生物藥劑學3課件

三、藥物分布

藥物分布

是指藥物從給藥部位吸收入血后，由血液循環(huán)運送到體內(nèi)各臟器組織中的過程。研究分布的意義在于：理想制劑及給藥方法，應使藥物選擇性的送入欲發(fā)揮作用的靶器官內(nèi)，在必要的時間內(nèi)保持一定的血液濃度，然后迅速排出體外，保證高度安全性，有效性。分布與療效密切相關(guān)，同時也與藥物在組織中的蓄積和副作用等安全性問題有關(guān)。

主要內(nèi)容

1、藥物向組織內(nèi)分布2、藥物在淋巴管系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運3、藥物向腦內(nèi)分布4、藥物向胎兒轉(zhuǎn)運

表觀分布容積

是將全血或血漿中的藥物濃度與體內(nèi)藥量聯(lián)系起來的比例常數(shù)，是藥動學的一個重要參數(shù)。表觀分布容積不是指體內(nèi)含藥物的真實容積，也沒有生理學意義，但表觀分布容積與藥物的蛋白質(zhì)結(jié)合及藥物在組織中分布密切相關(guān)，可以用來評價體內(nèi)藥物分布的程度。人真實體液的組成人的體液是由細胞內(nèi)液、細胞間液和血漿三部分組成的。體重60kg的成人約有總體液36L,其中血漿約2.5L,細胞間液約8L,細胞內(nèi)液約25L。伊文思藍或吲哚花青綠等高分子物質(zhì)靜注給藥后基本上僅分布在血漿中，故可用它們來估算血漿容積。溴或氯等離子能很快分布到細胞外液但很難通過細胞膜，故可用它們來估算細胞外液。重水或安替比林等物質(zhì)能很快分布到整個體液，可估算總體液容積。表觀分布容積與真實分布容積不相當組織中藥物濃度比血液中藥物濃度低，則V將比實際分布容積小。水溶性藥物或血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，例如水楊酸、青霉素、磺胺等有機酸類藥物，主要存在于血液中，不易進入細胞內(nèi)或脂肪組織中，故V較小。組織中藥物濃度高于血液中藥物濃度，則V將比實際分布容積大。脂溶性的藥物易被細胞或組織攝取，血藥濃度較低，可是V值常超過體液總量，如地高辛的表觀分布容積為600L。影響組織分布的因素供給組織的血流量組織細胞膜的透過性

組織細胞外液和組織細胞內(nèi)液pH差異

藥物與組織細胞內(nèi)成分的結(jié)合藥物與血漿蛋白的結(jié)合藥物的累積供給組織的血流量

吸收的藥物向組織分布是通過血液循環(huán)進行的，組織血流量決定藥物向組織轉(zhuǎn)運速度。組織細胞膜的透過性

藥物從循環(huán)系統(tǒng)向組織轉(zhuǎn)移，必須先從毛細血管中滲出，毛細血管壁具有微孔的類脂質(zhì)屏障，管壁很薄，未與血漿蛋白結(jié)合的游離型及分子量在200-800的小分子藥物很容易透過。隨藥物分子量的增加，膜孔透過性變小，當分子半徑增大至3nm時，其透過變得極慢。一些水溶性物質(zhì)對毛細血管的透過性不同器官毛細血管透過性是有差別的腦、心、骨骼肌、紅細胞、肝臟、胃壁細胞的pH.藥物與組織細胞內(nèi)成分的結(jié)合藥物分子與某組織內(nèi)成分有特殊親和性，使該組織中藥物濃度很高。在體內(nèi)與藥物結(jié)合的物質(zhì)，除血漿蛋白外，其它組織細胞內(nèi)存在的蛋白、脂肪、DNA、酶以及粘多糖類高分子物質(zhì)亦能與藥物發(fā)生非特異性結(jié)合。這種結(jié)合的原理與血漿蛋白結(jié)合的原理相同。結(jié)合是可逆的，藥物在組織與血液中保持動態(tài)平衡。但結(jié)合物不易滲出，故組織濃度高于血漿濃度。藥物與血漿蛋白的結(jié)合

血液分紅細胞與血漿兩部分，血液中存在藥物，對藥物分布，排泄起作用的部分仍為血漿中藥物。藥物進入血液后，一部分與血漿蛋白結(jié)合成結(jié)合型。一部分是非結(jié)合型的游離狀態(tài)—游離態(tài)。游離態(tài)藥物可以自由的向血管外擴散，滲入到組織中。所以藥物轉(zhuǎn)運到組織決定于血漿中游離型藥物的濃度。藥物與血漿蛋白結(jié)合是一種可逆結(jié)合過程，血漿中藥物的游離型和結(jié)合型之間保持著動態(tài)平衡關(guān)系，藥物與血漿蛋白的結(jié)合也是藥物的一種儲存形式。影響蛋白結(jié)合的因素藥物的理化性質(zhì)、給藥劑量、藥物與蛋白的親合力及藥物相互作用。動物種屬差別性別差別（水楊酸血漿蛋白結(jié)合率女性高于男性)生理和病理狀態(tài)（年齡、病變。如肝、腎功能不全時，血漿內(nèi)蛋白含量低，某些藥游離的增加，出現(xiàn)毒副作用。）藥物與血漿蛋白的結(jié)合有飽和性、競爭性。當同時使用兩種藥物，其中一種血漿蛋白結(jié)合率高。置換出另種藥物，使藥物分布發(fā)生變化，甚至出現(xiàn)毒副作用。血漿蛋白結(jié)合率與血漿和組織分布的藥物量的關(guān)系

藥物的蓄積當藥物對組織有特殊的親和性時，該組織往往就起了一種貯存的作用。此時?？吹剿幬飶慕M織解離進入血液的速度要比進入組織的速度慢。這樣當連續(xù)用藥時，能引起組織中藥物濃度逐漸上升的趨勢，這種現(xiàn)象稱為蓄積。藥物長時間滯留組織內(nèi)的蓄積現(xiàn)象未必都是好事，由于蓄積過多而產(chǎn)生毒副作用，往往并不是所期望的。淋巴循環(huán)與淋巴管的構(gòu)造毛細淋巴管管壁的結(jié)構(gòu)與毛細血管基本類似，但通透性更高毛細淋巴管為一端封閉的小管，組織液過量時即進入淋巴管成為淋巴液。全身淋巴管匯成兩條總淋巴管（胸導管及右淋巴導管）藥物向淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運的途徑隨給藥方法的不同而異藥物血管內(nèi)給藥時，藥物需經(jīng)組織間隙液擴散進入淋巴毛細管在淋巴管內(nèi)給藥則藥物全部進入淋巴系統(tǒng)在組織間隙給藥，則藥物分別向血管和淋巴管轉(zhuǎn)運而消化道、鼻粘膜或皮膚給藥后，藥物透過給藥部位的上皮細胞后，也分別進入血液和淋巴系統(tǒng)1、毛細血管2、毛細淋巴管3、組織間隙4、管腔吸收從血管向淋巴管轉(zhuǎn)運影響因素毛細血管的通透性及透過部位藥物性質(zhì)血漿蛋白結(jié)合率毛細管的血壓、組織液的靜壓、血漿和組織液的膠體滲透壓血液中的藥物要進入淋巴系統(tǒng)必須通過毛細血管壁和毛細淋巴管，毛細血管孔徑較小，通透性差，故成為主要屏障，為透過的限制因素毛細血管.淋巴管通透性，肝>肺

>腸>腳。相應的淋巴液中藥物濃度高。藥物從血液向淋巴的轉(zhuǎn)運幾乎都是被動擴散的過程，故淋巴液中的藥物濃度不會高于血藥濃度。決定轉(zhuǎn)運途徑的因素分子量的大小及管壁的透過性分子量<5000—血液（氯化鈉、葡萄糖、尿素、肌酸和肌酸苷，兩種途徑都可進入，但由于血流量大得多，故表觀上全由血液轉(zhuǎn)運。）分子量>5000—淋巴（蛇毒、白喉類毒素、右旋糖酐和蛋白質(zhì)，隨分子量增加，向淋巴系統(tǒng)的趨向性也在增加。分子量大小與吸收途徑的關(guān)系增加淋巴指向性的方法（1）可增加分子量（制備高分子的復合物）（2）可溶于油相中（3）微球、W/O型乳劑、脂質(zhì)體、毫微球從管腔及皮膚向淋巴管轉(zhuǎn)運藥物從各種管腔（如消化道、直腸、口腔、鼻腔）和皮膚給藥時，藥物必須通過粘膜上皮細胞或扁平上皮細胞、或角質(zhì)層等屏障之后，才能進入組織間隙，進入血或淋巴系統(tǒng)由于吸收屏障的限制，淋巴轉(zhuǎn)運困難水溶性藥物或大分子藥物不能或只能部分通過吸收屏障影響藥物在淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運的因素

1、脂溶性藥物碳鏈長短。脂溶性藥，碳鏈>10的脂肪酸，VA、膽固醇等往往轉(zhuǎn)運到淋巴系統(tǒng)（依賴于與乳糜微粒的親和性）。2、水溶性藥物分子量大大分子量具有淋巴管指向性，但難透過，加入吸收促進劑可增加大分子藥吸收。藥物向腦內(nèi)分布

藥物注射后，可迅速進入全身各組織，但向腦轉(zhuǎn)運少。這說明血液與腦組織之間存在著某種屏障——血腦屏障。這種屏障有利于保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使它具有更加穩(wěn)定的環(huán)境。藥物要進入腦必須通過血腦屏障。中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其體液可分為血液、腦脊液及腦組織腦脊液由各個腦室內(nèi)脈絡叢分泌和濾出而產(chǎn)生腦脊液中蛋白質(zhì)含量比血漿少得多，其它成分差別不大腦內(nèi)的pH值比血漿小0.1。圖、血腦屏障的結(jié)構(gòu)和位置，包括血液-腦脊液及血-腦屏障脈絡叢脈絡叢是存在于兩側(cè)腦室、第三腦室、第四腦室內(nèi)的竇狀突出物，是產(chǎn)生腦脊液的部位，該組織由一層上皮細胞與血管豐富的疏松組織組成。該部位的透過性是有選擇的，稱之為血液腦脊液屏障許多藥物是通過脈絡叢從腦脊液排入血液內(nèi)的：無機離子碘、硫代硫酸鹽、水楊酸、甲氨蝶呤、苯海拉明、利多卡因、Vc、核黃素等。腦構(gòu)造模式圖和物質(zhì)轉(zhuǎn)運路程影響血腦屏障中藥物轉(zhuǎn)運的因素

藥物的脂溶性與解離度。血漿蛋白結(jié)合率。

藥物與腦組織內(nèi)成分的結(jié)合。主動轉(zhuǎn)運機制（如葡萄糖、氨基酸或特定的離子等）。腦內(nèi)感染（如腦膜炎）。脂溶性高易向腦轉(zhuǎn)運弱堿性藥物較弱酸性藥物容易向腦脊液轉(zhuǎn)運血漿蛋白結(jié)合率低，游離藥物多，則透過量大藥物從中樞神經(jīng)系統(tǒng)的排出脂溶性高藥物的經(jīng)腦毛細血管自由擴散；或P-糖蛋白主動將其底物由腦部外排到血管內(nèi)。藥物主要經(jīng)腦脊液通過蛛網(wǎng)膜以濾過方式向血液排除。藥物從腦脊液經(jīng)脈絡叢的主動分泌機制排到血液。藥物向胎兒轉(zhuǎn)運藥物從母體向胎兒的轉(zhuǎn)運受胎盤的屏障作用。研究藥物向胎內(nèi)轉(zhuǎn)運，對于了解母體與胎兒營養(yǎng)交換，防止藥物等對胎兒致畸形等，十分重要意義。大部分藥物，被動擴散。葡萄糖等為促進擴散。一些金屬離子，內(nèi)源性物質(zhì)（氨基酸等）——主動轉(zhuǎn)運。

胎盤結(jié)構(gòu)及藥物轉(zhuǎn)運胎盤由母體和胎兒雙方組織構(gòu)成的，由絨毛膜（胎兒部分）、絨毛間隙和基蛻膜（母體部分）構(gòu)成。進入母體的藥物必須穿過胎盤和胎膜，才能影響胎兒。影響胎盤轉(zhuǎn)運的因素①非解離型藥物分子易通過。②脂溶性大藥物易通過。③分子量小于600易通過。④給藥劑量大，濃度高，易通過。⑤隨著妊娠時間延長，膜表面積增加，厚度下降通透性增加。⑥一些疾病使胎盤屏障功能降低。藥物在胎兒體內(nèi)的分