中山大學(xué)藥劑學(xué)第十二章藥物制劑的穩(wěn)定性課件

第十二章藥物制劑的穩(wěn)定性

制劑研究和生產(chǎn)中的重要環(huán)節(jié)。所以，這里的穩(wěn)定講的是藥物在體外的穩(wěn)定情況，包括藥物在化學(xué)、物理和生物學(xué)三個(gè)方面的內(nèi)容，其中物理和生物學(xué)的內(nèi)容在前面有關(guān)章節(jié)針對(duì)不同劑型分別作了詳細(xì)說明，現(xiàn)僅對(duì)其化學(xué)穩(wěn)定性進(jìn)行研究。第一節(jié)化學(xué)動(dòng)力學(xué)基本概念

化學(xué)動(dòng)力學(xué)是制劑穩(wěn)定性加速試驗(yàn)的理論依據(jù)。運(yùn)用化學(xué)動(dòng)力學(xué)原理可以研究：預(yù)測(cè)藥物的降解速度，預(yù)測(cè)其貯存的有效期；影響反應(yīng)速度的因素。1.反應(yīng)速度：?jiǎn)挝粫r(shí)間、單位體積中反應(yīng)物下降的量，或產(chǎn)物生成量。反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度之間的關(guān)系：-dC/dt=kCn。其中k是反應(yīng)速度常數(shù)，C是t時(shí)間反應(yīng)物的濃度，n是反應(yīng)級(jí)數(shù)。2.反應(yīng)級(jí)數(shù)：參加反應(yīng)的分子數(shù)之和。有零級(jí)、一級(jí)或表觀一級(jí)和二級(jí)反應(yīng)。零級(jí)：反應(yīng)速度方程式為C-C0=-kt，半衰期t1/2=C0/（2k），有效期t0.9=C0/（10k）一級(jí)或表觀一級(jí)：lgC=-kt/2.303+lgC0半衰期t1/2=0.693/k，有效期t0.9=0.1054/k2.酰胺類藥物：水解生成酸和胺，有內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的藥物，水解后易開環(huán)失效。如氯霉素比青霉素類穩(wěn)定，但其水溶液很易分解，生成氨基物與二氯乙酸。青霉素和頭孢菌素存在不穩(wěn)定的β-內(nèi)酰胺環(huán)，在H+或OH－影響下，易裂環(huán)失效。巴比妥類在堿性溶液中易水解。3.其它藥物：如阿糖胞苷、維生素B、安定、碘苷等藥物的降解，主要也是水解作用。二、氧化：如酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類藥物易氧化。1.酚類藥物：具酚羥基，如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、水楊酸鈉等，氧化后酚羥基變成醌式結(jié)構(gòu)。2.烯醇類藥物：如維生素C。3.其它藥物：磺胺類如磺胺嘧啶鈉，吡唑酮類如氨基比林、安乃近，塞嗪類如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪等都易氧化。三、其它途徑：1.異構(gòu)化：光學(xué)異構(gòu)化（包括外消旋化作用和差向異構(gòu)）如四環(huán)素在酸性條件下發(fā)生異構(gòu)化；幾何異構(gòu)化如維生素A的活性形式是全反式。2.聚合：兩個(gè)或多個(gè)分子結(jié)合成復(fù)雜分子。如氨芐青霉素濃的水溶液在貯存過程中能發(fā)生聚合反應(yīng)。3.脫羧：對(duì)氨基水楊酸鈉在光、熱、水分存在條件下易脫羧，生成間氨基酚。第三節(jié)影響藥物降解的因素2.溶劑：由于溶劑分子與藥物分子發(fā)生作用，能使降解反應(yīng)中的活化能、頻率因子改變。屬于離子反應(yīng)的，溶劑的介電常數(shù)則對(duì)降解反應(yīng)有顯著的影響，離子電荷相同時(shí)，選擇介電常數(shù)高的溶劑如極性低的溶劑，可使反應(yīng)速度增加；離子電荷相反時(shí)，選擇介電常數(shù)低的溶劑如極性溶劑，也可使反應(yīng)速度增加。3.離子強(qiáng)度：在制劑處方中，往往加入電解質(zhì)調(diào)節(jié)等滲，或緩沖劑調(diào)節(jié)PH，和加入抗氧劑，因而離子的強(qiáng)度影響藥物降解速度。離子或藥物中帶相同電荷，降解速度與離子強(qiáng)度成正比；若電荷相反，離子強(qiáng)度增加可降低降解速度。4.表面活性劑：一些容易水解的藥物，加入表面活性劑可使穩(wěn)定性增強(qiáng)。5.賦形劑或附加劑：如維生素U片采用糖粉和淀粉為賦形劑時(shí)產(chǎn)品變色；附加劑最常用的是表面活性劑，加入表面活性劑一般可增加穩(wěn)定性，但吐溫-80可使維生素D穩(wěn)定性下降。6.水分：水是化學(xué)反應(yīng)的介質(zhì)，大多數(shù)藥物降解或氧化都需要水。固體藥物吸水后，可加速降解。溫度和水是影響固體藥物穩(wěn)定性的兩個(gè)重要因素。二、外界因素1.溫度：一般說來，溫度升高，反應(yīng)速度加快，根據(jù)Wan`t-Hoff經(jīng)驗(yàn)規(guī)則，溫度每升高10℃，反應(yīng)速度約增加2-4倍。2.水分：水是化學(xué)反應(yīng)的介質(zhì)，大多數(shù)藥物降解或氧化都需要水。固體藥物吸水后，可加速降解。溫度和水是影響固體藥物穩(wěn)定性的兩個(gè)重要因素。3.氧：引起藥物制劑氧化的重要因素。第四節(jié)延緩藥物降解的措施

影響因素應(yīng)采用相應(yīng)方法予以解決，同時(shí)還需作進(jìn)一步討論：★凡在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，一般制成固體制劑。如片劑、膠囊、顆粒劑、粉針等?！镏瞥晌⒛一虬衔锟稍黾臃€(wěn)定性，★對(duì)濕熱不穩(wěn)定的藥物，可采用直接壓片或干法制粒，包衣是解決片劑穩(wěn)定性的常規(guī)方法之一?！镏瞥伤y溶性鹽可增加穩(wěn)定性。（一）液體制劑1.調(diào)節(jié)PH：找出最穩(wěn)定的PH范圍，并調(diào)節(jié)PH，同時(shí)要考慮穩(wěn)定性、溶解度和療效三個(gè)方面。最常用的調(diào)節(jié)劑有HCl和NaOH。2.充惰性氣體：在容器空間及溶液中如加入CO2和N2氣，可置換其中的氧。CO2有改變?nèi)芤篜H、可能產(chǎn)生某些沉淀的缺點(diǎn)。。3.加入附加劑：如抗氧劑、螯合劑、抗光解劑等。4.改變?nèi)軇┙M成：針對(duì)易水解的藥物，可改變?nèi)軇┑慕M成來提高穩(wěn)定性。5.改變劑型：制成固體劑型、混懸液、制成微囊或包合物等第五節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法

穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的：考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過試驗(yàn)建立藥品的有效期。

基本要求：①穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)適用原料藥的考察，用同一批原料藥作為供試品。加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)適用原料藥和藥物制劑，要求用三批供試品進(jìn)行。②供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的（如片劑在10000-20000片以上），其處方和工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。③供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)適合臨床需要。④供試品的包裝材料和容器應(yīng)與上市產(chǎn)品一致。⑤穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)所用分析方法應(yīng)專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏。一、影響因素試驗(yàn)

屬于強(qiáng)化試驗(yàn)，在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行，原料藥要求進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)?zāi)康氖翘接懰幬锏墓逃蟹€(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與分解產(chǎn)物。1.高溫試驗(yàn)：供試品開口置適宜的潔凈容器中，60℃下放置10天，于第五、十天取樣檢測(cè)，并準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品重量考察其風(fēng)化失重情況。若有明顯變化，則在40℃下同法進(jìn)行試驗(yàn)。二、加速試驗(yàn)法

加速試驗(yàn)即在較高溫度、較高濕度及強(qiáng)光條件下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，以預(yù)測(cè)藥物在自然條件下的穩(wěn)定性。加速試驗(yàn)主要用于：①試制時(shí)用以篩選處方,生產(chǎn)時(shí)改進(jìn)處方和工藝。②預(yù)測(cè)有效期。1.溫度加速實(shí)驗(yàn)：恒溫恒濕試驗(yàn)法、變溫法、經(jīng)典法等。2.濕度加速實(shí)驗(yàn)：帶包裝濕度加速實(shí)驗(yàn)和去包裝濕度加速實(shí)驗(yàn)。3.光加速實(shí)驗(yàn)：在光加速實(shí)驗(yàn)櫥中進(jìn)行，要求照度為2000-4000LX，光照時(shí)間為10天。

三、留樣觀察法：屬于長(zhǎng)期試驗(yàn)，是在接近藥品實(shí)際貯存條件下進(jìn)行的，其目的是為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。原料藥和藥物制劑均需進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)，供試品3批，市售包裝。將供試品置于通常室溫條件下，在0、1、2、3、6、12、18、24、36個(gè)月，取樣測(cè)定其有關(guān)質(zhì)量指標(biāo)。如注射劑檢查其外觀、含量、PH、澄明度、并進(jìn)行無菌檢查和分解產(chǎn)物等。該法簡(jiǎn)單易行，但費(fèi)時(shí)，不易及時(shí)發(fā)現(xiàn)、糾正出現(xiàn)的問題。以上幾種試驗(yàn)方法主要用于新藥申請(qǐng)。四、經(jīng)典恒溫法在實(shí)際研究工作中可采用經(jīng)典恒溫法，特別對(duì)水溶液的藥物制劑，預(yù)測(cè)有效期，有一定參考價(jià)值。依據(jù)：Arrhenius的指數(shù)定律K=e-E/RT，其對(duì)數(shù)形式為logK=-E/（2.303RT）+logA，

(式中K是速度常數(shù)，A是頻率因子，E為活化能，R為氣體常數(shù)，T為絕對(duì)溫度)以logK對(duì)1/T作圖，斜率為-E/（2.303R），由此可算出活化能E。若將直線外推至室溫，就可得出室溫時(shí)的速度常數(shù)K25。由此可求出分解10%所需的時(shí)間即t0.9（t0.9=0.1054/K）或室溫貯存若干時(shí)間后殘余藥物的濃度。2.特殊方法：有熱分析法、漫反射光譜法、薄層層析法等。熱分析法以差示熱分析法和差示掃描量熱法為常用。差熱分析是在程序控制溫度下，測(cè)定試樣與參比物之溫差隨溫度變化的一種技術(shù)。差示掃描量熱法則是在程序控制溫度下測(cè)量輸入到參比物和試樣的能量隨溫度變化的一種分析方法。復(fù)習(xí)題一、名詞解釋1.pHm2.廣義酸堿催化