藥物化學抗精神病藥

1抗精神病藥抗精神病藥不影響意識控制興奮、躁動及幻覺、妄想等癥狀激活精神，改善退縮、淡漠等癥狀強安定藥、神經阻滯藥、抗精神分裂癥藥第1頁/共56頁第一頁，共57頁。2藥物特點具有不同程度的鎮(zhèn)靜作用抗精神病作用不是通過鎮(zhèn)靜，而是藥物的選擇性對抗和治療作用長期應用一般無成癮性

第2頁/共56頁第二頁，共57頁。3作用機制精神分裂癥可能與患者腦內DA過多有關

本類藥物能阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)及中腦-皮質通路的DA受體，減低DA功能

第3頁/共56頁第三頁，共57頁。4化學結構分類1,吩噻嗪類2,噻噸類（硫雜蒽類）3,丁酰苯類4,二苯氮卓類5,其它類第4頁/共56頁第四頁，共57頁。5本節(jié)主要授課內容1.鹽酸氯丙嗪

2.氯氮平第5頁/共56頁第五頁，共57頁。6第6頁/共56頁第六頁，共57頁。7鹽酸氯丙嗪ChlorpromazineHydrochloride冬眠靈第7頁/共56頁第七頁，共57頁。8結構和命名N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-henothazine-10-propanamine第8頁/共56頁第八頁，共57頁。9復習指示氫-10H-1H-吡咯2H-吡咯3H-吡咯第9頁/共56頁第九頁，共57頁。10三環(huán)類抗精神病藥物母環(huán)吩噻嗪的基本結構兩個苯環(huán)，并噻嗪環(huán)第10頁/共56頁第十頁，共57頁。11發(fā)現(xiàn)在使用抗組織胺藥異丙嗪的過程中，發(fā)現(xiàn)具鎮(zhèn)靜作用并能延長大鼠對巴比妥的睡眠時間第11頁/共56頁第十一頁，共57頁。12發(fā)現(xiàn)研究構效關系發(fā)現(xiàn)Chlorpromazine（1952）具有很強的抗精神失常作用為精神病的化學治療開辟了新的領域第12頁/共56頁第十二頁，共57頁。13第13頁/共56頁第十三頁，共57頁。14第14頁/共56頁第十四頁，共57頁。15精神病的治療1917瘧疾治療1922睡眠治療1927胰島素休克治療1936精神外科治療1936電休克治療1949鋰鹽治療1952氯丙嗪第15頁/共56頁第十五頁，共57頁。16合成分析吩噻嗪的合成第16頁/共56頁第十六頁，共57頁。17合成路線母核+側鏈第17頁/共56頁第十七頁，共57頁。18理化性質1，還原性2,鑒別反應第18頁/共56頁第十八頁，共57頁。19還原性

苯并噻嗪母環(huán)，易氧化

注射液在日光作用下變質，pH值下降部分病人用藥后發(fā)生嚴重的光化毒反應

第19頁/共56頁第十九頁，共57頁。20光化毒反應第20頁/共56頁第二十頁，共57頁。21用抗氧劑注射液中加入抗氧劑可阻止變色對氫醌連二亞硫酸鈉亞硫酸氫鈉維生素C等第21頁/共56頁第二十一頁，共57頁。22鑒別反應a,本品水溶液遇氧化劑時氧化變色加硝酸后可能形成自由基或醌式結構而顯紅色第22頁/共56頁第二十二頁，共57頁。23鑒別反應b,與三氯化鐵試液作用顯穩(wěn)定的紅色c,苦味酸鹽結晶（mp.175~179℃）第23頁/共56頁第二十三頁，共57頁。24體內代謝在肝臟經微粒體藥物代謝酶氧化體內代謝極復雜在尿中存在20多種代謝物可檢測的代謝物有100多種硫原子氧化，苯核羥化，側鏈去N-甲基和側鏈的氧化等第24頁/共56頁第二十四頁，共57頁。25代謝過程側鏈去N-甲基側鏈的氧化苯核羥化硫原子氧化第25頁/共56頁第二十五頁，共57頁。26臨床應用多方面的藥理作用，安定作用較強治療精神分裂癥和狂躁癥亦用于鎮(zhèn)吐、強化麻醉及人工冬眠等第26頁/共56頁第二十六頁，共57頁。27X-線衍射結構測定Chlorpromazine和多巴胺的構象能部分重疊Chlorpromazine多巴胺重疊的構象第27頁/共56頁第二十七頁，共57頁。282位的氯原子的作用

引起分子不對稱性抗精神病作用藥物的重要的結構特征側鏈傾斜于含氯原子的苯核失去氯無抗精神病作用第28頁/共56頁第二十八頁，共57頁。29大腦的多巴通道第29頁/共56頁第二十九頁，共57頁。30Chlorpromazine類的構效關系

第30頁/共56頁第三十頁，共57頁。31Chlorpromazine的衍生物乙酰丙嗪第31頁/共56頁第三十一頁，共57頁。32Chlorpromazine的衍生物奮乃靜氟奮乃靜第32頁/共56頁第三十二頁，共57頁。33Chlorpromazine的衍生物三氟拉嗪哌泊塞嗪第33頁/共56頁第三十三頁，共57頁。34Chlorpromazine的衍生物

美索達嗪第34頁/共56頁第三十四頁，共57頁。35第35頁/共56頁第三十五頁，共57頁。36奮乃靜（Perphenazine）過非那嗪第36頁/共56頁第三十六頁，共57頁。37氟奮乃靜的長效藥物側鏈醇羥基與長鏈脂肪酸成酯—前藥改變脂溶性，延長作用時間供肌注適用于拒服藥、以及需長期治療的患者第37頁/共56頁第三十七頁，共57頁。38氟奮乃靜庚酸酯和癸酸酯藥效兩周藥效四周第38頁/共56頁第三十八頁，共57頁。39氯普噻噸Chlorprothixene泰爾登第39頁/共56頁第三十九頁，共57頁。40結構特點有雙鍵存在幾何異構體順式（α）和反式（β）抗精神病作用順式比反式強7倍第40頁/共56頁第四十頁，共57頁。41解釋順式異構體與多巴胺分子部分重疊第41頁/共56頁第四十一頁，共57頁。42作用與Chlorpromazine相似用于伴有抑郁和焦慮的精神分裂癥更年期抑郁癥焦慮性神經官能癥第42頁/共56頁第四十二頁，共57頁。43結構改造-泰爾登類似物珠氯噻醇氟哌噻噸第43頁/共56頁第四十三頁，共57頁。44第44頁/共56頁第四十四頁，共57頁。45氯氮平Clozapine氯扎平第45頁/共56頁第四十五頁，共57頁。46結構特點屬苯二氮卓類抗精神病藥三環(huán)母核不在同一平面使哌嗪環(huán)自由旋轉受限第46頁/共56頁第四十六頁，共57頁。47作用廣譜抗精神病藥，作用強臨床用以治療多種類型精神分裂癥錐體外系反應輕對其它藥物治療無效的病人也可能有效第47頁/共56頁第四十七頁，共57頁。48作用靶點可以增高多巴胺的更新率同于其它抗精神病藥但阻斷多巴胺受體的作用弱第48頁/共56頁第四十八頁，共57頁。49治療毒性在微粒體或嗜中性白血球和骨髓細胞中產生硫醚類代謝物從而產生毒性第49頁/共56頁第四十九頁，共57頁。50藥物代謝口服吸收好，肝臟首過代謝生物利用度50%

在體內經N-氧化，N-去甲基，去鹵素等廣泛代謝代謝產物主要從尿、糞便中排出僅5%以原藥排出第50頁/共56頁第五十頁，共57頁。51構效關系

集中在2，5，8位的取代得到一系列常用藥物第51頁/共56頁第五十一頁，共57頁。52研究目標分開抗精神病作用與錐體外系副作用Clozapine具有較好的抗精神病作用，錐體外系反應輕且基本上不發(fā)生遲發(fā)性運動障礙第52頁/共56頁第五十二頁，共57頁。53非經典的抗精神病藥利培酮奧氮平第53頁/共56頁第五十三頁，共57頁。54主要內容1、重點藥物鹽酸氯丙嗪2、其它抗精神病藥物三環(huán)類非典型第54頁/共56頁第五十四頁，共57頁。55謝謝！第55頁/共56頁第五十五頁，共57頁。56感謝您的觀看！第56頁/共56頁第五十六頁，共57頁。內容總結1。本類藥物能阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)及中腦-皮質通路的DA受