīng)精品資料藥物(yàowù)相互作用異煙肼為肝藥酶抑制劑，可使雙香豆素類抗凝血藥、苯妥英鈉及交感胺的代謝減慢，血藥濃度升高，合用時(shí)應(yīng)調(diào)整劑量。服用時(shí)飲酒或與利福平合用均可增加對肝的毒性作用(zuòyòng)。與腎上腺皮質(zhì)激素合用，血藥濃度降低。與肼屈嗪合用則毒性增加。精品資料利福平Rifampin(RFP)精品資料【抗菌特點(diǎn)】廣譜抗生素對G+、G-、分枝桿菌、衣原體及病毒都有抗菌作用抑制(yìzhì)敏感菌的DNA依賴性RNA多聚酶MIC:0.005~0.5mg/LMBC:4~16foldsofMIC精品資料口服生物利用度高，血漿蛋白結(jié)合率高，穿透力較強(qiáng)。主要(zhǔyào)經(jīng)肝代謝，是肝微粒體酶誘導(dǎo)劑。體內(nèi)(tǐnèi)過程精品資料結(jié)核病與其他一線(yīxiàn)藥合用麻風(fēng)及其他敏感菌感染常見不良反應(yīng)有：胃腸道反應(yīng)肝毒性誘導(dǎo)肝藥酶臨床(línchuánɡ)應(yīng)用與不良反應(yīng)精品資料乙胺丁醇（ethambutol）選擇性抑制(yìzhì)結(jié)核桿菌?？诜蘸?，分布廣泛，多數(shù)經(jīng)腎排泄常與其他一線藥聯(lián)用。不良反應(yīng)較少，嚴(yán)重的為視神經(jīng)毒性，其發(fā)生與劑量、療程相關(guān)。精品資料常用(chánɡyònɡ)藥物比較異煙肼(IHN,H)利福平(RFP,R)乙胺丁醇(EMB,E)Tb廣譜:G±,Tb,衣原體Tb

抑制分枝菌酸合成抑制DDRA抑制細(xì)菌RNA和胞壁合成+++++±++++++++++肝；快/慢代謝型肝腎輕，多與高劑量長期應(yīng)用有關(guān)輕發(fā)生率低誘導(dǎo)肝藥酶球后視神經(jīng)炎精品資料吡嗪酰胺(PZA,Z)Pyrazinamide

鏈霉素(SM,S)Streptomycin

抗菌譜人型結(jié)核桿菌G+、G-、結(jié)核菌抗菌機(jī)制干擾細(xì)菌脫氫酶抑制蛋白合成抗菌作用殺滅細(xì)胞內(nèi)結(jié)核桿菌對細(xì)胞內(nèi)結(jié)核菌無效體內(nèi)過程吸收快，分布廣經(jīng)腎代謝口服無效腎代謝不良反應(yīng)肝毒性；高尿酸血癥，關(guān)節(jié)癥狀多其他(qítā)一線抗結(jié)核藥精品資料第二線抗結(jié)核病藥對氨基(ānjī)水楊酸鈉乙硫異煙胺卡那霉素卷曲霉素環(huán)絲氨酸喹諾酮結(jié)核的初治免費(fèi)！應(yīng)避免形成耐藥菌株，需用(xūyònɡ)自費(fèi)藥物治療。精品資料抗菌機(jī)制抗菌部位其他對氨水楊酸(PAS)抑制核酸合成胞外能延緩耐藥性的產(chǎn)生乙硫異煙酸抑制菌體蛋白合成內(nèi)/外不良反應(yīng)多氨硫脲(TB1)抑制核酸合成外環(huán)絲氨酸(C3)抑制黏多糖合成內(nèi)/外無交叉耐藥性，神經(jīng)毒性大二線(èrxiàn)抗結(jié)核藥精品資料結(jié)核菌的耐藥情況(qíngkuàng)病人(bìngrén)(533例)耐藥率RFP33.9%INH38.46%SM21.01%結(jié)核桿菌(363株)

耐藥率多重耐藥(INH,RFP)73株(INH,RFP,SM)69株精品資料新一代抗結(jié)核病藥

利福(lìfú)定利福(lìfú)噴汀司帕沙星耐多藥結(jié)核病（MDR-TB）是指至少同時(shí)(tóngshí)耐異煙肼、利福平二種藥物的結(jié)核病。廣泛耐藥結(jié)核?。╔DR-TB）是指結(jié)核病人不但對異煙肼、利福平耐藥，同時(shí)(tóngshí)還對氟喹諾酮類以及氨基糖甙類注射液耐藥。精品資料抗結(jié)核藥的應(yīng)用(yìngyòng)原則1.早期患者一旦確認(rèn)為結(jié)核病后立即給藥治療。早期結(jié)核桿菌對藥敏感，易被抑制或殺滅；晚期療效不佳。2.聯(lián)合根據(jù)不同病情和抗結(jié)核藥的作用特點(diǎn)聯(lián)合兩種或兩種以上藥物以增強(qiáng)療效，并可避免嚴(yán)重的不良反應(yīng)和延緩耐藥性的產(chǎn)生。3.適量用藥劑量要適當(dāng)。藥量不足難以達(dá)有效濃度，劑量過大易產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。4.全程規(guī)范用藥不能隨意改變藥物劑量或改變藥品(yàopǐn)品種，否則難以獲得成功的治療。精品資料推薦的規(guī)范化治療(zhìliáo)方案2HRZS(E)/4HR6月治療方案復(fù)發(fā)后再治療方案中至少包含3種敏感藥物，強(qiáng)化治療需3個(gè)月，全程8～9個(gè)月耐藥菌的治療是結(jié)核病復(fù)治的難題，預(yù)后不好必須使用(shǐyòng)3種以上經(jīng)藥敏證實(shí)有效的抗結(jié)核藥精品資料MDR結(jié)核病的治療(zhìliáo)耐多藥肺結(jié)核五聯(lián)化療方案：1個(gè)敏感(mǐngǎn)的一線藥物：EMB/PZA/RFP/IHN1個(gè)注射劑：SM/阿米卡星/卷曲霉素/卡那霉素1個(gè)喹諾酮：氧氟沙星/環(huán)丙/司帕沙星盡可能多的二線藥物：乙硫異煙胺和環(huán)絲氨酸、對氨水楊酸其他藥物：如阿莫西林/克拉維酸/氯法齊明必須在完全督導(dǎo)下進(jìn)行！精品資料第二節(jié)抗麻風(fēng)病藥（antileproticdrugs）

主要(zhǔyào)包括氨苯砜、利福平和氯法齊明等。對全世界的麻風(fēng)患者，WHO推薦的多藥聯(lián)用治療策略有明顯的療效，發(fā)病率降低90%，半數(shù)以上國家此病已經(jīng)滅絕。WHO推薦的方案，為氨苯砜100mg/d口服，利福平及氯法齊明每月一次分別(fēnbié)為600mg與300mg間服，療程為2年。精品資料大綱(dàgāng)要求1．常用抗結(jié)核病藥（1）異煙肼、利福平、乙胺丁醇體內(nèi)過程(guòchéng)特點(diǎn)、抗菌作用與機(jī)制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)。（2）鏈霉素、對氨基水揚(yáng)酸、卡那霉素、吡嗪酰胺的藥理作用特點(diǎn)。2．藥物的應(yīng)用原則合理用藥原則。3．抗麻風(fēng)病藥氨苯砜的臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)。精品資料A型選擇題1．乙胺丁醇劑量引起的不良反應(yīng)是A．視神經(jīng)(shénjīng)炎B．外周神經(jīng)(shénjīng)炎C．耳神經(jīng)(shénjīng)損害D．中毒性腦病E．粒細(xì)胞減少癥2．抗結(jié)核桿菌(jiéhéɡǎnjūn)作用強(qiáng)，能滲透入細(xì)胞內(nèi)、干酪樣病灶及淋巴結(jié)殺滅結(jié)核桿菌(jiéhéɡǎnjūn)的藥物是A．鏈霉素B．利福平C．乙胺丁醇D．異煙肼E．對氨水揚(yáng)酸答案答案精品資料3．可產(chǎn)生(chǎnshēng)球后視神經(jīng)炎的抗結(jié)核藥是A．乙胺丁醇B．利福平C．鏈霉素D．異煙肼E．卡那霉素4．抗結(jié)核桿菌作用弱，但有延緩細(xì)菌產(chǎn)生(chǎnshēng)耐藥性，常與其他抗結(jié)核藥合用的是A．異煙肼B．利福平C．鏈霉素D．PASE．慶大霉素答案答案精品資料5．異煙肼治療中引起末梢神經(jīng)(mòshāoshénjīnɡ)炎時(shí)可選用A．維生素B6B．維生素B1C．維生素CD．維生素AE．維生素E6．各種類型的結(jié)核病首選(shǒuxuǎn)藥是A．鏈霉素B．利福平C．異煙肼D．乙胺丁醇E．吡嗪酰胺答案答案精品資料7．有關(guān)異煙肼抗結(jié)核作用敘述錯(cuò)誤(cuòwù)的是A．對結(jié)核菌有高度選擇性B．抗結(jié)核作用強(qiáng)大C．穿透力強(qiáng)，易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)D．有殺菌作用E．結(jié)核菌不易產(chǎn)生耐藥性8．可作結(jié)核病預(yù)防應(yīng)用(yìngyòng)的藥物是A．異煙肼B．利福平C．鏈霉素D．PASE．乙胺丁醇答案答案精品資料9．目前(mùqián)最常用的抗麻風(fēng)病藥是A．苯丙砜B．氨苯砜C．醋氨苯砜D．利福平E．氯法齊明10．兼有抗結(jié)核病和抗麻風(fēng)病的藥物(yàowù)是A．異煙肼B．氨苯砜C．利福平D．苯丙砜E．乙胺丁醇答案答案精品資料A．利福平B．乙胺丁醇C．異煙肼D．卡那霉素E．對氨水(ānshuǐ)揚(yáng)酸11．需同服維生素B612．誘導(dǎo)肝微粒體酶，加速皮質(zhì)激素和雌激素的代謝13．長期大量應(yīng)用可致視神經(jīng)炎14．尿中析出(xīchū)結(jié)晶，損害腎臟，堿化尿液可減輕15．對第八對腦神經(jīng)損害嚴(yán)重答案答案精品資料A．異煙肼B．乙胺丁醇C．利福平D．吡嗪酰胺E．對氨水(ānshuǐ)揚(yáng)酸16．服用期間眼淚呈桔紅色17．乙酰化代謝(dàixiè)個(gè)體差異大18．可引起視野縮小19．可能誘發(fā)痛風(fēng)20．在避光條件下使用答案答案精品資料21．第一線抗結(jié)核藥物(yàowù)有A．青霉素B．異煙肼C．利福平D．乙胺丁醇E．對氨基水楊酸鈉22．第二線抗結(jié)核藥物(yàowù)是A．卡那霉素B．環(huán)丙沙星C．氧氟沙星D．對氨基水楊酸E．乙硫異煙胺答案答案精品資料23．抑制分枝菌酸用于結(jié)核病治療(zhìliáo)的藥物是A．利福平B．氨苯砜C．異煙肼D．鏈霉素E．乙胺丁醇24．異煙肼的不良反應(yīng)有A．周圍神經(jīng)炎B．肝損害(sǔnhài)

C．白細(xì)胞減少D．過敏E．耳毒性答案答案精品資料25．利福平用于治療(zhìliáo)A．結(jié)核病B．膽道感染C．麻風(fēng)病D．結(jié)膜炎E．耐藥的金葡菌的感染答案(dáàn)精品資料簡答題1.簡述異煙肼的主要特點(diǎn)。2.簡述利福平的臨床應(yīng)用(yìngyòng)及不良反應(yīng)。3.簡述抗結(jié)核藥用藥原則及聯(lián)合應(yīng)用(yìngyòng)的意義。精品資料選擇題答案(dáàn)：1A6C7E8A9B10C2D3A4D5A11C16C17A18B19D20E12A13