中山大學(xué)藥劑學(xué)第十四章制劑的配伍變化課件

第十四章藥物制劑的配伍變化一、概述在制劑的過程中，由于處方的要求，常需制成復(fù)方制劑；在藥劑臨床治療應(yīng)用中，由于治療的需要，常將幾種藥物同時應(yīng)用于病人。這種配合可以歸納為：1.預(yù)期某些藥物間產(chǎn)生協(xié)同作用，以增加療效，如復(fù)方降壓片、復(fù)方乙酰水楊酸片；2.提高療效，減少副作用，減少或延緩耐藥性的發(fā)生，如抗菌藥物聯(lián)用（復(fù)方SMG片等）；3.利用藥物間的拮抗作用以克服某些副作用，如用嗎啡鎮(zhèn)痛時常配伍阿托品，以消除嗎啡對呼吸中樞的抑制作用及平滑肌興奮作用；4.為了預(yù)防或治療合并癥而加用其他藥物等等。

多種藥物配伍在一起應(yīng)用，由于它們的物理、化學(xué)和藥理性質(zhì)相互影響，常可產(chǎn)生各種各樣的配伍變化。有些變化是配伍本身的目的。而有些則是不希望產(chǎn)生的，可能引起藥物作用的減弱或消除，甚至引起毒副作用的增強(qiáng)，這就是配伍禁忌。

二、配伍變化的類型1.物理的配伍變化：主要是分散狀態(tài)或其它物理性質(zhì)的變化，造成藥物制劑不符合質(zhì)量和醫(yī)療要求。①溶解度的改變：由于溶解性能的不同，常會析出沉淀；

②潮解、液化和結(jié)塊：若含有吸濕性很強(qiáng)的藥物，則易發(fā)生潮解和液化現(xiàn)象，這是由于混合物的臨界相對濕度下降而產(chǎn)生吸濕，并且易形成低共溶混合物。吸濕干燥后便結(jié)塊，說明制劑已變質(zhì)。③分散狀態(tài)或粒徑變化：兩種不相混溶（油與水）的液體需要配伍時，可考慮制成乳劑，水中不溶的藥物需要制成液體制劑時，可加助懸劑制成混懸劑。2.化學(xué)的配伍變化：應(yīng)該是由氧化、還原、分解、水解、縮合、聚合等反應(yīng)所造成的。我們從觀察到的結(jié)果及觀察不到的情況予以討論。①變色：如煙酰胺與維生素C即使干燥粉末混合也會產(chǎn)生橙紅色，含酚基化合物與鐵鹽相遇顏色加深。②混濁和沉淀：液體制劑配伍時，由于PH的改變、水解以及藥物之間的相互反應(yīng)等原因都將導(dǎo)致沉淀的產(chǎn)生。三、藥物相互作用藥物相互作用是指藥物的藥效受配伍應(yīng)用或先后應(yīng)用的其它藥物、內(nèi)源性物質(zhì)、附加劑、食物等影響而發(fā)生變化的現(xiàn)象（包括對療效的作用性質(zhì)、強(qiáng)度、持續(xù)時間、副作用、毒性的改變，也包括對臨床化驗、體液藥物濃度測定的干擾）。

配伍合用藥物的激增，導(dǎo)致臨床上藥物相互作用的發(fā)生率也越高。研究藥物相互作用的目的就是為了掌握藥物相互作用的機(jī)理和規(guī)律，預(yù)見其后果，正確指導(dǎo)臨床用藥，保證其安全與有效。㈠吸收過程中的藥物相互作用1.吸收部位藥物間的物理化學(xué)反應(yīng)：藥物在胃腸道、機(jī)體內(nèi)相互間或與內(nèi)源性物質(zhì)、食物可形成配合物、螯合物和復(fù)合物而影響吸收。如四環(huán)素類在胃腸道中與二價、三價金屬離子形成絡(luò)合物，影響四環(huán)素的吸收。2.胃腸道pH的變化：某些藥物口服后能改變胃腸道的pH，影響其它藥物的吸收。如NaHCO3能顯著降低四環(huán)素的吸收。胃蛋白酶在pH1.5-2.5時活性最強(qiáng)，pH5以上全部失活。㈡分布過程中的藥物相互作用藥物吸收進(jìn)入機(jī)體后，多數(shù)可與血漿和組織中的蛋白質(zhì)結(jié)合而暫時失去活性。機(jī)體內(nèi)只有游離的藥物發(fā)揮藥理作用。藥物與蛋白結(jié)合?？砂l(fā)生競爭性作用而導(dǎo)致分布容積、半衰期、腎清除率、受體結(jié)合率等一系列變化，以致發(fā)生藥效與毒副作用的改變。如華法林與蛋白結(jié)合率在98%以上，分布容積很小，若與保泰松合并用藥，會發(fā)生出血危象。㈢代謝過程中的藥物相互作用：藥物在體內(nèi)的代謝主要依靠藥酶的作用。1.酶促作用：某一藥物能使另一藥物代謝酶活性增加，致使該藥消除加快，藥效降低。如巴比妥類藥物能降低口服抗凝劑的作用，這是由于酶的作用，使抗凝劑的代謝加強(qiáng)。2.酶抑作用：與酶促作用情況相反，該類藥物能使有些藥物作用增強(qiáng)或毒性增加。如氯霉素能促使苯妥因鈉活性增強(qiáng)。㈣排泄過程的藥物相互作用藥物以原形藥物或代謝物通過腎臟、肝膽系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及皮膚汗腺分泌等途徑排出體外，其中以腎臟排出為主。當(dāng)多劑量給藥時會影響穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度。一些在腎小管主動分泌的藥物之間可相互競爭。許多藥物服用后會改變尿液pH，如大劑量維生素C易使尿液酸化。食物也可影響尿液pH，從而影響藥物的排泄。又如異煙肼與維生素B6合用可加速維生素B6在尿中的排泄，造成維生素B6缺乏癥。四、注射劑的配伍變化由于心血管、抗生素、激素、抗腫瘤等藥物的發(fā)展，注射藥物聯(lián)合應(yīng)用的機(jī)會越來越多。㈠有些輸液由于其特殊性質(zhì)，不適于與某些注射劑配伍：1.血液：血液本身不透明，在產(chǎn)生沉淀時不易觀察，并且血液成分復(fù)雜，與藥物注射液混合后會引起溶血、血球凝聚等現(xiàn)象。2.甘露醇：甘露醇注射液含有20%甘露醇，為一過飽和溶液，如加入氯化鉀、氯化鈉等溶液能引起甘露醇結(jié)晶析出。3.靜脈注射用脂肪乳劑：加入藥物往往能破壞乳劑的穩(wěn)定性。㈡產(chǎn)生注射劑配伍變化的因素1.溶劑組成的改變：某些非水溶劑的制劑與輸液配伍可導(dǎo)致藥物析出。2.pH值的改變：不適當(dāng)?shù)膒H下會產(chǎn)生沉淀或加速分解，還有可能引起變色。3.緩沖容量：藥液混合后的pH是受注射液中所含成分的緩沖能力決定的，緩沖劑抵抗pH變化的能力的大小稱緩沖容量。如乳酸根、醋酸根都有一定的緩沖容量。7.配合量：配合量的多少影響到濃度，藥物在一定濃度下才出現(xiàn)沉淀。8.混合的順序：有些藥物配合時出現(xiàn)沉淀可用改變混合順序的方法來克服。如1g氨茶堿與300mg煙酸配合，先將氨茶堿用輸液稀釋，再慢慢加入煙酸，可得到澄明的液體。若先將兩種藥液混合再稀釋則會析出沉淀。所以在藥物配伍時應(yīng)堅持：先稀釋后混合，逐步提高濃度的原則。9.反應(yīng)時間：許多藥物在溶液中出現(xiàn)沉淀的反應(yīng)很慢，在短時間內(nèi)使用是可以的。10.空氣的影響：主要是氧和二氧化碳。氧能使藥物氧化；溶液吸收二氧化碳使溶液的pH值下降，導(dǎo)致沉淀析出。11.光敏感性：如兩性霉素B液體對光敏感，應(yīng)避光存放。12.成分的純度：有些藥物在配伍時發(fā)生的異?，F(xiàn)象，并不是由于成分本身而是由于原輔料的不純所引起的。五、配伍變化處理原則與方法