肝功能不全課件

肝功能不全

概述1肝性腦病2肝腎綜合征3目錄消化與吸收功能：膽汁對脂肪的消化和吸收代謝功能：糖、脂類、蛋白質(zhì)、維生素和激素代謝生物轉(zhuǎn)化功能：氨、藥物、毒物維持機(jī)體凝血及免疫功能：凝血因子、免疫球蛋白、補(bǔ)體肝臟的功能一、肝臟疾病的常見病因和機(jī)制致病因素病因及疾病生物性因素甲、乙、丙、丁、戊、己、庚型肝炎病毒及細(xì)菌、阿米巴肝膿腫、肝吸蟲、血吸蟲等寄生蟲化學(xué)性因素殺蟲劑、磷、銻、四氯化碳、三氯乙烯、氯仿、硝基苯、三硝基甲苯等工業(yè)毒物；抗生素、中樞神經(jīng)類藥、麻醉劑、異煙肼等藥物；慢性酒精中毒遺傳性因素肝豆?fàn)詈俗冃?、原發(fā)性血色病、半乳糖血癥、I-III型高脂血癥、酪氨酸血癥等免疫性因素原發(fā)性膽汁性肝硬化、慢性活動性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎等營養(yǎng)性因素饑餓、攝入黃曲霉素、亞硝酸鹽等二、肝功能不全(hepaticinsufficiency)肝臟細(xì)胞損傷代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能黃疸、出血、繼發(fā)性感染、腎功能障礙、肝性腦病三、肝功能不全時功能代謝變化代謝障礙糖代謝障礙：低血糖（肝細(xì)胞死亡，肝糖原不能轉(zhuǎn)變成葡萄糖，胰島素滅活減少）

糖耐量降低蛋白質(zhì)代謝障礙：白蛋白合成減少，運(yùn)載蛋白功能障礙脂肪代謝障礙：膽汁分泌減少引起脂類吸收障礙脂肪瀉、厭油膩水電解質(zhì)代謝紊亂

肝腹水：①門脈高壓；②血漿膠體滲透壓降低；

③淋巴循環(huán)障礙；④鈉、水潴留（GFR

降低，醛固酮增多，ANP減少）電解質(zhì)代謝紊亂：①低鉀血癥（醛固酮）；②低鈉血癥（ADH）未結(jié)合膽紅素

(血漿)

(肝臟)攝取、結(jié)合

結(jié)合膽紅素

排泄腸道××膽汁分泌和排泄障礙

膽紅素的攝取、運(yùn)載、酯化、排泄障礙可導(dǎo)致高膽紅素血癥或黃疸【肝性腦病，hepaticencephalopathy】是指繼發(fā)于嚴(yán)重肝臟疾患的中樞神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能障礙所呈現(xiàn)的精神、神經(jīng)綜合癥。Ⅱ、肝性腦病一、肝性腦病的病因與分類病因機(jī)理分類急性嚴(yán)重肝病肝臟不能處理毒性代謝產(chǎn)物內(nèi)源性腦病慢性肝病伴門-體分流毒性產(chǎn)物繞過肝臟外源性腦病三腔二囊管壓迫止血：

先充胃氣囊

150~200ml

再充食管氣囊

100~150ml物質(zhì)代謝障礙凝血功能障礙免疫功能障礙黃疸生物轉(zhuǎn)化障礙前驅(qū)期（一期）：性格改變行為改變昏迷前期（二期）：智能改變昏睡期（三期）：精神錯亂昏迷期（四期）：昏迷狀態(tài)

肝性腦病的分期1.生理情況下體內(nèi)氨的來源①食物蛋白質(zhì)分解成氨基酸后產(chǎn)氨②自血液彌散至腸腔的尿素分解產(chǎn)氨③腎小管上皮谷氨酰胺分解產(chǎn)氨④組織（肝、腎、腦、肌肉等）腺苷酸分解產(chǎn)氨2.氨的清除

肝臟經(jīng)鳥氨酸循環(huán)合成尿素由腎排出體外（一）氨中毒學(xué)說

NH3+H+

NH4+脂溶性水溶性②Others尿素

尿素酶氨基酸

氧化酶NH3NH4+

H+OH-糞

鳥AA循環(huán)尿素尿素腺苷酸谷氨酰胺谷氨酰胺酶75%25%NH3⑴Generation

①Intestine

②Kidney

③Muscle⑵Clearance①UreaCycle②Others

正常人血氨的來源與去路NH3氨清除不足

①

代謝障礙導(dǎo)致鳥氨酸循環(huán)ATP不足

②鳥氨酸循環(huán)的酶活力降低，底物缺失③門體分流不經(jīng)過肝臟血氨增高的原因

①-酮戊二酸消耗→參與三羧酸循環(huán)的量減少→ATP↓②NADH消耗，妨礙呼吸鏈的遞氫過程→ATP↓③氨與谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量ATP④氨抑制丙酮酸脫羧酶活性→乙酰輔酶A生成減少→ATP↓1干擾腦的能量代謝血氨增多引起肝性腦病的機(jī)制NADHNADNH3NH3

-酮戊二酸↓谷氨酸↓谷氨酰胺↑ATP草酰乙酸琥珀酸檸檬酸α-酮戊二酸谷氨酸↓谷氨酰胺↑＋NH3↑ATPNADHNAD＋NH3↑丙酮酸乙酰輔酶A乙酰膽堿↓膽堿＋NH3↑×γ-氨基丁酸↑NH3↑×2.腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)改變3氨對神經(jīng)細(xì)胞膜的抑制作用①干擾神經(jīng)細(xì)胞膜上Na+、K+-ATP酶的活性②與K+競爭入胞，影響K+在神經(jīng)細(xì)胞膜內(nèi)外的正常分布Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3細(xì)胞氨中毒學(xué)說的挑戰(zhàn)1.20%肝昏迷患者血氨正常部分患者血氨恢復(fù)正常后，昏迷程度無相應(yīng)好轉(zhuǎn)3.暴發(fā)性肝炎患者血氨水平與臨床表現(xiàn)無相關(guān)性（二）假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說由于假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的神經(jīng)突觸部位堆積，使神經(jīng)突觸部位沖動的傳遞發(fā)生障礙，從而引起神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙而導(dǎo)致昏迷。提出依據(jù)部分肝昏迷患者血氨水平與臨床表現(xiàn)無相關(guān)性用左旋多巴治療可使肝昏迷患者神志迅速恢復(fù)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動系統(tǒng)功能

◆維持大腦皮質(zhì)的興奮性

◆睡眠的周期與覺醒網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)神經(jīng)遞質(zhì)

◆去甲腎上腺素

◆多巴胺假性神經(jīng)遞質(zhì)生成途徑假性神經(jīng)遞質(zhì)：肝功能障礙時體內(nèi)產(chǎn)生的一類與正常神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)構(gòu)相似，并能與正常遞質(zhì)受體相結(jié)合，但幾乎沒有生理活性的物質(zhì)。如苯乙醇胺，羥苯乙醇胺。腸道腦取代的部位網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動系統(tǒng)昏迷錐體外系基底神經(jīng)節(jié)撲翼樣震顫（三）血漿氨基酸失衡學(xué)說芳香族氨基酸（AAA)

苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸支鏈氨基酸（BCAA)

纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸（三）血漿氨基酸失衡學(xué)說（三）血漿氨基酸失衡學(xué)說特征：

芳香族氨基酸（AAA)升高

苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸

支鏈氨基酸（BCAA)減少

纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸

原因及機(jī)制：胰高血糖素↑→增強(qiáng)組織蛋白分解代謝肝功能障礙芳香族氨基酸釋放入血↑(肝分解能力↓)

→芳香氨基酸降解減少胰島素↑→組織攝取和利用支鏈氨基酸↑苯乙胺苯乙醇胺脫羧-羥化酪胺羥苯乙醇胺脫羧-羥化AAA↑BCAA↓血腦屏障5-羥色氨酸5-羥色胺↑羥化脫羧多巴多巴胺↓去甲腎上腺素↓×××苯丙aa酪aa色aa-

5-羥色胺是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一個抑制性遞質(zhì)，是去甲腎上腺素的拮抗物。腦內(nèi)5-羥色胺增高可引起睡眠，故認(rèn)為它可能是引起肝性昏迷的一個重要原因。

與假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說相比，該學(xué)說強(qiáng)調(diào)假性神經(jīng)遞質(zhì)不單純來自腸道，也可由芳香族氨基酸在腦內(nèi)代謝生成，并強(qiáng)調(diào)真性神經(jīng)遞質(zhì)減少的作用。是假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說的補(bǔ)充和發(fā)展假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說與血漿氨基酸失衡學(xué)說的挑戰(zhàn)1.大鼠腦多巴胺和去甲腎上腺素減少，動物仍清醒；腦內(nèi)+羥苯乙醇胺，不昏迷；肝?。o腦病）患者BCAA/AAA均降低3.部分肝性腦病患者+BCAA，糾正失衡，腦病未見改善（四）GABA學(xué)說谷氨酸γ-氨基丁酸

（GABA）谷氨酸脫羧酶與突觸后膜GABA受體結(jié)合---細(xì)胞外氯離子內(nèi)流—神經(jīng)元出現(xiàn)超極化抑制昏迷肝清除能力↓GABA抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能血腦屏障突觸后神經(jīng)元突觸前神經(jīng)元GABA興奮Cl-Cl-Cl-Cl-超極化狀態(tài)興奮性下降1硫醇、酚及短鏈脂肪酸對腦神經(jīng)細(xì)胞的毒性

含硫氨基酸------HS-CH3,HS-CH2CH3

酪氨酸/酪胺----酚短鏈脂肪酸-----8個碳原子以下抑制Na+-K+ATP酶

2毒性物質(zhì)甲基吲哚與吲哚的毒性作用

色氨酸-----甲基吲哚、吲哚抑制腦細(xì)胞呼吸（五）其他神經(jīng)毒質(zhì)在肝性腦病發(fā)病中的作用當(dāng)前觀點(diǎn)肝性腦病的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，研究尚不明確基本傾向于上述四個致病機(jī)制各個致病學(xué)說相互關(guān)聯(lián)、促進(jìn)或加重肝性腦病，特別是高血氨的致病性非常重要血氨血氨胰高血糖素胰島素BCAA/AAAGABA能神經(jīng)傳導(dǎo)氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶腦內(nèi)GABAGABA毒性腦內(nèi)谷氨酰胺生成分泌(+)(+)（-）氮負(fù)荷增加：

高蛋白攝入，消化道出血，腎功能不全血腦屏障通透性增強(qiáng)：

缺氧、水電紊亂、酸堿失衡腦敏感性增強(qiáng)

鎮(zhèn)靜劑，麻醉劑，止痛劑等三、肝性腦病的誘發(fā)因素四、肝性腦病防治的病理生理基礎(chǔ)(一)去除誘因嚴(yán)格限制蛋白質(zhì)攝入量防止食道下端靜脈破裂出血慎用鎮(zhèn)靜劑和麻醉劑保持大便通暢

（二）降低血氨◆減少氨的生成和吸收禁食蛋白質(zhì)，飲食以糖類為主（三）提供正常神經(jīng)遞質(zhì)左旋多巴（四）補(bǔ)充支鏈氨基酸復(fù)方氨基酸溶液（五）肝移植

口服乳果糖增加腸道排氨乳果糖乳酸和醋酸腸道pH氨的吸收pH↑pH↓NH4+NH3Ⅲ、肝腎綜合征肝腎綜合征（hepatorenalsyndrome，HRS）肝硬化失代償期或急性重癥肝炎時，繼發(fā)于肝功能衰竭基礎(chǔ)上的腎功能衰竭。肝性功能性腎衰竭(多數(shù))：腎小管正常、腎血流量、GFR肝性器質(zhì)性腎衰竭(少數(shù))：多見于急性肝功能衰竭，腎小管急性壞死一、病因和類型二、肝腎綜合征的發(fā)病機(jī)制腎血管收縮腎血流量↓GFR↓少尿、內(nèi)環(huán)境紊亂肝功能衰竭腹水胃腸出血利尿腹腔放液血容量↓腎血流量↓GFR↓腎血管收縮交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素系統(tǒng)興奮性↑門脈高壓內(nèi)臟血流↑激肽釋放酶↓緩激肽↓PGE2↓TXA2↑內(nèi)毒素假性神經(jīng)遞質(zhì)功能性腎衰竭肝性功能性腎衰竭的發(fā)病機(jī)制示意圖典型病例

患者，男，52歲。3天前進(jìn)食牛肉0.25Kg,爾后出現(xiàn)惡心、嘔吐、神志恍惚、煩躁而急診入院?；颊呋悸愿窝资嗄?，4年前癥狀加重，4個月來，進(jìn)行性消瘦，無力，憔悴，黃疸，鼻和齒齦易出血。體檢：神志恍惚，步履失衡，煩躁不安，皮膚、鞏膜深度黃染，肝肋下恰可觸及、質(zhì)硬、邊鈍，脾左肋下3橫指，質(zhì)硬，有腹水征。吞鋇X線提示食道下靜脈曲張。實(shí)驗(yàn)室檢查：