藥理學胰島素及口服降血糖藥課件

第三十七章胰島素及口服降血糖藥Insulinandoralhypoglycaemicdrugs2020/12/191糖尿病：胰島素絕對或相對不足導致的一種代謝紊亂性疾病1型（IDDM）自身免疫機制引起B(yǎng)細胞破壞，胰島素絕對缺乏2型（NIDDM）：B細胞功能低下，胰島素相對缺乏與胰島素抵抗2020/12/192臨床表現(xiàn)：三多一少

急性并發(fā)癥：高滲性非酮癥糖尿病昏迷、酮癥酸中毒慢性并發(fā)癥：動脈粥樣硬化：心、腦神經(jīng)病變：多發(fā)性周圍神經(jīng)病變皮膚及其它：皮膚潰瘍、皮膚真菌感染、急性細菌性感染2020/12/193治療糖尿病的藥物：

胰島素口服降糖藥2020/12/194胰島素（insulin）來源：動物胰島素：豬、牛胰腺提取人胰島素：基因重組技術(shù)生產(chǎn)的利用大腸桿菌合成，或?qū)⒇i胰島素B鏈30位的丙氨酸用蘇氨酸替代而獲得人胰島素優(yōu)點：減少過敏反應與胰島素抵抗局部注射脂肪萎縮少2020/12/195藥理作用1、降低血糖：利用↑生成↓→血糖↓2、脂肪代謝：促合成，抑分解→游離脂肪酸和酮體↓3、蛋白質(zhì)代謝：促合成，抑分解4、促進鉀離子轉(zhuǎn)運進入細胞，降低血鉀2020/12/196胰島素作用機制：

膜受體-第二信使

多肽類物質(zhì)分子大，不易進入靶細胞而只作用于膜受體，通過第二信使而產(chǎn)生生理效應2020/12/197-S-S--S-S-胰島素胰島素受體αβαβ

ATP蛋白質(zhì)ADP磷酸化蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運葡萄糖載體葡萄糖胰島素作用模式生物效應2020/12/198臨床應用糖尿病：IDDM重度的NIDDM發(fā)生各種急性或嚴重并發(fā)癥者合并重度感染和各種應激狀態(tài)細胞內(nèi)缺鉀：極化液（Glu，insulin和KCl）2020/12/199體內(nèi)過程口服無效皮下或肌內(nèi)注射T1/22～9分鐘肝腎滅活尿排出中效及長效制劑：吸收延緩，起效時間推遲，作用維持時間延長（均為混懸劑，不可靜注）2020/12/1910胰島素制劑分類：速效：正規(guī)胰島素（regularinsulin）中效：低精蛋白鋅胰島素（NPH）珠蛋白鋅胰島素（GZI）長效：精蛋白鋅胰島素（PZI）單組分胰島素

2020/12/1911不良反應1、低血糖：胰島素過量普通制劑表現(xiàn)：饑餓感、出汗，心跳加快，震顫、昏迷，驚厥，休克中長效制劑：多見CNS功能障礙：頭痛，精神情緒改變，運動障礙

2020/12/1912注意防治：隨身攜帶糖類食品；熟知其前驅(qū)或輕微癥狀，及時處理。嚴重者應立即靜脈注射50%葡萄糖液解救2020/12/19132、過敏反應：3、胰島素抵抗4、脂肪萎縮：注射部位，女性多于男性2020/12/1914胰島素抵抗（耐受性）急性耐受：應激狀態(tài)血中胰島素拮抗物質(zhì)↑血中酮體和脂肪酸↑pH↓→拮抗胰島素與受體結(jié)合治療：消除誘因、暫時增加胰島素用量2020/12/1915慢性耐受性表現(xiàn)：Insulin>200U/日且無并發(fā)癥者原因：（1）受體前異常（2）受體水平變化（3）受體后異常防治原則：改用抗原性小的制劑避免間斷使用胰島素適當調(diào)整劑量或加用口服降糖藥2020/12/1916口服降血糖藥磺酰脲類雙胍類-葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增敏藥2020/12/1917磺酰脲類甲苯磺丁脲(D860,甲糖寧）氯磺丙脲（chlorpropamide）格列本脲（glibenclamide，優(yōu)降糖）格列吡嗪（gliqridone，糖適平）格列齊特（gliclazide，達美康）2020/12/19181、降血糖作用：正常人血糖和胰島功能尚存的病人有效2、對水排泄的影響：氯磺丙脲抗利尿作用增強ADH分泌，減少排尿3、對凝血功能的影響：第三代格列齊特抑制血小板粘附，促進纖溶酶原合成藥理作用2020/12/1919作用機制：

藥物+磺酰脲受體阻滯偶聯(lián)的ATP敏感的鉀通道鉀外流減少細胞膜去極化電壓依賴性鈣通道開放外鈣內(nèi)流增加觸發(fā)胞吐胰島素釋放增加也可降低血清糖原含量或增加胰島素與靶組織的結(jié)合能力2020/12/1920β細胞膜氨基酸葡萄糖磺酰脲類+-ATP-—ADPcAMPCa2+PCa2+磷酸化+K+K+膜電位↓胰島素2020/12/1921臨床應用1、糖尿?。阂葝u功能尚存的輕、中度NIDDM

對胰島素產(chǎn)生耐受性者2、尿崩癥：氯磺丙脲0.125～0.5g/d2020/12/1922

不良反應：胃腸不適，皮膚過敏，嗜睡，眩暈，神經(jīng)痛黃疸和肝損害少數(shù)病人可出現(xiàn)白細胞、血小板減少及溶血性貧血持久性低血糖（用藥過量所致）老年病人、肝、腎功能不良者易發(fā)生

2020/12/1923藥物相互作用與血漿蛋白結(jié)合率高的藥物合用時（消耗性病人）→低血糖反應乙醇抑制肝葡萄糖輸出→低血糖糖皮質(zhì)激素，噻嗪類利尿藥，口服避孕藥均可降低磺酰脲類的降血糖作用返回口服降糖藥2020/12/1924雙胍類苯乙福明（苯乙雙胍，降糖靈）；甲福明（二甲雙胍，降糖片）2020/12/1925藥理作用及機制：降低糖尿病人血糖，對正常人無影響機制：促進脂肪組織攝取葡萄糖降低糖在腸的吸收及糖原異生抑制胰高血糖素的釋放2020/12/1926臨床應用主要用于輕癥糖尿病患者，尤適用于肥胖的患者單用飲食控制無效者2020/12/1927不良反應與禁忌癥乳酸性酸血癥、酮血癥：原因：糖的無氧酵解↑，未相應增加有氧氧化禁用于：肝腎功能不良，慢性心、肺功能衰竭，重癥貧血，尿酮體陽性，及腎衰者返回口服降糖藥2020/12/1928-葡萄糖苷酶抑制劑：阿卡波糖單用或合用治療輕中度Ⅱ型糖尿病機制：抑制-葡萄糖苷酶，減慢糖類水解及產(chǎn)生葡萄糖速度，延緩葡萄糖吸收返回口服降糖藥2020/12/1929瑞格列奈餐時血糖調(diào)節(jié)藥與其他口服降糖藥結(jié)構(gòu)均不同機制：模仿胰島素生理性分泌用于：2型糖尿病，老年患者，糖尿病腎病