輻射生物物理

物理學在醫(yī)學領域的應用有著悠久的歷史伽利略（Galileo,1564-1642)推導出單擺周期和擺長的關(guān)系，并用于測量人的心率發(fā)明了測溫計，使“發(fā)燒”的模糊認識有了定量描述設計出了第一個現(xiàn)代意義上的顯微鏡楊（T.Young,1773-1829）

不僅是物理學家，還曾在倫敦行醫(yī)研究動脈血流中的脈動用衍射法測定出細胞和纖維的直徑用光學知識研究了人眼的調(diào)節(jié)作用和散光；并和Helmholtz共同創(chuàng)立了色覺的三色理論伽利略名言：追求科學需要特殊的勇敢亥姆霍茲（Helmholtz,1821-1894德國）擔任過解剖學教授和生理學教授，最后（1871）任物理學教授揭示了眼的聚焦機理，并繼Young之后系統(tǒng)闡述了色覺的三色理論發(fā)明了晶體鏡用以研究眼球晶體的變化發(fā)明了眼底鏡并用以觀察視網(wǎng)膜研究了聽覺機理并發(fā)明了亥姆霍茲共鳴器第一個測定了神經(jīng)脈沖的傳播速度并確定為30m/s證明了肌肉收縮釋放的熱是動物熱的重要來源●醫(yī)學物理學有兩項開創(chuàng)性研究：一是倫琴發(fā)現(xiàn)x射線并用于人體透視；二是居里夫人發(fā)現(xiàn)放射性元素鐳并用于腫瘤的治療,這兩項研究奠定了醫(yī)學物理學的基礎.DNA大分子的結(jié)構(gòu)●我國醫(yī)學物理學的發(fā)展歷史，最早可以追溯到上世紀40年代。我國醫(yī)學物理的先行者原中國軍事醫(yī)學科學院的徐海超教授同美國醫(yī)學物理學家:MarvinWilliamus教授一道，工作在北京協(xié)和醫(yī)學院，用400kV的X射線機治療惡性腫瘤?！窠夥藕螅瑧l(wèi)生部的要求，高教部于1964年從北京大學、復旦大學、浙江大學、安徽大學4所綜合性大學物理系分配了5名物理系畢業(yè)生，分別就業(yè)于北京中國醫(yī)學科學院的北京協(xié)和醫(yī)院和腫瘤醫(yī)院、上海腫廇醫(yī)院、浙江省腫廇醫(yī)院、廣州中山大學腫廇醫(yī)院，啟動了我國醫(yī)學物理學的發(fā)展?！?/p>

1965年有更多的物理系畢業(yè)生分配到中央和省級腫廇醫(yī)院。1965—1976年間因“文化大革命”被迫中止。改革開放后，各級腫瘤醫(yī)院因工作的急需，分別從不同渠道，招聘了一批理、工類的畢業(yè)生以及“文革”前在非醫(yī)療機構(gòu)工作的與核物理研究和應用有關(guān)的物理工作者；同時有一批在醫(yī)院工作的醫(yī)學物理工作者于上世紀80年代初被送往歐美國家訪問和進修；以及繼后開展的中美、中法、中瑞等雙邊的醫(yī)學物理師的交換學者項目，和在我國召開的雙邊、多邊國際醫(yī)學物理學術(shù)研討會和講習班等，大大推動了我國醫(yī)學物理學科的發(fā)展。●上世紀90年代中至本世紀初，北京大學重離子物理研究所、武漢大學物理學院、清華大學醫(yī)學物理和工程研究所、中國科學技術(shù)大學核能研究所等大學院校開設醫(yī)學物理學本科、碩、博學位課程.●醫(yī)學物理學的教育應該是本科以上的醫(yī)學物理碩、博研究生課程，而不是醫(yī)學物理學的本科教育.歐、美、日，包括澳大利亞、印度、我國香港和臺灣地區(qū)，在醫(yī)療機構(gòu)或與醫(yī)療機構(gòu)有關(guān)的研究機構(gòu)內(nèi)工作的醫(yī)學物理學家或醫(yī)學物理師，都是通過醫(yī)學物理的碩、博研究生課程的培養(yǎng).醫(yī)學物理學的入學學生，應該是大學本科畢業(yè)取得學士學位的有較好的數(shù)理基礎的理、工科學生，但也不排除有較好數(shù)理基礎的醫(yī)科畢業(yè)生.研究生碩、博課程應包括醫(yī)學物理基礎、醫(yī)學影像物理、放射腫瘤物理、人體解剖學、病理學、生理，醫(yī)學信息學等.1.人體器官、系統(tǒng)的功能以及正常、異常的物理學解釋；●聲與聽覺：聲帶振動→聲波→耳膜振動→耳蝸（流體力學、頻譜分析）→聽覺細胞興奮（電學）→聽覺神經(jīng)（電脈沖傳導）→聽覺中樞●心血管系統(tǒng)：心臟1）發(fā)電機→竇房節(jié)自律細胞2）動力泵→瓣膜、心肌力學性質(zhì)血管1）血液循環(huán)流體力學2）血管壁粘彈性

物理學與醫(yī)學的關(guān)系3.醫(yī)學檢測的物理測量技術(shù)及原理超聲成像、X-CT、MRI、ECT、心電圖、腦電圖、肌電圖、血流量等2.物理因子對人體的作用物理因子：超聲、激光、電、磁等→生物體：熱、分子激發(fā)與電離→生物大分子損傷：細胞功能變化→生物效應第六章輻射生物物理●研究輻射對生物系統(tǒng)的作用＊輻射的基本性質(zhì)；＊輻射對生物體的物理作用過程；＊輻射的生物效應一、輻射的種類●輻射按本質(zhì)分為①電磁輻射：僅有能量無質(zhì)量。如微波、紅外線、可見光、紫外線、X射線、γ射線等。②粒子輻射：既有能量又有靜止質(zhì)量。如電子、質(zhì)子、中子、α粒子、β粒子和重離子等?！褫椛浒磁c物質(zhì)作用分為①電離輻射：高速帶電粒子（α、β、質(zhì)子等）——直接電離致電離光子（X、γ）、中子等——間接電離②非電離輻射：只引起原子或分子的振動、轉(zhuǎn)動或電子能級的改變。如微波、紅外線、可見光、紫外線等§1輻射及其生物效應●人為活動引起輻射核工業(yè)：核電、鈾礦冶煉建材成分的改變：煤渣、粉煤灰的再利用；天然石采的利用公眾所受輻射照射比例人類受到的輻射●天然輻射(naturalexposure)：宇宙射線：來自宇宙空間的高能粒子流；宇生核素(cosmogenic)：主要是由宇宙射線與大氣中的原子核相互作用產(chǎn)生的；

3H;14C;7Be;22Na原生核素(primordial)：存在于地殼中的天然放射性核素。三大放射系40K238U；232Th；235U二、輻射劑量1、吸收劑量(D)D=dE/dm●單位質(zhì)量的被照射物質(zhì)從射線中所吸收的能量值SI：1Gy(戈瑞）=1J·kq－1舊：rad拉德關(guān)系：1Gy=100rad2、傳能線密度(LET)?帶電粒子直接電離粒子在單位長度徑跡上消耗的平均能量。?LET不同，產(chǎn)生不同的生物效應。產(chǎn)生一對離子所需平均能量電離比值3、相對生物效應（RBE)●電離輻射生物效應：電離輻射作用于生物機體后,將其能量傳遞給機體的分子、細胞、組織和器官所引起的形態(tài)、功能的變化和產(chǎn)生的后果●生物效應的雙重性?治癌與致癌；?致基因突變與誘導DNA損傷的修復；?抑制生物合成，導致膜損傷、酶失活，抑制細胞分裂甚至導致細胞或機體死亡，也能刺激核酸、蛋白質(zhì)的合成，提高酶的活性，加速細胞分裂、促進生物生長。●照射劑量不同、電離輻射類型不同，產(chǎn)生生物效應不同?！裆镄眉毎婊盥省⑷旧w畸變、突變等表示射線種類及能量范圍近似值X(γ)射線

β－和β+射線中子，能量<10eV100eV—2MeV2MeV—20MeV>20MeV

質(zhì)子，能量>2MeVα粒子，重核11520105520●相對生物效應（RBE)⑴確定性效應（deterministiceffects）?機體多數(shù)器官和組織的功能，不因損傷少量甚或大量的細胞而受影響，機體自身有強大的代償功能。劑量嚴重程度閾值確定性效應①損傷細胞足夠多、細胞又相當重要——功能損失；②有劑量閾值——劑量小，損傷概率為零；③劑量高于閾值——效應的嚴重程度與劑量成正比。如靶細胞的多個敏感部位被輻射擊中（擊中次數(shù)決定修復、損傷不可逆）例如：急性放射病定義：人體一次或短時間內(nèi)分次受到大劑量照射引起的全身性疾患。外照射：＞1Gy劑量(Gy)癥狀0.10.51.01.53-57-10染色體變化末梢血中淋巴細胞減少10%的人惡心，嘔吐死亡閾值LD50/60天(造血器官死亡)LD100/60天(消化器官死亡)半致死劑量LD50/60天⑵隨機性效應——輻射致癌癌癥(cancer):

惡性腫瘤生長迅速，侵犯周圍組織，無明顯界限，質(zhì)地堅硬，無包膜，與正常組織分界不清，細胞向周圍蔓延致癌因子(carcinogen):

能使正常細胞轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒约毎詈蟀l(fā)展為癌癥的因子（基因突變的信息會傳給后代——遺傳效應）

物理致癌因子

主要為輻射致癌,包括電離輻射、紫外線等。若長期被輻射照射或接受到超量輻射都會導致白血病;大氣層中臭氧層的破壞,紫外線照射增強,皮膚癌病人增加。化學致癌因子

已知具有致癌作用的化學物品有數(shù)千種,如黃曲霉素、亞硝胺、煤焦油、尼古丁等。吸煙對人體的危害,主要是所含的尼古丁等有害物質(zhì)與肺癌、口腔癌、膀胱癌等有一定的關(guān)連。病毒致癌因子

腫瘤病毒(或稱致癌病毒)。分為DNA腫瘤病毒和RNA腫瘤病毒兩大類。劑量？?無劑量閾值；?發(fā)生幾率與劑量成正比；?嚴重程度與劑量無關(guān)。●輻射導致癌癥是典型的隨機效應。若變異發(fā)生在性腺細胞（精子或卵子），基因突變的信息會傳給后代——遺傳效應發(fā)生機率隨機性效應輻射細胞死亡細胞變異細胞克隆潛伏期癌癥人類的放射性癌癥(radiogeniccancer)§2輻射能量轉(zhuǎn)移（吸收）的原發(fā)過程輻射類型不同——能量轉(zhuǎn)移機制不同一、x射線、γ射線?在生物組織內(nèi)間接電離或激發(fā)，取決于光子能量光電效應：E<50KeV；60-90KeV光電效應和康普頓效應大致相等康普頓效應：200KeV-2MeV電子對生成：5-10MeV生成開始逐漸增加；50-100MeV主要能量吸收形式光電效應∝Z4成像診斷（骨骼、肌肉組織對比）康普頓效應∝Z放射治療（各種組織吸收劑量差別小）電子對產(chǎn)生∝Z2二、中子

●能量傳遞的主要方式：與原子核相碰撞（散射、核反應）；穿透力較大1、中子散射：反沖核引起強烈電離。?靶核質(zhì)量與中子質(zhì)量越接近，碰撞轉(zhuǎn)移給靶核的能量越多?生物組織主要由C、H、O和N等元素組成，特別是含量大的H。快中子在組織內(nèi)的能量損耗主要是通過與H核等的碰撞產(chǎn)生的反沖質(zhì)子使組織中的原子激發(fā)和電離，引起生物分子中化學鍵的斷裂。2、中子引起的核反應：1H（n,γ)H2和14N（n,p)C14反應產(chǎn)生的產(chǎn)物使機體組織產(chǎn)生強烈電離。1、α粒子質(zhì)量大、運動速度慢，帶電量多，電離能力強，全部能量釋放給生物組織造成極大破壞。吸收物質(zhì)的電子密度入射粒子三、帶電粒子

●發(fā)生3種形式的能量轉(zhuǎn)換：①能量轉(zhuǎn)換為激發(fā)能和電離能；②軔致輻射；③能量轉(zhuǎn)換為熱能.能量損失率2、電子(β):質(zhì)量小，徑跡彎曲。非彈性碰撞——韌致輻射3、負π介子:

質(zhì)量273me,電離、激發(fā)轉(zhuǎn)換能量。?組織中射程6—13cm.?被組織中C、O、N等捕獲產(chǎn)生核衰變，或裂解為射程短、電離能力強的碎片（星裂）。?腫瘤放療使腫瘤位于高電離密度區(qū)，正常組織位于電離密度小的前區(qū)可對腫瘤取得最大殺傷效果，而正常組織損傷小。4、重離子：具有高傳能線密度和尖Bragg峰，對腫瘤放療十分有利。蛋白質(zhì)核酸酶脂質(zhì)糖無機離子水新陳代謝?制造酶催化化學反應能量轉(zhuǎn)換?為細胞活動供應能量?活動做功自我修復和自我組裝?DNA遺傳信息復制、轉(zhuǎn)錄、翻譯?損傷時進行修復有機物質(zhì)生命特征——細胞無生命有生命組裝合成生物大分子按生命活動的需要進行精巧的組裝§1-3輻射生物學的原初過程一、直接作用和間接作用

1、電離輻射的直接作用●電離輻射穿過生物組織，射線的能量被DNA或具有生物功能的其他分子直接吸收，使生物分子發(fā)生化學變化的作用?！裰苯幼饔弥饕獙ο笫蔷哂猩锘钚缘姆肿?，如核酸、蛋白質(zhì)等，使其發(fā)生電離、激發(fā)或化學鍵斷裂的變化，造成結(jié)構(gòu)改變，引起正常功能和代謝作用的障礙。CDNA損傷（分子水平）單鏈斷裂，可以實現(xiàn)無差錯修復雙鏈斷裂，錯誤修復直接作用產(chǎn)生的變化：①主鏈斷裂引起分子降解；引起堿基破壞或脫落、單鏈或雙鏈斷裂、氫鍵破壞。DNA結(jié)構(gòu)?正確的修復，細胞功能恢復正常；?修復錯誤，細胞死亡或存活但帶有遺傳信息的變更或丟失，表現(xiàn)為突變和染色體畸變②交聯(lián)作用：同一分子不同部分，或不同分子之間相互聯(lián)結(jié)；螺旋結(jié)構(gòu)出現(xiàn)交聯(lián)或核酸之間、核酸與蛋白質(zhì)之間出現(xiàn)交聯(lián)。③維持大分子立體型的氫鍵和二硫鍵等的破壞。引起蛋白質(zhì)側(cè)鏈發(fā)生變化，氫鍵、二硫鍵斷裂，導致高度卷曲的肽鏈出現(xiàn)不同程度的伸展，空間結(jié)構(gòu)改變。?蛋白質(zhì)的空間作用力：氫鍵、鹽鍵(離子鍵)、疏水鍵、范德華力、二硫鍵2、電離輻射的間接作用●輻射能量向生物分子傳遞時，通過擴散的離子或自由基起作用，并被生物分子所吸收?！駸o論直接作用還是間接作用，造成輻射損傷的原理均相同。即高能光子或亞原子微粒最終被生物分子破壞性吸收的結(jié)果?！褫椛淠芰康膫鬟f方式：生物組織中存在大量的水，水分子電離形成“水自由基”并將能量傳遞到生物靶分子上引起電離輻射的間接作用。●輻射對生物分子的致電離作用具有隨機性特點，但生物分子吸收輻射后產(chǎn)生的損傷卻常局限于分子的一定部位或較弱的化學鍵上，這是由于在特定的分子結(jié)構(gòu)中能量傳遞有一定的趨向和能量沉積在微觀空間分布上的不均一性所致分子水平細胞死亡細胞變異體細胞生殖細胞體細胞生殖細胞功能障礙不孕腫瘤遺傳效應確定性效應多細胞死亡隨機性效應單一細胞變異DNA損傷細胞水平臨床癥狀效應生物效應產(chǎn)生的過程和機理二、輻射作用的原初過程物理階段（10-18～10-12s）：電離、激發(fā)——初級產(chǎn)物；能量吸收、傳遞致初始生化損傷●輻射能的吸收和傳遞、分子的激發(fā)和電離、自由基的產(chǎn)生及化學鍵的斷裂等都是在高度有序的機體中進行的。結(jié)構(gòu)有序性的特點使電子傳遞和自由基連鎖反應得以發(fā)生。時間/s發(fā)生的過程10-18快速粒子穿過原子10-16—10-17電離作用H2OH2O++e-,生物分子直接電離BB+10-15H2O和生物分子激發(fā)H2OH2O+,BB*10-14離子-分子反應；分子振動導致激發(fā)態(tài)解離10-12轉(zhuǎn)動弛豫，離子水合作用化學階段（10-12～10-3s）：初級電離產(chǎn)物與生物分子中的水分子作用——自由基——與生物分子作用——次級產(chǎn)物；生物學階段（幾小時～數(shù)年）：數(shù)小時細胞分裂受抑制；數(shù)月中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道損傷明顯；約1個月造血障礙性死亡；若干年癌癥和遺傳變化。RNADNA等分子鍵斷裂電離輻射直接作用間接作用生物體分子激發(fā)電離DNA周圍物質(zhì)(水)激發(fā)電離原始創(chuàng)傷擴散自由基分子內(nèi)能轉(zhuǎn)移與生物分子作用生物自由基繼發(fā)反應原核和真核細胞分裂受抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道損傷顯現(xiàn)造血障礙性死亡晚期腎損傷肺纖維樣變性癌癥和遺傳變化物理階段10-18~10-11s化學階段10-11~1s生化階段1~103s生物階段數(shù)hr數(shù)d數(shù)月~數(shù)年一、水自由基與水的輻射分解?自由基(freeradical)：

外層軌道有未配對電子的原子、分子或基團。氫原子自由基：H?羥基自由基：OH?超氧負離子自由基：O2-?物理性質(zhì)：順磁性強——用電子自旋共振技術(shù)探測；?化學性質(zhì)：反應活性高——引起生物分子損傷（核、膜等）

?自由基對人體的損害主要有三個方面①使細胞膜被破壞；②使血清抗蛋白酶失去活性；③損傷基因?qū)е录毎儺悺?電離導致生物分子的結(jié)構(gòu)變化生物組織水含量＞70%；輻射導致DNA分子失活主要由水輻解自由基的間接作用引起激發(fā)H2OH2O＊+H2O輻射H2O+H++e-eaq-H?+OH

－+H2OH?H?H2O－電離+水分子電離輻射后生成自由基的兩種機制+H+

+H2OOH?OH?水自由基復合H?+H?→H2OH?+OH?→H2O2過氧化氫eaq-+eaq-H2+2OH－2H2O（均裂）（異裂）二、水自由基的特性及其在細胞中的行為特性：易擴散；易與細胞內(nèi)的生物大分子產(chǎn)生反應。羥自由基OH·

：屬氧化自由基。致傷能力最強；平均擴散距離約2nm.水合電子e-eq

：擴散速度快；反應能力強；易被氧捕獲形成超氧化物超氧化物陰離子O-·2

：反應速度慢、擴散距離長。?機體正常或異常代謝過程中，由于高能的電離輻射粒子打斷了分子中的共價鍵，游離出的自由電子被另一分子俘獲，通過異裂和均裂方式能不斷產(chǎn)生自由基eaq-+O2→O－·2

三、水自由基與生物分子的主要反應1、加成反應：

OH?和H?對DNA分子堿基親和力較大，造成核酸堿基損傷2、抽氫反應：（氧化性）

OH·易從生物大分子中抽取一個H，造成DNA連斷裂3、電子俘獲：（還原性）eaq-攻擊導致—S—S—斷裂，引起蛋白質(zhì)、酶失活?自由基參與維持正常生命活動的生理、生化反應，同時對機體又有損傷作用。?正常情況下，體內(nèi)自由基的產(chǎn)生和清除處于動態(tài)平衡。該平衡一旦被打破，自由基在體內(nèi)積蓄過多或過少，均對機體不利。使機體過早衰老，引起疾病以及癌變。?為保護機體免遭自由基損傷，體內(nèi)同時存在清除自由基的天然防護系統(tǒng)。超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）和過氧化物酶（POX）等可清除這些對細胞有毒性作用的自由基?！褡杂苫宄齽壕哂薪邮兆杂苫碾娮踊蚴翘峁┳杂苫娮?并且本身可以穩(wěn)定電子活性的物質(zhì)。一、靶學說要點：1、細胞內(nèi)（或大分子）存在對輻射的敏感區(qū)，即靶區(qū)。靶區(qū)只有細胞的若干份之一。當該區(qū)被電離輻射擊中時才會產(chǎn)生生物效應（損傷）?！窦毎麚p傷是射線對靶的作用.現(xiàn)代生物學觀點：DNA和膜是射線的靶，是引起細胞變化的關(guān)鍵。2、射線與生物系統(tǒng)的相互作用是隨機過程，“擊中”是彼此無關(guān)的獨立事件，擊中概率服從Poisson分布；●光和電離輻射以光子和粒子簇的形式撞擊靶，其中x次的概率服從泊松（Poisson）統(tǒng)計原則：在體積為V的靶模型中為P[x]=(VD)xe-VD/x!，式中D為單位靶體積內(nèi)平均擊中數(shù)，D=m/V，m為輻射在V內(nèi)的擊中數(shù).

3、不同生物分子或細胞的靶具有不同的損傷擊中次數(shù)。●射線在靶內(nèi)的能量沉積超過一定值，便會發(fā)生“擊中”，對不同的生物靶，發(fā)生效應所需要的擊