中試轉生產的詳細流程

3、某些設備，管道材質的耐腐蝕實驗已經進1、經驗放大：主要是憑借經驗通過逐級放大(小試裝置一中間裝置一中型裝置一大型裝置)6、進行物料衡算。當各步反應條件和操作方法確定后，就應該就一些收8、原材料中間體質量標準的制訂。小試中質量標準有欠完善的要根據中試實驗進行修訂和9、消耗定額，原材料成本，操作工時與生產周期等的確定。在中試研究總結報告的基礎上，可以進行基建設計，制訂型號設備的選購計劃。進行非定型設備的設計制造，按照施工圖進行生產車間的廠房建筑和設備安裝。在全部生產設備和輔助設備安裝完畢。如試產合格和短期試產穩(wěn)定即可制訂工藝規(guī)程，交付生產。10、從實驗室研究至中試生產。研究的最終目的最終目的是生產出質量合格的藥品，供醫(yī)療應用。研究成果投入大量生產以前，必須研制出一條成熟、穩(wěn)定、適合于工業(yè)生產的技術工藝路線。研制過程分階段進行，包括：實驗研究階段，小量試制劑段，中試生產階段，最后才能過渡到工業(yè)生產。各個階段前后銜接，相互促進，任務各不相同，研究的重點也有差異，制備的規(guī)模逐漸由小變大。新藥申請注冊前應完成中試生產。下面以合成藥物為例，說明各個階段的主要任務。1、實驗室研究階段：這是新藥研究的探索階段，目的是發(fā)現先導化合物和對先導化合物的結構修飾，找出新藥苗頭。其主要任務是：合理設計化合物盡快完成這些化合物的合成；利用各種手段，確證化合物的化學結構；測定化合物的主要物理參數；了解化合物的一般性質，而對化合物的合成方法不作過多的研究。為了制備少量的樣品供藥理篩選，不惜采用一切分離純化手段，如反復分餾，多次重結晶，各種層析技術等。顯然，這樣的合成方法與工業(yè)生產的距離很大。2、小量試制階段：新藥苗頭確定后，應立即進行小量試制(簡稱小試)研究，提供足夠數量的藥物供臨床前評價。其主要任務是：對實驗室原有的合成路線和方法進行全面的、系統(tǒng)的改革。在改革的基礎上通過實驗室批量合成，積累數據，提出一條基本適合于中試生產的合成工藝路線。小試階段的研究重點應緊緊繞影響工業(yè)生產的關鍵性問題。如縮短合成路線，提高產率，簡化操作，降低成本和安全生產等。研究確定一條最佳的合成工藝路線：1)、一個化合物往往可以用不同的路線和方法合成，實驗室最初采用的路線和方法不一定是最佳者，當時對反應條件，儀器設備，原材料來源等考察不多，對產率也不作過高要求，但這些對工業(yè)生產卻十分重要，應通過小試研究改掉那些不符合工業(yè)生產的合成步驟和方法。一條比較成熟的合成工藝路線應該是：合成步驟短，總產率高，設備技術條件和工藝流程簡單，原材料來源充裕而且便宜。2)、用工業(yè)級原料代替化學試劑實驗室小量合成時，常用試劑規(guī)格的原料和溶劑，不僅價格昂貴，也不可能有大量供應。大規(guī)模生產應盡量采用化工原料和工業(yè)級溶劑。小試階段應探明，用工業(yè)級原料和溶劑對反應有無干擾，對產品的產率和質量有無影響。通過小試研究找出適合于用工業(yè)級原料生產的最佳反應條件和處理方法，達到價廉、優(yōu)質和高產。3)、原料和溶劑的回收套用合成反應一般要用大量溶劑，多數情況下反應前后溶劑沒有明顯變化，可直接回收套用。有時溶劑中可能含有反應副產物，反應不完全的剩余原料，揮發(fā)性雜質，或溶劑的濃度改變，應通過小試研究找出回收處理的辦法，并以數據說明，用回收的原料和溶劑不影響產品的質5)、制備中間體及成品的批次一般不少于3"TimesNewRoman"">5批，以便積累數據，完善中試生產的一切活動要符合《藥品生產質量管理規(guī)范》(GMP),產品的質量和純度要達到藥用標準。美國FDA規(guī)定，在新藥申請(NDA)時要提供原料藥中試生產(或今后大規(guī)模生產)的資料。2、物料輸送的方法(投料、出料、各步之間的流轉),如何防止跑料、凝固和堵塞等。3、物料的計量和加料的方法，如滴加如何有效控制?4、反應有無氣體生成?會否沖料?如有必要，應加氣液分離器，安裝回流管。1、對設備，尤其是新安裝和技改過的設備或久置不用的設備合清洗工作進行聯動試車，以確保投料后不用再動火，在無泄漏的前況下，進行設備管道保2、做好設備的清洗和清場工作，確保不讓雜物帶入反應體系，防止產生交叉污染和確保有序的工作。3、根據工藝要求和試驗的需要核定投料系數，計算投料量做到原材料配套領用，質量合格，標志清楚，分類定置安放。4、計劃和準備好中間體的盛放器具和堆放場所。5、生產條件的檢查：蒸汽、油浴、冷卻水和鹽水是否通暢(可用手試一下閥門開啟后的前后溫差),閥門開關是否符合要求。6、物料是否均相，攪拌是否足以使他們混合均勻，固體是否沉積在底閥凹處，尤其固體催化劑或難溶原料的沉積，如何采取避免沉積的措施。7、各種儀表是否正常?估計整個過程(物料淺滿發(fā)生變化和投料偏少時)溫度計是否能插到物料里。8、寫好操作規(guī)程和安全規(guī)程。9、對職工進行培訓，工藝培訓(尤其要講清楚控制指標和要點，違犯操作規(guī)程的危害和管道走向，閥門的進出控制，落實超出控制指標和突發(fā)事件的應急措施)。進行安全培訓和勞動保護培訓。10、明確項目的責任人，組織好班次，骨干力量安排好跟班，明確職工與骨干與上級領導之間夜間溝通聯絡方法。11、做好應急措施預案和必要的準備工作。中試放大與生產工藝規(guī)程中試放大的目的是驗證、復審和完善實驗室工藝所研究確定的反應條件，及研究選定的工業(yè)化生產設備結構、材質、安裝和車間布置等，為正式生產提供數據，以及物質量和消耗等。(一)、中試放大的研究內容工藝過程—在生產過程中凡直接關系到化學合成反應或生物合成途徑的次序、條件(配料比、溫度、反應時間、攪拌方式、后處理方法和精制條件等)統(tǒng)稱為工藝條件。其它過程則成為2、中試放大的重要性和形狀當化學制藥工藝研究的實驗室工藝完成后，即藥品工藝路線經論證確定后，一般都需要經過一個比小型試驗規(guī)模放大50~100倍的中試放大，以便進一步研究在一定規(guī)模裝置中各部反應條件變化規(guī)律，并解決實驗室階段未能解決或尚未發(fā)現的問題。新藥開發(fā)中也需要一定數量的樣品，以供應臨床試驗和作為藥品檢驗及留樣觀察之用。根據該藥品劑量大小，療程長短，通常需要2~10kg數量，這是一般實驗室條件所難以完成的。確定工藝路線后，每步化學合成反應或生物合成反應不會因小試、中試放大和大型生產條件不同而有明顯變化，但各步最佳工藝條件，則隨試驗規(guī)模和設備等外部條件的不同而有可能需要調整。中試放大的方法有經驗放大法、相似放大法和數學模擬放大法。1)經驗放大法—主要憑借經驗通過逐級放大(試驗裝置、中間裝置、中型裝置、大型裝置)來摸索反應器的特征。在合成藥物的工藝研究中，中試放大主要采用經驗放大法，也是化工研究中的主要方法。2)相似放大法—主要應用相似理論進行放大。使用于物理過程，有一定局限性。3)(非線性)數學模擬放大法—應用計算機技術的放大法，它是今后發(fā)展的主物料衡算的理論基礎為質量守恒定律：進入反應器的物料量一流出反應器的物料量一反應器中的轉化量=反應器中的積累量在化學反應系統(tǒng)中，物質的轉化服從化學反應規(guī)律，可以根據化學反應方程式求出物質轉化的定量關系。(2)、確定物料衡算的計算基準及每年設備操作時間1)、物料衡算的基準通常采用的基準有：①以每批操作為基準，適用于間歇操作設備、標準或定型設備的物料衡算，化學制藥產品的生產間歇操作居多。②以單位時間為基準，適用于連續(xù)操作設備的物料衡算。3)以每公斤產品為基準，以確定原輔材料的消耗定額。2)、每年設備操作時間：車間每年設備正常開工生產的天數一般以330天計算，其中余下的36天作為車間檢修時間。(3)、收集有關計算數據和物料衡算步驟1)、收集有關計算數據：反應物的配料比，原輔材料、半成品、成品及副產品等的濃度、純度或組成，車間總產率，階段產率，轉化率。2)、轉化率：對某一組分來說，反應物所消耗的物料量與投入反應物料量之比簡稱該組分的3)、選擇性：各種主、副產物中，主產物所占分率。例：甲氧芐氨嘧啶生產中由沒食子酸經甲基化反應制備三甲氧苯甲酸工序，測得投料沒食子酸(1)25.0kg,未反應的沒食子酸2.0kg,生成三甲氧苯甲酸(2)24.0kg,求選擇性和收率。(4)、車間總收率：車間總收率為各個工序收率的乘積。(5)、物料計算的步驟1)收集合計算所必需的基本數據。2)列出化學反應方程式，包括主反應和副反應；根據給定條件畫出流程簡圖。3)選擇物料計算的基準。4)進行物料衡算5)列出物料平衡表：①輸入與輸出的物料平衡表；②三廢排量表；③計算原輔材料消耗定額(kg)。(三)、生產工藝規(guī)程一個藥物可以采用幾種不同的生產工藝過程，但其中必有一種是在特定條件下最為合理、最為經濟又最能保證產品重量的。人們把這種生產工藝過程的各項內容寫成文件形式即為生產工藝規(guī)程。機密。先進的生產工藝規(guī)程是工程技術人員、崗位工人和企業(yè)管理人員的集體創(chuàng)造，屬于知識產權的范疇，要積極組織申報專利，以保護發(fā)明者和企業(yè)的合法利益。1)、產品介紹：敘述產品規(guī)格、藥理作用等，包括名稱(商品名、化學名、英文名);化學結構式，分子式、分子量；性狀(物化性質);質量標準及檢驗方法(鑒別方法，準確的定量分析方法、雜質檢查方法和雜質最高限度檢驗方法等);藥理作用、毒副作用(不良反應)、用途(適應癥、用法);包裝與貯存。2)、化學反應過程：按化學合成或生物合成，分工序寫出主反應、化劑的制備、副產物處理、回收套用等)及其反應原理。還要包括反4)、設備一覽表：崗位名稱，設備名稱，規(guī)格，數量(容積、性能),材質，電機容量等。14)、附錄(有關常數及計算公式等)1、嚴格按操作規(guī)程、安全規(guī)程操作，不能隨意更改。如發(fā)現新問題需更改，必須有充分的2、嚴格控制反應條件如溫度，PH值等，萬一超標應及時進行處理(小試就應考慮到，小試3、注意中試，試生產溫度計的傳熱敏感度與小試不一樣，溫度變化存在滯2、大文行電行療水行學你監(jiān)小上刻方劑米聯寬安的冠指地《必安時比查和戶用備用電源，N2保護等)6、注意生產中的放大效應，一般應逐步放大，不能單考慮進度，否則“欲速而不達”,要循序漸進。7、由于不可預計因素和放大效應的存在，對單批投料量必須進行控制，實行分級審批制度。8、對反應過程中的現象進行認真的仔細的觀察，及時記好記錄，并及時分析出現的現象，要做好小試的先導或跟蹤驗證工作。各相關人員必須有高度的責任心，密切關注整個生產過程的情況，及時采取措施解決出現的問題。9、每一步驟的終點如何判斷要有明確的指標和方法，每一步進行嚴格控制，可與反應中出現的現象綜合起來判斷。10、正確選擇后處理方法。進行萃取、結晶和重結晶等單元操作，在選擇萃取劑和溶劑時，正確運用“相似相溶”原則來考慮雜質、產物的溶解度。選擇溶劑時一定要在考慮工藝的適用性的同時，要考慮經濟性和可行性，如價格，毒性及是否可回收和易回收等。小試進行后處理時就應考慮到這幾方面。安全問題1、充分的小試是中試和試生產成功的保證，小試多化力氣，多設想各方面在中試、生產時的實施方法和可操作性，考慮得越仔細，越周到，中試、試生產就會越順利，不會出現生產事故和安全事故。2、技改動火的安全是安全工作的關鍵，由于多項目在同一車間，這個項目在技改，其他項目在生產，或同一系統(tǒng)中前一產品生產過，現改產另一產品，或由于某一問題未