肝炎重癥化防治研究進展桂林發(fā)表版080921課件

乙型肝炎重癥化防治研究進展

感染病專科分院國家感染病學重點學科乙型肝炎重癥化研究的必要性出生率高峰期的感染人群（含重癥化病人）不斷進入發(fā)病期大多數(shù)感染病科住院病人中CHB占80%以上，高黃疸的重癥化比例可達70%以上民眾飲酒和用藥頻率增加，均為CHB重癥化促發(fā)和加重因素OTLx者中大部分屬ALF和CLF病人，移植前后大量內(nèi)科問題仍待解決NAs停藥所致肝炎突發(fā)已成為重型肝炎的重要原因交叉耐藥的防治將成為失代償性肝硬化病人亟待解決的課題肝炎慢性化：病毒和免疫維持相對平衡—輕度炎癥反應肝炎重癥化：病毒、免疫反應在宿主遺傳背景限制下發(fā)生極端改變—劇烈炎癥反應，是認識發(fā)病機制最佳窗口期內(nèi)容APASL慢加急性肝衰竭（ACLF）共識發(fā)病機制研究進展：病毒因素發(fā)病機制研究進展：宿主因素治療：綜合對癥和抗病毒治療總結(jié)和展望APASL慢加急性肝衰竭（ACLF）共識正常肝臟失代償器官衰竭肝功能逐漸惡化死亡或肝移植急性打擊慢性肝衰竭的急性打擊時間(年)慢性肝損害急性肝損害慢性肝損害急性肝損害急性和慢性肝打擊急性肝損害為主慢性肝損害為主共識：ACLF肝衰竭的定義在慢性肝?。ㄏ惹霸\斷或未診斷）基礎上，因急性誘因作用，臨床表現(xiàn)為黃疸和凝血障礙，4周內(nèi)并發(fā)腹水和/或肝性腦病圖慢加急肝衰竭的組成、致傷因素、

發(fā)病機制及癥狀圖解

脂肪肝非酒精性肝病慢性肝炎無癥狀肝硬化(未診斷)肝硬化(已診斷)失代償肝硬化肝炎病毒非肝炎病毒細菌感染(膿毒血癥)酒精及其他毒物靜脈曲張出血HBV突破黃疸？(是否必須?)膽紅素水平?首發(fā)癥狀?失代償癥狀?2、4、6、12周?腹水?肝性腦病?肝腎綜合征?靜脈曲張出血?慢性肝病的組成急性致傷因素ACLF“肝衰竭”發(fā)病機制和癥狀慢性肝衰竭（CLF）分型是否應當設立？有急性必然有慢性，二者都是客觀存在的實體如果不設立易誤將其歸入肝衰竭的其他分型（如ACLF）設立CLF分型有助于保持肝衰竭的完整性乙型肝炎(83.6%)甲型肝炎(1.7%)自身免疫性肝炎(1.0%)妊娠(0.7%)Wilson's病(0.7%)藥物(5.0%)蘑菇中毒(0.7%)病因不明(7.0%)我院323例急性肝衰竭的病因構(gòu)成分析我國急性肝衰竭主要由病毒性肝炎引起ZhangN,etal.AnnualConferenceofAPASL,HongKong,2008圖649例各型肝衰竭患者的生存曲線ZhangN,etal.OralpresentationattheAnnualConferenceofAPASL,Kyoto2007ClassificationofLiverFailureAcuteLiverFailure(ALF)Encephalopathywithin8wksofonsetdiseaseAcute-on-ChronicLiverFailure(A-CLF)precipitatedbysepsis,bleeding,alcoholChronicdecompensation(CLF)progressionofendstageliverdiseaseClinicalmanifestationssimilar–encephalopathy,jaundice,hepatorenalsyndrome,systemicvasodilatation,butdifferencesinseverity&inpatho-physiol.disturbance新方案的優(yōu)點符合國內(nèi)外學者的最新認識以肝細胞壞死為主者可歸入ALF或SALF

-二者以2周為界以肝功能失代償為主者可歸入ACLF或CLF

-ACLF：慢性肝病基礎上出現(xiàn)急性肝功能失代償（T.Bil≥171μmol/L）-CLF：終末期肝病基礎上出現(xiàn)慢性肝功能失代償（T.Bil＜171μmol/L）發(fā)病機制研究進展

病毒因素HBV基因型和基因變異與重癥化的關(guān)系HBV前C/C基因變異PreS2變異HBV基因型-C型比B型更容易引起嚴重的肝損害-Bj亞型在重型肝炎患者中更為常見

OzasaA,etal.Hepatology.2006,44:326-334圖暴發(fā)性肝炎（FH）和急性自限性肝炎的組成情況注：Bj：B型日本型；Ce：C型東亞型OzasaA,etal.Hepatology.2006,44:326-334急性HBV感染的影響因素年齡>34歲，年齡大者易發(fā)生重癥化，且男性比女性少見Bj亞型多見，Ae亞型少見HBeAg（-）多見，HBeAg（+）少見G1896A變異、或G1762T/G1764A共變異多見總膽紅素>10mg/dl多見OzasaA,etal.Hepatology.2006,44:326-334特殊重型乙型肝炎發(fā)病機制----

免疫抑制誘導性急性肝衰竭

（纖維淤膽性肝炎）引起嚴重全身性免疫抑制的情況器官移植而使用糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素A（CsA）等強力全身免疫抑制劑時淋巴瘤接受免疫重建治療AIDS終末期全身免疫系統(tǒng)功能崩潰時因患急性淋巴母細胞性白血病等惡性腫瘤而接受全身高強度化療時其他可引起全身免疫抑制的情況

MeulemanP,etal.JVirol,2006,80(6):2797-2807.為什么處于免疫耐受期的HBV攜帶者無上述病變過程？免疫耐受≠免疫麻痹免疫耐受：病毒與宿主處于相互制約和平衡狀態(tài)免疫麻痹：宿主對病毒失去了制約作用重慶地區(qū)CHB病人HBVDNA載量基因型（基因亞型）的研究ZHOUXia，WangYM.onpublicationHepatocelluarcarcinoma----HCCLivercirrhosis----LCChronicseverehepatitisB----CSHBFig.1ThemeanvalueofHBVDNAlevelinthreegroups

ZHOUXiaonpublicationFig2HBVDNAlevelinHBeAg(+)andHBeAg(-)ptsZHOUXiaonpublication

Fig.4GenotypedistributionofCHB,CSHB,LCandHCCptsHepatocelluarcarcinoma----HCCLivercirrhosis----LCChronicseverehepatitisB----CSHBChronichepatitisB----CHBZHOUXiaonpublicationFig.5SubgenotypeCinCHB,CSHB,LCandHCCpts

Hepatocelluarcarcinoma----HCCLivercirrhosis----LCChronicseverehepatitisB----CSHBChronichepatitisB----CHB

ZHOUXiaonpublication小結(jié)重慶地區(qū)CHB病人HBVDNA載量從高到低依次為肝硬化、CSH和HCCHBV基因型主要為B型，其次為C型B、C型混合以重型多見CSH病人基因亞型主要為Ce型，但4組病人未見統(tǒng)計學差異ZHOUXiaonpublicationHBV準種研究Targetsequence:394bp.locatedintheRtregionofthepolymerasegeneinHBVgenomeAllknownmutationlociassociatedwithnucleosideanalogresistancewereincludedI169TV173LL180MA181VT184ACFGILMSS202CGIM204IM204VN236TM250ILVLAM●●●●ADV●●ETV●●●●●●●●L-dT●Fig.Nested-PCRfortheamplificationofPRtsequenceXiaJ,etal.OralpresentationattheAnnualConferenceofAPASL,Kyoto2007常規(guī)測序方法不能準確反應準種組成及演變消長情況限制性片段長度多態(tài)性分析、探針等方法只能判斷點突變的存在與否現(xiàn)有方法難以明確“單株多耐”和“多株單耐”及其準種的具體組成單株多耐：180204236多株單耐：204181236多種、長期和廣泛核苷類似物干預改變了患者體內(nèi)HBV準種LiuLetal.OralpresentationattheAnnualConferenceofAPASL,Kyoto2007PatientIDynamicsofserumHBVDNA,ALTandHBVquasispeciespopulationLiuLetal.OralpresentationattheAnnualConferenceofAPASL,Kyoto2007‘VM’breakthroughQuasispeciesmemory發(fā)病機制研究進展

宿主因素發(fā)病機制研究進展

宿主因素：免疫和非免疫因素發(fā)病機制研究中的主要假說Dudley假說（1972）：細胞免疫機制Almeida-Woolf假說（1969、1976）：HBV抗原-抗體復合物（體液免疫反應）以CTL為中心的細胞免疫

非免疫發(fā)病機制-TNF-IFN-γ-一氧化氮(NO)-CC-化學趨動因子(CC–chemokines)-內(nèi)毒素-肝細胞再生功能受損

重型肝炎發(fā)病機制（20世紀認識）

急性重型肝炎 -CTL反應：強烈的T細胞毒反應 -Arthus反應：超量抗-HBs與HBsAg形成免疫復合物亞急性重型肝炎和慢性重型肝炎-非免疫發(fā)病機制：內(nèi)毒素-細胞因子軸-肝損傷假說急性感染及恢復慢性感染B細胞一過性TH細胞B細胞CTL抗HBs細胞內(nèi)病毒被清除細胞因子細胞外病毒被清除極低頻率TH細胞CTL無抗HBs細胞內(nèi)病毒持續(xù)存在細胞外病毒持續(xù)存在Th0/Th2細胞因子圖急、慢性HBV感染的免疫應答過程LebrayP,etal.JHepatol,2003,39:S151圖1病毒性肝炎的可能轉(zhuǎn)歸：取決于Treg細胞在肝內(nèi)的移行Treg可保護宿主，免于自身免疫病，并啟幼細胞免疫應答A:在T效應細胞（CTL）已經(jīng)啟動，并造成ALT增高，炎癥反應之后，Treg開始準備作出調(diào)整B:如果Treg滲入肝過早，可抑制T效應細胞導致病毒復制和感染持續(xù)C:如果Treg滲入肝過遲，T效應細胞已產(chǎn)生自我損傷結(jié)論：低病毒復制可能代表宿主病毒及Treg之間的妥協(xié)NatureImmunol.2008HBV重癥化易感基因HLA

-DRB1*1302、-A30、-DQA1*0501

甘露糖結(jié)合蛋白（MBP）維生素D受體TNF-α-啟動子區(qū)-1031C、-863A、TNF-βB2變異IL-10啟動子區(qū)變異ESR1系統(tǒng)性發(fā)掘了中國人群中5個基因的單核苷酸多態(tài)性，證實了ESR1基因多態(tài)性與慢性HBV感染相關(guān)肝病的遺傳關(guān)聯(lián)

Hepatology2004;40(2):318-326(SCI,IF=10.416,Editorialcommentsee284-286)Gastroenterology2006;130(6):2001-2006(SCI,IF=13.1)

Hepatology2004;40(4)S1:528A-529A

Hepatology2005;42(4)S1:383AGastroenterology2008inpressCXCL10及IL-10基因變異與HBV感染者的疾病進展研究DengG,etal.Gastroenterology2008;134(3):716-726YanZH,WangYM,etal.unpublisheddata圖CCR5的免疫調(diào)節(jié)

功能在肝毒性作用中作用的假設AjueborMN，etal.Hepatology.2006,44:275GVHD：移植物抗宿主病HBeAg通過對免疫系統(tǒng)的作用

而導致HBV感染持續(xù)存在Th1主導的免疫應答:在清除HBV感染中起到重要作用Th2主導的免疫應答:導致HBV感染慢性化CD4+TTh1Th2IFN-γIL-2TNF-βIL-4IL-5IL-10HBeAgFas-FasLCD8+T(CTL)HBV感染的肝細胞HBeAgRoitt-Brostoff-Male.Immunology6thEdition.2001.Ferrari,etal.JHepatology2003;39:S36-S42.

CXCL10基因變異與HBV感染者的疾病進展研究IFN-γ可誘導蛋白稱IP-10（10kDa）,其配體為CXCL10，在CTL應答中是一種重要的化學趨化因子CXCL10通過與C-X-C基序的受體3（CXCR3）結(jié)合，對活化的CTL及NK細胞起化學吸引作用

初步發(fā)現(xiàn)CXCL10變異與肝損傷及疾病進展相關(guān)DengG,etal.Gastroenterology2008;134(3):716-726GenomiclocationofSNPsidentifiedinthehumanCXCL10geneG-201ApolymorphismisassociatedwithdiseaseprogressioninHBVcarriersNon-progressedcarriers(n=1253)Progressedcarriers(n=1147)PvalueOR(95%CI)GG1034874GA205248AA615AAllele0.0870.122<0.0011.5(1.2-1.9)DengG,etal.Gastroenterology2008;134(3):716-726G-201A是CXCL10基因區(qū)的調(diào)節(jié)性SNPDengG,etal.Gastroenterology2008;134(3):716-726SerumCXCL10levelsinpatientswithhepatitisBDengG,etal.Gastroenterology2008;134(3):716-726SerumCXCL10levelinaptswithmoderatehepatitisBDengG,etal.Gastroenterology2008;134(3):716-726DengG,etal.Gastroenterology2008;134(3):716-726SerumCXCL10levelinapatientwithACLFCXCL10expressionintheliverofaHBVcarrierwithACLFDengG,etal.Gastroenterology2008;134(3):716-726小結(jié)CXCL10基因區(qū)的調(diào)節(jié)性SNPG-201A在CTL應答中是一種重要的化學趨化因子,與HBV感染者的疾病進展相關(guān)不同程度的CHB患者血清及肝組織均見CXCL10的明顯增高，血清CXCL10水平與肝炎炎癥程度顯著相關(guān)IL-10基因區(qū)的調(diào)節(jié)性SNP592A/C和819T/C與HBV相關(guān)ALF的發(fā)生顯著相關(guān)DengG,etal.Gastroenterology2008;134(3):716-726YanZH,WangYM,etal.unpublisheddata肝衰竭的治療 內(nèi)科治療手段：支持療法血漿前列腺素E1（PGE1）氨基酸制劑（門冬氨酸-鳥氨酸）S-腺苷蛋氨酸（思美泰）甘草酸制劑還原型谷胱甘肽必需磷脂酰膽堿門冬氨酸鉀鎂 內(nèi)科治療手段：特異療法抗病毒治療：核苷類（磷胛酸鈉已趨于淘汰）免疫調(diào)節(jié)治療：免疫增強（Tα1）與免疫抑制（激素）氮乙酰半胱氨酸（NAC）：對乙酰氨基酚等所致肝衰竭（適應證正在擴展）水飛薊素：毒蕈中毒等所致肝衰竭圖215例經(jīng)拉米夫定治療的慢性重型乙型肝炎生存曲線ZhangN,etal.OralpresentationattheAnnualConferenceofAPASL,Kyoto2007圖CHB肝移植前后的抗病毒治療TerraultN,etal.LiverTranspl,2005,11:716-732狀態(tài)HBIGIV以維持滴度＞500IU/L*10000IUHBIGIVOLT前核苷類＞4周（通常3~6月）LAM耐藥者用ADV、ETV或替諾福韋無術(shù)前抗病毒治療HBIGIV或IM以維持抗HBs＞100~150IU/L（第1周＞500IU/L）加用LAM、ADV或新核苷類OLT術(shù)后術(shù)后第1周OLT無肝期核苷類HBsAg（+）HBVDNA（+）HBsAg（+）HBVDNA（-）OHBIGIV或IM以維持抗HBs＞100~150IU/L（部分可中止治療或行疫苗接種）加用LAM、ADV或新核苷類圖1術(shù)前HBVDNA陽性和陰性者肝移植術(shù)后HBV再感染率（％）8.2（7/85）2.3（2/88）31.5（17/54）12.7（7/55）51.4（19/37）20.6（7/37）P＜0.01夏杰，等，待發(fā)表肝移植后HBV再感染的主要原因忽視了HB