修改版藥化第十章

第十章激素類藥物背景介紹激素（Hormone），又稱為荷爾蒙，是由高分化的內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生并直接分泌入血的化學(xué)物質(zhì)。對(duì)人類的繁殖、生長(zhǎng)、發(fā)育、代謝、其他各種生理功能、行為變化以及適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境等，都起著重要的調(diào)節(jié)作用。背景介紹實(shí)例：激素對(duì)人體的影響激素分泌過(guò)多、過(guò)少分別會(huì)引起什么疾病？

過(guò)多：巨人癥過(guò)少：侏儒癥生長(zhǎng)激素過(guò)多：低血糖過(guò)少：糖尿病胰島素學(xué)習(xí)要求掌握甾體激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和分類；掌握雌甾烷、雄甾烷、孕甾烷的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)；掌握典型藥物雌二醇、己烯雌酚、甲睪酮、黃體酮、醋酸地塞米松、胰島素、格列本脲的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及臨床用途；熟悉甾體激素的命名原則；熟悉枸櫞酸他莫昔芬、苯丙酸諾龍、炔諾酮、米非司酮、醋酸氫化可的松的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及臨床用途；了解雌激素、雄激素、孕激素、腎上腺皮質(zhì)激素及降糖藥物的發(fā)展；了解降血糖藥物的作用特點(diǎn)；了解甲苯磺丁脲、鹽酸二甲雙胍的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及臨床用途。重點(diǎn)難點(diǎn)知識(shí)重點(diǎn)：

甾體激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和分類；雌甾烷、雄甾烷、孕甾烷的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)；典型藥物雌二醇、己烯雌酚、甲睪酮、黃體酮、醋酸地塞米松和胰島素的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及臨床用途。知識(shí)難點(diǎn)：

甾體激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和分類；甾體激素藥物間的化學(xué)區(qū)分。經(jīng)典的“激素”內(nèi)分泌腺上皮細(xì)胞直接分泌進(jìn)入血液或淋巴液的化學(xué)信使物質(zhì)，被血液帶到體內(nèi)特別部位—靶器官發(fā)揮作用。許多神經(jīng)遞質(zhì)腎上腺素前列腺素細(xì)胞因子第一節(jié)甾體激素

甾體激素，是在研究哺乳動(dòng)物內(nèi)分泌系統(tǒng)時(shí)發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性物質(zhì)，按藥理作用，可分為:

性激素和腎上腺皮質(zhì)激素，前者又包括雌激素、雄激素和孕激素。甾體激素具有極重要的醫(yī)藥價(jià)值，在維持生命、調(diào)節(jié)生理功能、影響發(fā)育、調(diào)節(jié)免疫等方面有重要作用。一、概述甾體激素發(fā)展替補(bǔ)治療：雌激素、雄激素和孕激素1949年發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)激素及可的松能有效地治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，應(yīng)用領(lǐng)域擴(kuò)大至皮膚病、過(guò)敏性哮喘等變態(tài)反應(yīng)疾病、器官移植，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)許多皮質(zhì)激素新藥1950s-1960s，開發(fā)甾體避孕藥，是人類生育控制的劃時(shí)代成就，促使孕激素化學(xué)的深入研究1980s，開發(fā)孕激素受體拮抗劑，抗早孕藥物出現(xiàn)掌握甾體藥物的基本骨架ABCD1234567891011121317161514

環(huán)戊烷并多氫菲的母核，其中A環(huán)、B環(huán)、C環(huán)為六元環(huán)，D環(huán)為五元環(huán)。

雌甾烷13-CH3雄甾烷10-CH313-CH3孕甾烷10-CH313-CH317-C2H5

根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)，又可分為雌甾烷類、雄甾烷類和孕甾烷類。分類（按藥理作用）性激素雄激素（甲睪酮）雌激素（雌二醇、己烯雌酚）孕激素（黃體酮）腎上腺皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素（地塞米松、氫化可的松）鹽皮質(zhì)激素（醛固酮、去氧皮質(zhì)酮）系統(tǒng)命名法1.基本方法（1）編序號(hào)；（2）選母體。即從雌甾烷、雄甾烷和孕甾烷三個(gè)母核中選擇一個(gè)和被命名藥物結(jié)構(gòu)最接近的母核作為母體；（3）從被命名藥物結(jié)構(gòu)中將母體部分去除后，剩下的基團(tuán)作為取代基，放在母體前（單鍵取代基）或母體后（烯或酮基），并在取代基前標(biāo)明該取代基的位置、和構(gòu)型。甾體化合物命名規(guī)則2.基本規(guī)定

取代基位于甾環(huán)環(huán)平面上方，用實(shí)線“—”相連，為β構(gòu)型；取代基位于甾環(huán)環(huán)平面下方，用虛線“……”相連，為α構(gòu)型；如取代基構(gòu)型未定，用波紋線相連，為ζ構(gòu)型；去甲基或降（nor）——表示與母體相比，失去1個(gè)甲基或環(huán)縮小1個(gè)碳原子；高（homo）——表示與母體相比，環(huán)擴(kuò)大1個(gè)碳原子；烯、二烯——表示結(jié)構(gòu)中有1個(gè)或2個(gè)雙鍵；酮、二酮——表示結(jié)構(gòu)中有1個(gè)或2個(gè)羰基。3.舉例17α-甲基-17β-羥基雄甾-4-烯-3-酮孕甾－4－烯－3，20－二酮

課堂活動(dòng)請(qǐng)同學(xué)們命名以下藥物：以類似化合物為母體進(jìn)行命名

先選擇一個(gè)和被命名藥物結(jié)構(gòu)類似的藥物作為母體，而后將二者的差異采用以下規(guī)則標(biāo)明即可。1.基本方法2.基本規(guī)則氫化：表示增加兩個(gè)氫原子去氫：表示減少兩個(gè)氫原子失氧：表示少一個(gè)氧原子△：表示雙鍵3.舉例可的松

氫化可的松

許多甾體激素能與硫酸、磷酸、高氯酸、鹽酸等呈色，其中與與硫酸的呈色反應(yīng)應(yīng)用較廣。

部分甾體激素藥物與硫酸的呈色反應(yīng)詳見教科書表10-1

甾體激素的一般性質(zhì)呈色反應(yīng)1.與強(qiáng)酸的呈色反應(yīng)2.官能團(tuán)的呈色反應(yīng)

（1）C17－α－醇酮基皮質(zhì)激素類藥物α－醇酮基具有還原性能與氧化劑四氮唑鹽反應(yīng)呈色醋酸潑尼松+氯化三苯四氮唑試液OH-紅色（2）酮基

C3－酮基/C20－酮基，均能與2，4－二硝基苯肼、異煙肼、硫酸苯肼等羰基試劑呈色。

醋酸可的松或氫化可的松醇液加新制的硫酸苯肼試液，加熱即顯黃色。（3）甲基酮黃體酮具有甲基酮結(jié)構(gòu)，其堿性條件下的亞硝基鐵氰化鈉反應(yīng)是專屬鑒別反應(yīng)。

（4）有機(jī)氟含氟的甾體激素藥物如地塞米松、氟輕松有機(jī)破壞后得到無(wú)機(jī)F-

，顯F-的鑒別反應(yīng)（5）酚羥基雌激素C3有酚羥基如己烯雌酚、雌二醇能發(fā)生三氯化鐵反應(yīng)沉淀反應(yīng)

（1）C17－α－醇酮基皮質(zhì)激素類藥物α－醇酮基具有還原性與斐林試劑氧化亞銅沉淀（磚紅色）與多倫試劑金屬銀沉淀（黑色）（2）炔基

炔雌醇、炔諾酮有炔基，與硝酸銀試液反應(yīng)產(chǎn)生白色的沉淀炔雌醇銀鹽沉淀炔諾酮銀沉淀

（3）有機(jī)氯含有機(jī)氯的甾體激素藥物如丙酸氯貝他索、丙酸貝氯米松有機(jī)破壞后得到無(wú)機(jī)Cl-

，與硝酸銀反應(yīng)生成白色的氯化銀沉淀。熔點(diǎn)測(cè)定制備衍生物測(cè)定其熔點(diǎn)

利用甾醇、甾酮類藥物與一些試劑反應(yīng)生成酯、肟、縮氨脲，或利用醇制堿液水解甾體酯類生成相應(yīng)的母體，然后測(cè)定其熔點(diǎn)進(jìn)行鑒別。C17-α-醇酮基△4-3-酮基苯環(huán)及酚羥基乙炔基甲酮基+

AgNO3→↓白UV，呈色反應(yīng)還原性與亞硝基鐵氰化鈉反應(yīng)UV，可與羰基試劑反應(yīng)△4-3-酮基UV，可與羰基試劑反應(yīng)△4-3-酮基UV，可與羰基試劑反應(yīng)

二、雌激素及抗雌激素

雌激素是最早發(fā)現(xiàn)的甾體激素，由卵巢分泌，其生理作用為促進(jìn)女性性器官的發(fā)育成熟和維持第二性征；與孕激素一起在性周期、妊娠、授乳等方面發(fā)揮作用。

天然雌激素有雌二醇雌酮雌三醇

雌二醇、雌酮及雌三醇的生物活性強(qiáng)度比是100∶10∶3。三種天然雌激素在體內(nèi)可相互轉(zhuǎn)化：16α-羥化酶16α-羥化酶結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：

以雌甾烷為母核

A環(huán)芳構(gòu)化無(wú)19為甲基

3，17β-二醇雌二醇

雌二醇肌肉注射給藥起效迅速，但作用時(shí)間短；在胃腸道及肝臟中迅速失活，因此口服無(wú)效。對(duì)雌激素的改造，不以增強(qiáng)藥效為目的。而是：延效和口服成酯炔基化成醚、成酯延效：

3和/或17位酯化和醚化前藥原理口服：

17α

引入乙炔基延效、口服：炔雌醚

雌激素的結(jié)構(gòu)修飾炔雌醇（乙炔雌二醇）口服有效，活性是雌二醇的10－20倍。炔雌醚（炔雌醇-3-環(huán)戊醚）口服及注射長(zhǎng)效雌激素。尼爾雌醇（乙炔雌三醇的環(huán)戊醚），我國(guó)自行研制開發(fā)。活性小于炔雌醚，口服一片5mg可延效一個(gè)月。苯甲酸雌二醇是3-位酯；戊酸雌二醇是17-位酯化衍生物。能在植物油中溶解制成長(zhǎng)效針劑，注射后在體內(nèi)酯酶水解的作用下，緩慢水解釋放出雌二醇發(fā)揮作用。

雌激素的結(jié)構(gòu)修飾雌激素在動(dòng)物體內(nèi)含量較少，天然來(lái)源非常有限，從Δ4-3-酮型甾體轉(zhuǎn)化為芳香化A環(huán)的合成非常復(fù)雜，所以雌激素來(lái)源困難。

因此研究雌激素類藥物的另一個(gè)方向就是：尋找結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、制備方便的代用品

通過(guò)對(duì)雌激素構(gòu)效關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，甾核對(duì)于雌激素的活性是非必需的，3-位和17-位的含氧功能基才是雌激素的藥效結(jié)構(gòu)。經(jīng)過(guò)合成和篩選得到己烯雌酚，作用與雌二醇相近，比甾體雌激素便宜，而且可以口服。抗雌激素

三苯乙烯類氯米芬、他莫昔芬與雌激素受體有強(qiáng)而持久的結(jié)合力，但二者結(jié)合體不能進(jìn)入靶細(xì)胞核，不能與染色體適當(dāng)結(jié)合產(chǎn)生雌激素效應(yīng)，從而達(dá)到雌激素拮抗作用。

他莫昔芬因沒(méi)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)而被廣泛應(yīng)用于不育癥和乳腺癌的治療中。雌二醇化學(xué)名：雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β–二醇A環(huán)為苯環(huán)無(wú)19-角甲基3,17β–二羥基和硫酸作用顯黃綠色熒光。因結(jié)構(gòu)上有酚羥基，具還原性，見光易被氧化變質(zhì)。有酚羥基，加三氯化鐵呈草綠色，再加水稀釋，則變?yōu)榧t色。體內(nèi)代謝口服在肝及胃腸道中降解失活，口服無(wú)效透皮吸收或粘膜吸收在體內(nèi)以形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯排出體外臨床用途治療卵巢功能不全雌激素低下所引起的疾病。用于治療女性性功能疾病、更年期綜合癥、骨質(zhì)疏松己烯雌酚(E)-4,4’-(1,2二乙基-1,2-亞乙烯基)雙苯酚反式有效，順式無(wú)效作用特點(diǎn)二苯乙烯類化合物可以口服二個(gè)酚羥基，可用于制備各種衍生物己烯雌酚丙酸酯長(zhǎng)效油劑己烯雌酚磷酸酯前列腺癌雌激素甾體雌激素非甾體雌激素說(shuō)明：雌激素的結(jié)構(gòu)專屬性不高【用途】

本品主要用于卵巢功能不全或垂體功能異常引起的月經(jīng)紊亂，也可大劑量用于治療前列腺癌。枸櫞酸他莫昔芬(Z)-N，N-二甲基-2-［4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基］-乙胺枸櫞酸鹽又名三苯氧胺作用特點(diǎn)三苯乙烯類化合物抗雌激素作用與雌激素受體強(qiáng)而持久的結(jié)合用于本品主要用于治療晚期乳腺癌和卵巢癌。

三、雄激素和蛋白同化激素

雄激素主要由睪丸產(chǎn)生，具有促進(jìn)男性性器官發(fā)育成熟和維持男性第二性征的作用。同時(shí)，還具有蛋白同化作用，能促進(jìn)蛋白質(zhì)合成和骨質(zhì)形成，從而使肌肉增長(zhǎng)，體重增加。蛋白同化激素：促進(jìn)氨基酸合成，減少氨基酸分解成尿素促進(jìn)肌肉發(fā)達(dá)，增加體重促使鈣，磷元素在骨組織中沉積，加速骨鈣化促進(jìn)傷口愈合等

1931年，科學(xué)家從15噸男性尿中提取到15mg雄素酮。

1935年，科學(xué)家從公牛睪丸中分離出睪酮，活性為雄素酮的6~10倍。

睪酮作用時(shí)間短；易在消化道被破壞，因此口服無(wú)效；雄性激素作用強(qiáng)，蛋白通化作用弱，不良反應(yīng)較大。針對(duì)這些缺點(diǎn)，對(duì)睪酮進(jìn)行一系列的改造。睪酮不足：作用時(shí)間短將17β-羥基酯化，延長(zhǎng)藥效

雄激素的結(jié)構(gòu)修飾17β-羥基丙酸酯化

17β-羥基苯乙酸酯化

睪酮不足：易被破壞，不能口服17α-位引入甲基，增加位阻，穩(wěn)定性增加，可以口服。

17α-位引入甲基也叫蛋白同化激素促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)與分化，使肌肉擴(kuò)增，骨骼及其強(qiáng)度增大降低雄激素活性，提高蛋白同化活性危害很大，為興奮劑目錄中的重點(diǎn)品種，需加強(qiáng)管制臨床主要用于治療病后虛弱及營(yíng)養(yǎng)不良同化激素雄激素與蛋白同化激素去甲基羥基苯丙酸酯化

同化激素的結(jié)構(gòu)修飾苯丙酸諾龍：同化作用為丙酸睪丸素的12倍，作用持久，雄激素活性較小，既促進(jìn)蛋白質(zhì)合成又抑制氨基酸分解，并使鈣磷沉積和促進(jìn)骨組織生長(zhǎng)等

雄激素與蛋白同化激素對(duì)A環(huán)進(jìn)行改造，2位引入取代基或者4位引入鹵素，也可以得到一些較好的蛋白同化激素，如羥甲烯龍，蛋白同化作用是甲睪酮的3倍多，而雄激素作用只有1/2；司坦唑醇蛋白同化作用是甲睪酮的30倍。蛋白同化激素與興奮劑

蛋白同化制劑又稱同化激素，老百姓俗稱合成類固醇，是合成代謝類藥物，具有促進(jìn)蛋白質(zhì)合成和減少氨基酸分解的特征，它的主要作用是可以促進(jìn)肌肉增生，提高動(dòng)作力度和增強(qiáng)男性的性特征。因?yàn)榈鞍淄苿?、肽類激素濫用情況較為突出，危害也很大，所以全世界，包括中國(guó)在內(nèi)把蛋白同化制劑、肽類激素都作為興奮劑目錄中的重點(diǎn)品種，加強(qiáng)管制。雄激素與蛋白同化激素知識(shí)鏈接

將雄性激素10-位上的角甲基去掉，蛋白同化作用變化不大，但雄性激素活性大大降低。苯丙酸諾龍甲睪酮又名甲基睪丸素化學(xué)名為17α-甲基-17β-羥基雄甾-4-烯-3-酮?！拘再|(zhì)】1.白色或類白色結(jié)晶性粉末。2.本品加硫酸-乙醇溶解，即顯黃色并帶有黃綠色熒光。遇硫酸鐵銨溶液，顯橘紅色，后變?yōu)闄鸭t色?！居猛尽?/p>

能使體內(nèi)雌激素水平下降，抑制異位子宮內(nèi)膜組織生長(zhǎng)，使其失活萎縮，為治療子宮內(nèi)膜異位癥的首選藥物，并能預(yù)防纖維性乳腺炎結(jié)節(jié)，可使腫塊消失、軟化。主要副作用：肝毒性甲睪酮苯丙酸諾龍化學(xué)名為17β-羥基雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯。【性質(zhì)】1.白色或類白色結(jié)晶性粉末。2.本品的甲醇溶液與鹽酸氨基脲縮合，生成縮氨脲衍生物，熔點(diǎn)為182℃，熔融同時(shí)分解?！居猛尽勘酒放R床用于慢性消耗性疾病、嚴(yán)重灼傷、骨質(zhì)疏松、骨折不易愈合、發(fā)育不良等。苯丙酸諾龍

四、孕激素及抗孕激素

孕激素可促進(jìn)子宮內(nèi)膜腺體的增長(zhǎng)，為接納受精卵做好準(zhǔn)備，又有保胎作用，與雌激素一起共同維持性周期及保持懷孕等?？乖屑に刂概c孕激素競(jìng)爭(zhēng)受體并拮抗其活性的化合物，是終止早孕的重要藥物。（一）孕激素

1903年，科學(xué)家首先發(fā)現(xiàn)，將受孕后的黃體移去，會(huì)導(dǎo)致妊娠終止。1934年，從孕婦尿中分離得到了黃體酮又稱孕酮，很快就發(fā)現(xiàn)了其維持妊娠的作用。在尋找口服雄激素過(guò)程中，在睪酮17α-位引入乙炔基得到的炔孕酮，雄性激素活性減弱，而口服后孕激素活性比黃體酮強(qiáng)15倍。

黃體酮口服易代謝失活，僅能注射給藥，因此，獲得可口服的長(zhǎng)效孕激素，就成了結(jié)構(gòu)改造的主要目的。

黃體酮孕甾-4-烯-3，20-二酮又名孕酮A環(huán)4-烯-3-酮18、19-角甲基17β

乙?；饔锰攸c(diǎn)口服易失效，只能肌注給藥本品具有保胎作用，常用于先兆流產(chǎn)、習(xí)慣性流產(chǎn)、子宮功能性出血、月經(jīng)失調(diào)及痛經(jīng)，與雌激素類藥物合用可作避孕藥。結(jié)構(gòu)改造臨床上使用的合成孕激素黃體酮結(jié)構(gòu)改造C6、C16位上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾孕酮類醋酸甲羥孕酮睪丸素結(jié)構(gòu)改造睪酮類炔孕酮（二）抗孕激素

1982年，報(bào)道了第一個(gè)抗孕激素米非司酮，它能干擾早孕并終止妊娠，但是有抗糖皮質(zhì)激素活性。另外一個(gè)抗孕激素奧那司酮，抗糖皮質(zhì)激素活性較低。米非司酮11β-(4-二甲氨基苯基)-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮又名RU-486，息隱結(jié)構(gòu)特點(diǎn)以19位去甲基炔諾酮為先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾而得到的C-17α引入1-丙炔基保持口服活性外丙炔基比乙炔基更穩(wěn)定C-11β引入二甲氨基苯基導(dǎo)致其抗孕激素作用作用特點(diǎn)作用的靶點(diǎn)部位是孕激素受體，不影響垂體-下丘腦內(nèi)分泌軸的分泌調(diào)節(jié)在靶細(xì)胞上競(jìng)爭(zhēng)性抑制孕激素黃體期和妊娠期的激素與前列腺素類藥物合用抗早孕（三）甾體避孕藥按藥理作用分為：

1、抗排卵

2、改變宮頸粘液的理化性質(zhì)

3、影響孕卵在輸卵管中的運(yùn)行

4、抗著床及抗早孕甾體避孕藥組成大多數(shù)的甾體避孕藥是由孕激素和雌激素配伍組成異炔諾酮為口服甾體避孕藥在其合成中混有少量炔雌醇甲醚純的異炔諾酮用于臨床，效果反而下降生殖生理研究證實(shí)，復(fù)合劑的配伍是合理的炔諾孕酮13β-乙基-17β-羥基-18,19-二去甲-17α孕甾-4-烯-20-炔-3-酮又名：甲炔諾酮，高諾酮用途孕激素活性比炔諾酮強(qiáng)，抗雌激素活性比炔諾酮強(qiáng)，還有一定的雄激素及同化激素作用。藥效，藥代總體評(píng)價(jià)比炔諾酮有更多優(yōu)點(diǎn)及更小的副作用，而在全世界廣泛使用主要與炔雌醇組成短效口服避孕藥

五、腎上腺皮質(zhì)激素

腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticoids）是腎上腺皮質(zhì)所分泌的甾體激素的總稱，分為鹽皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素兩大類。早在19世紀(jì)中葉，人們已發(fā)現(xiàn)Addison’s病與腎上腺皮質(zhì)功能有關(guān)。1972年，科學(xué)家用腎上腺提取物來(lái)治療患者。后來(lái)，逐漸分離出了可的松、氫化可的松、皮質(zhì)酮、醛固酮等化合物。主要天然腎上腺皮質(zhì)激素醛甾酮可的松氫化可的松皮質(zhì)酮11-脫氫皮質(zhì)酮17α-羥基-11-脫氧皮質(zhì)酮

皮質(zhì)酮和醛固酮影響體內(nèi)水、鹽代謝，稱為鹽皮質(zhì)激素；可的松和氫化可的松，調(diào)節(jié)糖、脂肪和蛋白質(zhì)的生物合成和代謝，稱為糖皮質(zhì)激素。鹽皮質(zhì)激素

醛固酮及去氧皮質(zhì)酮本身的臨床用途不明確代謝拮抗劑作為利尿劑鹽皮質(zhì)激素活性鈉潴留活力鹽皮質(zhì)激素的生理作用是促進(jìn)腎對(duì)鈉的重吸收，繼而增加細(xì)胞外液量，還能促進(jìn)腎對(duì)鉀和氫的排泄，維持體液和電解質(zhì)平衡。臨床應(yīng)用很少。糖皮質(zhì)激素絕大多數(shù)皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素活性肝糖原沉積作用抗炎作用臨床用途腎上腺皮質(zhì)紊亂自身免疫性疾病腎病型慢性腎炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎變態(tài)反應(yīng)性疾病支氣管哮喘，藥物性皮炎，感染性疾病，休克，器官移植的排異反應(yīng)，白血病，其它造血器官腫瘤，眼科疾病及皮膚病等疾病不良反應(yīng)鈉潴留是主要的副作用影響水、鹽代謝的作用，使鈉離子排出困難而發(fā)生水腫并發(fā)癥：皮質(zhì)激素增多癥誘發(fā)精神癥狀，骨質(zhì)疏松、骨壞死等

天然糖皮質(zhì)激素存在許多不足，如穩(wěn)定性差、作用時(shí)間短、仍有一定的影響水鹽代謝的作用等缺點(diǎn)。通過(guò)其結(jié)構(gòu)修飾，得到了一些專一性好、副作用小的藥物。C-21位的修飾——成酯

氫化可的松分子中有三個(gè)羥基，但只有C-21位羥基易被酯化。C-11位羥基因?yàn)镃-13位及C-18位角甲基空間位阻，C-17羥基因?yàn)閭?cè)鏈的空間位阻，均不能形成酯。

將氫化可的松的C-21位羥基與醋酐反應(yīng)，得到前藥醋酸氫化可的松，穩(wěn)定性增加，作用時(shí)間延長(zhǎng)。C-1位的修飾

——脫氫

將可的松和氫化可的松脫氫，在C1-2位形成雙鍵，分別得到潑尼松(prednisone)和潑尼松龍(prednisonlone)，抗炎作用增加，而副作用降低。C-6位的修飾

——引入F

在6α位引入氟原子，抗炎作用大大增加，但鹽皮質(zhì)激素作用也大副增加，如醋酸氟輕松，只能外用，治療皮膚病。C-9位和C-16位的修飾

在氫化可的松的合成過(guò)程中，偶然發(fā)現(xiàn)中間體9-鹵化物活性比母體大大增加，而9α-氟化物作用最強(qiáng)，但是鹽皮質(zhì)激素活性也大大增強(qiáng)。后來(lái)在使用氫化可的松的病人的尿中發(fā)現(xiàn)了16α-羥基代謝物，其糖皮質(zhì)激素作用保留，鹽皮質(zhì)激素作用明顯降低。醋酸氫化可的松

化學(xué)學(xué)名為11β，17α，21-三羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯【性質(zhì)】1.白色或類白色結(jié)晶性粉末。2.本品加硫酸溶解后，即顯黃至棕黃色，并帶綠色熒光。3.本品加乙醇溶解后，加新制的硫酸苯肼試液，加熱即顯黃色。4.本品加乙醇制氫氧化鉀試液，水浴加熱，冷卻，加硫酸煮沸，即發(fā)生醋酸乙酯的香氣。【用途】本品主要用于治療風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和紅斑狼瘡等疾病。醋酸氫化可的松

△4-3-酮基

17-α-醇酮基

△4-3-酮基：（1）酮基可與羰基試劑如2，4-二硝基苯肼、硫酸苯肼、異煙肼生成黃色的腙（2）酮基可與氨基脲縮合反應(yīng)，生成衍生物測(cè)熔點(diǎn)；

17-α-醇酮基：

具有還原性，與堿性酒石酸銅、氨制硝酸銀、四氮唑試液反應(yīng)。醋酸地塞米松16α–甲基-11β,17α,21-三羥基-9α–氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯結(jié)構(gòu)特點(diǎn)在孕甾烷的母核上，幾乎在可能被取代的位置上都引入了取代基通過(guò)這樣修飾地塞米松是目前臨床上已經(jīng)使用的最強(qiáng)的糖皮質(zhì)激素而鹽皮質(zhì)激素活性副作用大大減弱△1,2雙鍵△4-3-酮9-氟16-甲基17-羥基21-酯化20-酮11-羥基理化性質(zhì)性狀：白色或類白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味微苦溶解性：丙酮中易溶，甲醇或無(wú)水乙醇中溶解，乙醇或氯仿中略溶，水中不溶本品的甲醇溶液與堿性酒石酸銅共熱，生成氧化亞銅的紅色沉淀。本品加乙醇制氫氧化鉀試液，水浴加熱，冷卻，加硫酸煮沸，即發(fā)生醋酸乙酯的香氣。固體在空氣中穩(wěn)定，但需要避光保存。其溶液在有堿催化的情況下，6~8分鐘內(nèi)有50%的C-17α酮被丟失【用途】

本品臨床用于腎上腺皮質(zhì)功能不足癥的替代治療，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、皮炎、濕疹等及紅斑狼瘡、支氣管哮喘、眼炎、皮炎和某些感染性疾病的綜合治療。小結(jié)激素是個(gè)萬(wàn)能藥，各種炎癥和退燒；

一抗感染二休克，三抗免疫四毒素；

升糖移脂分蛋白，保鈉排鉀鈣丟了；

紅中板多淋巴少，神經(jīng)興奮癲癇到。第二節(jié)胰島素及口服降血糖藥

糖尿病是一種常見病，它是以血糖增高為特征的代謝紊亂性內(nèi)分泌疾病，可出現(xiàn)多尿、多飲、多食、疲乏和消瘦等癥狀，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生酮癥酸中毒，并能誘發(fā)多種并發(fā)癥。降血糖藥通過(guò)減少機(jī)體對(duì)糖的攝取或加快糖代謝，從而使血糖下降。糖尿病分類原發(fā)性糖尿病即Ⅰ型糖尿病胰島素依賴型糖尿?。↖DDM）Ⅱ型糖尿病非胰島素依賴型糖尿病（NIDDM）90%糖尿病病人為非胰島素依賴型糖尿病人非胰島素依賴型糖尿病病因與發(fā)病機(jī)制胰島素分泌不足胰島素釋放延遲胰島素外周組織作用損害肝糖產(chǎn)生增加目前常用于降血糖的化學(xué)藥物：1.胰島素類胰島素等。2.口服降糖藥（1）磺酰脲類：如甲苯磺丁脲、格列本脲等；（2）雙胍類：如二甲雙胍等；（3）α-葡萄糖苷酶抑制劑：如阿卡波糖等；（4）促進(jìn)胰島素分泌劑：如瑞格列奈等；（5）噻唑烷二酮類胰島素增敏劑：如吡格列酮、羅格列酮等。（一）胰島素

胰島素（insulin）是由胰臟β-細(xì)胞分泌的一種肽類激素，在體內(nèi)起調(diào)節(jié)糖代謝作用，是治療糖尿病的有效藥物。各種胰島素制劑根據(jù)作用時(shí)間長(zhǎng)短分為：短效類：胰島素、中性胰島素等，皮下注射持續(xù)5～10小時(shí)；中效類：低精蛋白胰島素、珠蛋白鋅胰島素等，皮下注射持續(xù)18～24小時(shí)；長(zhǎng)效類：精蛋白鋅胰島素等，皮下注射持續(xù)24～36小時(shí)。化學(xué)結(jié)構(gòu)：【性質(zhì)】

本品為白色或類白色的結(jié)晶粉末。在水、乙醇、三氯甲烷或乙醚中幾乎不溶；酸堿性兩性，易溶于稀酸或稀堿溶液，在微酸性（pH2.5～3.5）中較穩(wěn)定，在堿性溶液中易破壞。熔點(diǎn)為233℃，對(duì)熱不穩(wěn)定，通常保存在冰箱中（5℃），但要防止凍結(jié)。等電點(diǎn)pH5.1～5.3，結(jié)晶隨pH變化可得到不同晶型。本品是蛋白質(zhì)類藥物，可被蛋白酶水解，因此易被消化液中的酶破壞，故口服無(wú)效，必須注射。【用途】

主要用于治療胰島素依賴型糖尿病