特殊病理、生理狀況患者抗菌藥物的應用課件

特殊病理、生理狀況患者

抗菌藥物的應用主要內容一、肝功能減退時抗菌藥物的應用二、腎功能減退時抗菌藥物的應用三、老年患者抗菌藥物的應用四、新生兒和小兒患者抗菌藥物的應用五、妊娠期和哺乳期患者抗菌藥物的應用六、免疫缺陷患者抗菌藥物的應用一、肝功能減退時抗菌藥物的應用肝臟是人體最大的腺體，其功能十分復雜。許多藥物經(jīng)由肝臟生物轉化、解毒和清除。肝功能損害時藥物的體內過程會受到不同程度的影響。肝功能減退時抗菌藥物的藥動學藥物在肝內代謝過程中細胞色素P450時最重要的藥物代謝酶。藥物代謝可屬第一期，也可屬第二期或二期兼有。肝臟具有相當大的代償能力，因此只有肝功能嚴重受損時才會發(fā)生藥動學的明顯改變。引起藥動學改變的因素肝臟自身代謝和清除能力的降低，常見于嚴重的急性病毒性肝炎伴肝實質明顯損害時。肝硬化門脈高壓側枝循環(huán)的建立，減少了藥物經(jīng)肝臟的代謝和解毒作用。引起藥動學改變的因素肝病時藥物與蛋白質的親和力降低，以及肝損害時清蛋白合成的減少均使藥物游離部分增加，對抗菌藥物而言，即具抗菌活性的游離部分增加。肝硬化門脈高壓時胃腸道粘膜瘀血、水腫、并常伴慢性炎癥而增厚，可因食管、胃底靜脈曲張、破裂等情況而明顯影響口服藥物的吸收過程。某些藥物對肝藥酶有誘導作用，如利福平在療程中血藥濃度可因藥物肝內代謝加速而降低，但在肝功能損害者，對肝藥酶的誘導作用減少，致血藥濃度較正常人明顯增高。肝功能減退時應用抗菌藥物的依據(jù)目前常用的肝功能實驗并不能反映肝臟對藥物的代謝清除能力，因此不能作為調整給藥方案的依據(jù)。肝病時抗菌藥物選用及其給藥方案制定的參考：肝功能減退對該類藥物的藥動學影響肝病時該類藥物發(fā)生毒性反應的可能性1、由肝臟清除但仍可應用的抗菌藥物這類藥物主要由肝臟清除，肝功能減退時清除明顯減少，但無明顯毒性反應，肝病患者仍可應用，但需謹慎，必要時減量并嚴密監(jiān)測肝功能。屬此類情況者有紅霉素等大環(huán)內酯類（不包括紅霉素酯化物）、林可霉素、克林酶素等?？肆置顾?、林可霉素的應用克林霉素在肝病時清除半衰期明顯延長，自正常的3h延長至6.4h，清除減慢，血藥濃度升高，可引起血清轉氨酶升高；也有在嚴重肝病時應用未見明顯毒性反應報道，應謹慎使用，并需減量給藥，必要時監(jiān)測血藥濃度。林可霉素應用于肝病的報道較少，但肝病時其清除減少，故也宜減量慎用。2、由肝臟清除或代謝應避免應用的抗菌藥物這類藥物主要經(jīng)肝或有相當量的藥物經(jīng)肝清除或代謝，肝功能減退時藥物清除或代謝物形成減少，導致毒性反應發(fā)生，因此該類藥物在肝病時應避免應用。此類藥有氯霉素、利福平、紅霉素酯化物、氨芐西林酯化物、異煙肼、兩性霉素B、四環(huán)素類、磺胺藥、酮康唑、咪康唑等。

氯霉素、紅霉素酯化物的應用氯霉素：肝功能減退時，氯霉素與葡糖醛酸的結合作用受損，使未代謝藥物的血藥濃度升高，可發(fā)生氯霉素對血液系統(tǒng)的毒性反應，如抑制紅細胞生成等；也可出現(xiàn)黃疸和血清轉氨酶反復升高。紅霉素酯化物：肝病患者應用易出現(xiàn)黃疸、血清轉氨酶升高等毒性反應。異煙肼的應用異煙肼：該藥參與藥物肝代謝的酶系統(tǒng)存在著遺傳變異，正常人中存在著異煙肼快乙?；吐阴；瘍煞N情況，慢乙?；叩南胨テ诳蔀榭煲阴；叩?倍。肝功減退者應用該藥后，具有肝毒性的代謝產物乙酰肼排泄減慢，尤對慢乙?；吒鼮槊黠@，可導致肝毒性。兩性霉素B、四環(huán)素類的

應用兩性霉素B：該藥可致肝毒性和黃疸，肝功能減退者應用更易導致肝毒性，因此嚴重肝病患者禁止使用該藥。四環(huán)素類：四環(huán)素、土霉素可致嚴重肝脂肪變性，肝病時應用尤其容易導致肝損害，應避免應用。半合成四環(huán)素類尚未見肝毒性的報道?；前奉?、酮康唑、咪康唑的應用磺胺藥：這類藥物在肝內代謝，可致肝損害，并可與膽紅素競爭血漿蛋白與其結合，引起高膽紅素血癥，肝病時避免應用。酮康唑、咪康唑：兩者主要在肝內代謝滅活，嚴重肝病患者應避免應用，如確有指征可在監(jiān)測血藥濃度后謹慎應用。4、經(jīng)腎排泄不需調整劑量應用的抗菌藥物該類藥物經(jīng)腎排泄，肝功能減退時不需調整劑量應用。這類藥物有氨基糖苷類（慶大、妥布、阿米卡星等）青霉素、頭孢唑啉、頭孢他啶、萬古霉素、多粘菌素類等。環(huán)丙沙星和諾氟沙星在肝硬化患者中藥動學參數(shù)改變不大，不需減量。5、肝功減退時氟喹諾酮類藥物的應用主要經(jīng)肝臟代謝的培氟沙星在肝硬化患者中清除半衰期明顯延長，應謹慎用藥并減量；氟羅沙星在肝硬化伴腹水患者需減半應用；氧氟沙星在肝硬化患者中高峰血藥濃度及清除半數(shù)期略增及延長，應減量應用。由于氟喹諾酮血藥濃度增高后易出現(xiàn)嚴重不良反應（如抽搐等），因此肝功能不全有指征應用該類藥物時應測定藥物濃度，作為劑量調整的參考。二、腎功能減退時抗菌藥物的應用腎功能減退的感染者接受抗菌藥物治療時，主要經(jīng)腎排泄的抗菌藥物及代謝產物可在體內積聚，以致發(fā)生毒性反應，一些腎毒性抗菌素尤易發(fā)生此種情況；因此腎功能減退時根據(jù)患者情況調整給藥方案是使抗菌治療有效而安全的重要措施。對消除過程的影響抗菌藥物在體內經(jīng)腎和非腎途徑清除，腎功能降低導致經(jīng)腎清除藥物的消除半衰期(t1/2)延長，從而使體內藥物消除減慢、血藥濃度升高。一些毒性較大的抗菌藥物，尤其毒性反應與血藥濃度密切相關者，如氨基糖苷類，則必須調整藥物的維持量，而首次劑量仍可按原量給予；尤其在藥物半衰期延長的情況下，首劑給藥以盡快達到體內有效血藥濃度對治療嚴重感染至關重要。對吸收過程的影響腎功能衰竭時藥物的吸收速率以及吸收程度均可降低?？诜蚣∽⑽站鶞p少，此與患者的一般情況差有關。因此腎功能衰竭伴嚴重感染的患者均應采用靜脈注射給藥?？咕幬镆装l(fā)生腎毒性的原因腎臟血供豐富，腎組織中藥物濃度高。藥物由腎小管分泌或再吸收，使腎小管細胞接觸的藥物濃度遠較其他組織、器官高。腎臟內皮細胞表面積大，易于成為抗原抗體復合物的沉積場所。腎功能損害時主要經(jīng)腎排泄藥物或其代謝產物在體內積聚明顯，成為加重腎毒性或其他系統(tǒng)毒性的重要原因。腎功減退時抗菌藥物劑量調整的依據(jù)腎功能損害程度抗菌藥物對腎毒性的大小藥物的體內過程，即藥動學特點。藥物經(jīng)血液透析或腹膜透析后可清除的程度藥物半衰期是調整用藥的重要依據(jù)；因個體差異，腎功嚴重受損者最好進行血藥濃度監(jiān)測，設計個體化給藥方案。腎功能減退時抗菌藥物選用根據(jù)抗菌藥物體內代謝過程和排泄途徑，對腎臟和其他重要臟器毒性的大小，可將抗菌藥分為：原劑量或劑量略減者劑量適當調整者劑量必須減少者不易應用者原劑量或劑量略減的抗菌藥物這類藥物由肝臟代謝或主要自肝膽系統(tǒng)排泄，可用原劑量；包括大環(huán)內酯類、利福平、多西環(huán)素、青霉素和頭孢菌素的部分品種。腎功輕度損傷時可用原劑量，中度損傷時應略減量的品種有氨芐西林、哌拉西林、苯唑西林、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟。氯霉素、兩性霉素B雖然t1/2變化不大，但因兩藥對血液和腎臟毒性，因此應根據(jù)病情權衡利弊后再予以減量應用?？蓜┝啃柽m當調整的抗菌藥物這類藥物無明顯腎毒性或輕度腎毒性，但由于排泄途徑主要為腎臟，腎功能減退時藥物可在體內積聚，t1/2延長，因此在腎功減退時均需根據(jù)腎功能減退情況適當調整劑量。如青霉素血藥濃度超過100mg/l或腦脊液濃度超過8mg/l

時則有出現(xiàn)“青霉素腦病”的可能；在青霉素每日劑量超過1000萬U，而患者的內生肌酐清除率低于0.334ml/s

時，則很易發(fā)生。梭芐西林治療嚴重銅綠假單孢菌感染時劑量大，腎功減退者除有發(fā)生“腦病”外，還可導致電解質紊亂。劑量必須減少的抗菌藥物這類藥物均有明顯腎毒性，且主要經(jīng)腎排泄。氨基糖苷類和萬古霉素均應在調整劑量時監(jiān)測血藥濃度以防耳腎毒性的發(fā)生；血液透析可清除大部分氨基糖苷類，因此透析后可加用全量或半量；腹膜透析后也需補給劑量。多粘菌素類腎毒性大，盡量避免應用。不宜應用的抗菌藥物這類藥物有四環(huán)素類（多西環(huán)素除外）呋喃類、奈啶酸等。四環(huán)素、土霉素的應用可加重氮質血癥；呋喃類和奈啶酸可在體內明顯積聚，產生對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性反應。腎功能減退時給藥方案的調整根據(jù)腎功試驗調整劑量根據(jù)內生肌酐清除率調整劑量和給藥間隔根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結果制定個體化給藥方案

根據(jù)腎功試驗調整劑量即在腎功能輕、中和重度損害時，將每日劑量分別降為原劑量的1/2~2/3，1/5~1/2和1/10~1/5。腎功能試驗中以內生肌酐清除率最具參考價值；在腎功正常時其為1.503~2.004ml/s，腎功能輕度損傷時為0.835~1.336ml/s，中度損傷時為0.167~0.835

ml/s，重度損傷時低于0.16

ml/s。根據(jù)內生肌酐清除率調整劑量和給藥間隔腎損傷時藥物劑量可以減量或延長給藥間隔，延長給藥間隔常使血藥濃度波動幅度增大，可影響嚴重感染的療效；腎損傷時減量更適宜，也可兩種方法結合應用；首次劑量仍按正常劑量給予。除阿奇霉素、克林霉素、氯霉素、多西環(huán)素和乙胺嘧啶劑量可維持原劑量外，大多數(shù)抗菌藥物均需減少劑量或延長給藥間隔。根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結果制定個體化給藥方案對于毒性大的氨基糖苷類、萬古霉素、去甲萬古霉素、氯霉素等藥物調整給藥劑量和給藥間隔最理想的方法就是通過測定血藥濃度設計個體化的給藥方案。個體化給藥方案的擬訂可按峰—谷濃度法調整，此法簡便易行，但非定量，僅作粗略估算；也可按藥動學方法計算其給藥劑量和給藥間隔，該法較為準確；最好將兩種方法結合起來進行個體化給藥方案的設計。腎功能衰竭者透析治療時抗菌藥物劑量的調整某些抗菌藥物可通過透析從體內清除，使血藥濃度降低而影響療效，此時需補給劑量，而有些藥物則不受透析影響或影響甚小，此時劑量則不需調整。氨基糖苷類、多數(shù)β—內酰胺類可通過透析清除，需補給劑量。氯唑西林、頭孢克肟、紅霉素、林可霉素、克林霉素、氯霉素、酮康唑、多西環(huán)素、多粘菌素和兩性霉素B等不受影響，無需補充劑量。三、老年患者抗菌素的應用老年人具有與成年人不同的生理特點，因此抗菌藥物的體內過程也有相應改變。老年人抗感染應用抗菌藥物時，應根據(jù)其藥代動力學特點合理使用。由于抗菌藥物在老年人體內過程的改變，尤其是藥物體內清除的減少，血藥濃度的增高，以及老年患者心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)等原發(fā)疾病的增多，使得在抗菌治療中易發(fā)生不良反應。老年人抗菌治療中應注意

盡量避免使用毒性大的抗菌藥物如確有指征應用該類藥物時需調整給藥方案。這類藥物有氨基糖苷類和萬古霉素，老年患者應用時需進行血藥濃度監(jiān)測，據(jù)此調整給藥方案，或根據(jù)患者的內生肌酐清除率減量應用。老年人抗菌治療中應注意

減量應用毒性低的?—內酰胺類抗菌素這類藥物雖然毒性低微，但大多數(shù)主要經(jīng)腎排泄，老年患者的藥物清除明顯減少，t1/2延長，因此宜根據(jù)內生肌酐清除率降低情況調整劑量應用。一般無腎病史的70歲以上患者可減半量應用，必要時進行血藥濃度監(jiān)測。老年人抗菌治療中應注意

老年人感染時宜用殺菌劑由于免疫功能降低和組織器官功能退化，病灶內細菌的清除更有賴于抗菌藥物的殺菌作用。四、新生兒和小兒抗菌藥物的應用藥物在新生兒體內的分布容積和新生兒的體表面積均較成人為大，因此新生兒抗菌藥物用量較按體重計算者略高，但由于其腎發(fā)育不成熟，藥物半衰期可較成人長數(shù)倍，因此給藥間隔一般較成人或年長兒為長。這種情況適用于毒性低、主要由腎排泄的?—內酰胺類抗菌素，如青霉素、頭孢菌素等。新生兒患者抗菌藥物的應用新生兒期由于肝酶系統(tǒng)的不足，腎排泄能力的不完備，一些毒性大的抗菌藥物，如主要經(jīng)肝代謝的氯霉素、磺胺藥，主要經(jīng)腎排泄的氨基糖苷類、萬古霉素、多粘菌素、四環(huán)素類等均應盡量避免應用。如確有指征應用氨基糖苷類、萬古霉素、氯霉素等時，必須有血藥濃度測定，并個體化給藥，以保證治療安全有效。多粘菌素類、四環(huán)素類、磺胺類、呋喃類均不宜選用。新生兒患者抗菌藥物的應用氟喹諾酮類藥物不宜在新生兒中應用。新生兒組織對化學性刺激的耐受性較差，肌注抗菌藥物時易出現(xiàn)硬結而影響吸收。因此新生兒不易肌注給藥。新生兒體重和組織器官的成熟與日俱增，藥動學過程不斷雖日齡的增長而變化，因此需按照日齡的不同而調整給藥方案。小兒患者抗菌藥物的應用小兒患者盡量避免使用氨基糖苷類抗菌藥，這類藥物具有明顯的耳、腎毒性。臨床確有應用指征又無其他毒性低的抗菌藥物可供選用時，方可選用該類藥物。用藥期間嚴密觀察藥品不良反應。有條件的，應監(jiān)測血藥濃度，進行個體化給藥。小兒患者抗菌藥物的應用萬古霉素和去甲萬古霉素也有一定的耳、腎毒性，小兒有明確指征時方可應用，并嚴密觀察不良反應，并監(jiān)測血藥濃度，進行個體化給藥。四環(huán)素不可用于8歲以下小兒。喹諾酮避免用于18歲以下小兒。五、抗菌藥物在妊娠期和哺乳期患者中的應用

妊娠期抗菌藥物的應用孕婦接受抗菌藥物治療時必須考慮到藥物對母體和胎兒兩方面的影響，既能治愈母體的感染，對胎兒也必須安全，因此須根據(jù)藥物在孕婦和胎兒體內藥理學特點用藥。孕婦血漿容量增多，血漿蛋白量減少，在使用常用劑量情況下，血藥濃度較正常人為低。當剖宮產產婦用慶大霉素時，其血藥濃度可較非妊娠期婦女應用相同劑量時約低50%。妊娠期抗菌藥物的應用妊娠期間血流增速，腎血流量、腎小球過濾和肌酐清除率均增加，使主要通過腎清除的慶大霉素、阿米卡星等氨基糖苷類、大多數(shù)青霉素類和頭孢菌素類的消除加快，血藥濃度降低；因此妊娠期用藥劑量應略高于一般常用量。但妊娠期由于肝臟負荷的增加，易發(fā)生肝臟損害，因此避免應用四環(huán)素、紅霉素酯化物。妊娠期抗感染藥物的選擇禁用有致畸或明顯毒性的抗菌藥物妊娠3個月以上的孕婦應用四環(huán)素可使胎兒骨骼發(fā)育延遲，乳齒黃染、牙釉質發(fā)育不全和乳齒形成異常；磺胺類引起新生兒黃疸，妊娠后期不易應用；TMP和乙胺嘧啶均可抑制葉酸代謝，并有致畸可能，妊娠期不易應用，妊娠早期禁用。氯霉素對造血系統(tǒng)有毒性，且有引起早產兒、新生兒灰嬰綜合征的可能，所以在妊娠后期，尤其是臨近分娩期時不可應用；甲硝唑、利福平、金剛烷胺、碘苷、阿糖腺苷有致畸作用，妊娠期間不可應用。妊娠期抗感染藥物的選擇對母體和胎兒有一定毒性的抗菌藥物應避免在妊娠全過程中應用氨基糖苷類可致胎兒聽神經(jīng)損害，易出現(xiàn)先天性聾啞；如確需應用則應監(jiān)測血藥濃度。萬古霉素耳腎毒性明顯，避免選用；但有絕對指征，又無替代，可在血藥濃度監(jiān)測下調整劑量應用，對已有腎功能減退的孕婦仍不易應用。喹諾酮類藥物有致軟骨損害的可能，應避免應用；異煙肼干擾維生素B6的代謝，易引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，避免應用。氟胞嘧啶有致畸可能，權衡利弊后慎用；呋喃妥因可致溶血反應，應避免應用。妊娠期抗感染藥物的選擇妊娠期間可選用的抗菌藥物青霉素類、頭孢菌素類、其他β內酰胺類，因它們的毒性低、無致畸作用；除酯化物外的大環(huán)內酯類，因不易透過血胎屏障，且毒性較低可選用；林可霉素和克林霉素，必要時也可慎用；林霉素毒性低，可應用。哺乳期抗菌藥物的應用哺乳期應用抗菌藥物時應考慮對乳兒的影響磺胺藥和異煙肼分泌致乳汁中的量較多，其在乳汁中濃度與母體血藥濃度相等，可能導致核黃疸；在先天缺乏葡萄糖—6—磷酸脫氫酶的乳兒，則有導致溶血性貧血的可能。氯霉素、紅霉素和四環(huán)素也有相當量分泌至乳汁中，乳汁中濃度約為母體濃度的一半。青霉素類和頭孢菌素類乳汁濃度低，口服不吸收，對乳兒影響小，哺乳期可以應用。六、免疫缺陷者感染時抗菌藥物的應用正常人具有物理和化學的屏障、非特異性免疫和特異性免疫功能以預防各種病原體的入侵。任何影響和損傷這些免疫功能的因素，皆可使人易于發(fā)生感染，稱為免疫缺陷者感染。免疫缺陷者感染的抗菌藥物治療原則盡早開始經(jīng)驗治療。根據(jù)病原微生物選擇抗菌藥物。選用的抗菌藥物具備下列條件：殺菌劑，對病原體有高度活性，在感染部位可達到有效濃度，毒性低，不宜導致耐藥性出現(xiàn)?？咕幬镆造o脈給藥、足量。盡可能糾正同時存在的免疫缺陷。免疫缺陷者感染的經(jīng)驗治療對于腫瘤或血液病患者經(jīng)化療后發(fā)生粒細胞減低和發(fā)熱最為常見，而臨床上有明顯感染灶或病原檢查呈陽性者僅占少數(shù)。臨床實踐證實此種患者在送驗各種標本后，不失時機地開始抗菌藥物經(jīng)驗治療可使感染的發(fā)病率和病死率大幅度下降。傳統(tǒng)用藥方案通常采用一種具有抗銅綠假單孢菌活性的β內酰胺類聯(lián)合氨基糖苷類抗菌藥，或兩種β內酰胺類（其中一種應具有抗銅綠假單孢菌活性）聯(lián)合應用。隨著近年來具有廣譜和強大抗菌活性的藥物的普遍應用，經(jīng)驗治療方案趨向于：⑴單藥治療；⑵某些情況可適當采用口服劑；⑶非細菌感染漸漸增多，抗病毒藥、抗真菌藥及抗原蟲藥的應用增多。目前推薦的經(jīng)驗治療方案靜脈給藥，及早應用。⑴中性粒細胞低于500×106/L或白細胞迅速減低者，阿米卡星+哌拉西林（或頭孢他啶或頭孢哌酮），對青霉素過敏者改用氨曲南+萬古霉素。⑵粒細胞減低、患者年齡在60歲以上或血肌酐值在106.08μmol/L以上、或有第八對腦神經(jīng)損害、或合用腎毒性藥物者選用哌拉西林+頭孢他啶。⑶粒細胞數(shù)在500×106/L以上，病情穩(wěn)定者，選用阿米卡星+苯唑西林（或氯唑西林或頭孢唑啉）；或單用第三代頭孢菌素或單用亞胺培南。⑷有下列情況時加用：彌漫性肺浸潤加用MSZ—TMP；多發(fā)性肺實變加用紅霉素或克拉霉素；導管感染加用萬古霉素；嚴重腹瀉或有明顯腹部癥狀者加用甲硝唑?？咕幬镌诿庖呷毕菡吒腥窘?jīng)驗治療中評價第三代頭孢菌素：已證實頭孢他啶單藥治療與聯(lián)合療法的療效相同，可作為起始治療，但在粒細胞減低的全部過程中約59%的病例給藥方案需做一定調整。因本藥物對腸球菌屬、MRSA、部分凝固酶陰性葡萄球菌、李斯德菌和厭氧菌無效。萬古霉素適用于⑴細菌檢查證實的革蘭氏陽性菌感染。⑵有嚴重濃毒癥表現(xiàn)的腫瘤粒減發(fā)熱患者，可早期加用萬古霉素或替考拉寧或亞胺培南。氨基糖苷類作為初始經(jīng)驗治療⑴細菌學檢查已證實病原菌為銅綠假單孢菌、腸桿菌屬、沙雷菌屬、枸櫞酸桿菌屬時，頭孢他啶應與