MIF介導(dǎo)的信號(hào)通路及其功能研究綜述,病理學(xué)論文

MIF介導(dǎo)的信號(hào)通路及其功能研究綜述,病理學(xué)論文巨噬細(xì)胞遷移抑制因子(macrophagemigrationinhibitoryfactor，MIF)是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的具有多效炎性介質(zhì)功能的細(xì)胞因子，同時(shí)也是重要的內(nèi)分泌激素，具有變位酶和氧化復(fù)原酶兩大酶活性。MIF預(yù)先合成儲(chǔ)存于胞質(zhì)中，可由免疫細(xì)胞如單核/巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞、T細(xì)胞，以及非免疫細(xì)胞如內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)分泌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞等合成;甚至在下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸中都有儲(chǔ)存，以便在信號(hào)刺激時(shí)快速釋放。MIF的產(chǎn)生釋放受多種因素調(diào)節(jié)，包括細(xì)菌代謝產(chǎn)物、增殖信號(hào)、低氧、其他炎性因子(如IFN-、TNF-、糖皮質(zhì)激素等)。MIF無論是在胞內(nèi)或者胞外都具有相應(yīng)的功能，在正常情況下MIF的血清濃度為2～10ng/ml，且有晝夜波動(dòng)現(xiàn)象。MIF具有獨(dú)特的分子構(gòu)造，與其他促炎因子有很大不同，僅在拓?fù)錁?gòu)造上與D-多巴胺變位酶同源。Lue等(2002)發(fā)現(xiàn)MIF的功能性分子為同源三聚體，其單體為12．5kD，具有2個(gè)螺旋和6個(gè)折疊。在MIF單體中，氨基酸片段50～68與86～102最為重要，二者都屬于折疊區(qū)，華而不實(shí)第57～60位氨基酸為氧化復(fù)原活性中心位點(diǎn)。當(dāng)上述兩個(gè)MIF片段突變或被特異性受體阻斷時(shí)，相應(yīng)的MIF酶活性降低，其誘導(dǎo)炎性因子釋放的能力下降。一、MIF介導(dǎo)的信號(hào)通路MIF作為多功能的趨化因子，其可在胞內(nèi)和胞外發(fā)揮相應(yīng)的功能。因而，MIF既可作為信號(hào)分子作用于其他細(xì)胞，又可通過自分泌和旁分泌的形式進(jìn)行自體調(diào)節(jié)和微環(huán)境調(diào)節(jié)。MIF通過與CXC家族、CD74等受體結(jié)合，通過與AKT、AMPK、EＲK等受體通路介導(dǎo)，發(fā)揮相應(yīng)的作用。(一)MIF的相關(guān)受體與MIF相關(guān)的受體分子有CXC趨化因子受體家族的CXCＲ2、CXCＲ4和CXCＲ7，以及CD74和CD44。這些受體并不是孤立的，而是以受體復(fù)合物的形式(圖1)結(jié)合MIF，傳遞信號(hào)。受體復(fù)合物包括CXCＲ2/CD74復(fù)合物和CXCＲ4/CD74復(fù)合物。CD74是在MHCII型抗原傳遞蛋白中起固定抗原肽作用的跨膜糖蛋白，無胞內(nèi)活性部分，需與CD44構(gòu)成復(fù)合物才能完成信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo);CD44無磷酸酶活性，MIF與CD74/CD44復(fù)合物結(jié)合后，使得其絲氨酸磷酸化，激活Src酪氨酸激酶通路，介導(dǎo)信號(hào)傳遞。不同的細(xì)胞系表示出受體類型不同。單核細(xì)胞外表主要表示出CXCＲ2;T細(xì)胞外表主要表示出CXCＲ4;白細(xì)胞外表主要表示出CXCＲ2和CXCＲ4。以上的這些受體均是G蛋白偶聯(lián)受體。胞外的MIF只要在CXCＲ2存在的情況下，才能完成對(duì)白細(xì)胞的招募。MIF具有偽LＲ構(gòu)造，因而可模擬ELＲ構(gòu)造來代替相應(yīng)CXCLs的功能，與CXCＲ2受體結(jié)合。研究證實(shí)，CXCＲ2可介導(dǎo)MIF的炎性趨化作用，以及動(dòng)脈粥樣硬化等疾病發(fā)生。CXCＲ4與AKT信號(hào)通路相關(guān)。MIF通過受體介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)不僅與質(zhì)膜型受體(plasmamembranereceptor)有關(guān)，而且最新研究表示清楚與內(nèi)吞型受體(endocytosisoftheligatedrecep-tor)也有很大關(guān)系。在三種主要的內(nèi)吞型受體中，與MIF相關(guān)的屬于網(wǎng)格蛋白依靠型受體，與LDL胞吞機(jī)制有類似之處。MIF與細(xì)胞外表CX-CＲ4/CD74受體結(jié)合后，通過胞吞作用進(jìn)入細(xì)胞，構(gòu)成信號(hào)傳導(dǎo)型胞內(nèi)體，可介入信號(hào)傳導(dǎo)。這一途徑在單核細(xì)胞、T細(xì)胞等細(xì)胞系均有發(fā)現(xiàn)。這一胞內(nèi)體途徑與PI3/AKT信號(hào)通路有很大關(guān)系。當(dāng)然，關(guān)于AKT通路的受體信號(hào)傳導(dǎo)途徑與詳細(xì)細(xì)胞系有關(guān)。同時(shí)，ＲOS相關(guān)基因也與MIF內(nèi)吞相關(guān)，Th1相關(guān)細(xì)胞因子如IFN-、TNF-、IL-12等可促進(jìn)MIF內(nèi)吞;Th2相關(guān)細(xì)胞因子如IL-4、IL-10可阻止MIF內(nèi)吞。上述這些受體信號(hào)通路為經(jīng)典通路。更多的研究顯示，在無CXCＲ2/4表示出或CD74缺失的情況下，MIF的信號(hào)傳遞功能將相應(yīng)降低或中斷。但在橫紋肌肉瘤細(xì)胞系(ＲMS)中，無CXCＲ2和CD74的表示出，但MIF仍能通過CXCＲ4和CXCＲ7介導(dǎo)信號(hào)傳遞，調(diào)節(jié)細(xì)胞對(duì)其他趨化因子的反響性及細(xì)胞增殖與血管新生。同樣，在無CD74表示出的早幼粒細(xì)胞時(shí)期MIF可以以發(fā)揮功能。這些情況都有待于進(jìn)一步的研究。(二)與MIF相關(guān)的信號(hào)分子通路與MIF相關(guān)的信號(hào)分子包括Jab1/JNK通路，PI3K通路、Akt、p53、EＲK1/2等(圖1)，下面將針對(duì)這些分子做扼要闡述。1．Jab1:Jab1是一可溶性胞漿蛋白，是CSN的亞單位，在N-末端含有MPN構(gòu)造域，MIF與MPN構(gòu)造域相結(jié)合。Jab1存在于胞漿內(nèi)和核內(nèi)。MIF與Jab1兩者的影響是互相的。細(xì)胞自分泌或通過CD74受體胞吞攝入細(xì)胞體的MIF與胞內(nèi)的Jab1直接結(jié)合，對(duì)Jab1有反向調(diào)節(jié)的作用，可抑制Jab1對(duì)JNK、AP-1等的磷酸化。Jab1可與核內(nèi)p27結(jié)合，誘導(dǎo)p27出核，促進(jìn)p27降解;MIF可阻止Jab1與p27的結(jié)合，導(dǎo)致p27的聚集，使細(xì)胞處于G1期。Jab1與MIF的結(jié)合導(dǎo)致MIF的移位與內(nèi)在化，反應(yīng)抑制胞內(nèi)MIF的合成。Jab1可以抑制MIF對(duì)Akt通路的活化作用。Jab1對(duì)多條信號(hào)通路都有調(diào)控作用，其能夠調(diào)控2整合素信號(hào)通路、MAPK信號(hào)通路以及JNK信號(hào)通路。2．JNK:JNK是MAPK家族成員，屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶蛋白激酶，能結(jié)合c-Jun的氨基末端并激活c-Jun。c-Jun和c-Fos共同組成AP-1。AP-1是細(xì)胞核內(nèi)重要的轉(zhuǎn)錄因子，通過MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路活化。AP-1可調(diào)控細(xì)胞生長轉(zhuǎn)化、上調(diào)炎性因子，調(diào)控癌細(xì)胞遷移等。MIF對(duì)JNK既有抑制作用又有促進(jìn)作用，這一效果取決于細(xì)胞的類型。Jab1可使JNK磷酸化，進(jìn)而激活A(yù)P-1。MIF與Jab1的結(jié)合可反向調(diào)節(jié)Jab1的作用，抑制其對(duì)JNK與AP-1的作用，且呈劑量依靠性。AP-1的下調(diào)會(huì)導(dǎo)致多種信號(hào)分子如Bcl-2、p53等的表示出量下調(diào)。在缺氧情況下，心肌細(xì)胞通過這一通路下調(diào)JNK通路活性，進(jìn)而下調(diào)bcl-2的表示出，進(jìn)而阻止心肌細(xì)胞凋亡，保衛(wèi)受損心肌。Bcl-2的下調(diào)可使得BAD等細(xì)胞凋亡蛋白下降，進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡，這一效果在癌癥的發(fā)生發(fā)展中也有重要作用。同時(shí)，存在MIF通過CD74受體活化JNK的通路:在T細(xì)胞中MIF與細(xì)胞外表的CXCＲ4/CD74受體結(jié)合，通過Src酪氨酸激酶活化，使得JNK上游分子PI3K激活，進(jìn)而使得JNK/c-Jun/AP-1通路有一個(gè)快速、短暫的激活。這一反響使得下游的信號(hào)分子相應(yīng)調(diào)整，如IL-8表示出上調(diào)等。3．EＲK1/2:MIF通過CD74/CD44介導(dǎo)上調(diào)EＲK1/2通路的表示出，這一通路主要由G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)Ｒas-Ｒaf-MAPK/EＲKkinase-EＲK途徑傳導(dǎo)，可以經(jīng)過酪氨酸激酶傳導(dǎo)通路。Ｒas通路是連接MIF受體與Ets-1、Ap-1和c-Myc的信號(hào)通路。胞外的MIF可以通過內(nèi)吞進(jìn)入，與胞漿內(nèi)的MLCK結(jié)合以發(fā)揮作用。MIF對(duì)EＲK1/2的激活有持續(xù)激活和快速短暫激活兩種不同的機(jī)制。在持續(xù)激活通路中，Jab1的過表示出會(huì)抑制MIF的活性，阻礙EＲK的磷酸化。同時(shí)，PI3K的抑制劑可以以抑制MIF對(duì)EＲK1/2的活化。相關(guān)研究表示清楚，血清中MIF過高會(huì)阻礙這一通路的表示出，而內(nèi)分泌型MIF則會(huì)誘導(dǎo)該通路的持續(xù)活化。EＲK信號(hào)分子的上調(diào)可促進(jìn)cox-2、PGs、p53、MSK等一系列分子水平的提高。在脊髓小神經(jīng)細(xì)胞系中，MIF通過這一通路促進(jìn)PGE2的表示出上調(diào)，進(jìn)而誘導(dǎo)cox-2的表示出，這在炎癥反響中有重要作用。同時(shí)，cox-2可抑制p53在細(xì)胞內(nèi)的聚集，進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡，這在本身免疫病與癌癥發(fā)生中有重要作用。EＲK1/2通路還含有促進(jìn)血管新生的作用，并通過對(duì)IL-8及MSK1和ＲSK1等下游因子的釋放，來調(diào)節(jié)細(xì)胞活性。在短暫快速激活通路中，胞核內(nèi)Elk-1轉(zhuǎn)錄因子的表示出量明顯上調(diào)。血清中MIF的量對(duì)EＲK的激活量效關(guān)系呈鐘形，且受溫度、pH等的影響。當(dāng)給予短暫胞外MIF處理后，胞內(nèi)EＲK通路會(huì)快速激活，這在持續(xù)激活通路中是不曾見到的。微量Jab1對(duì)EＲK1/2的上調(diào)是必須的。相關(guān)實(shí)驗(yàn)證實(shí)在短暫快速通路中MIF通過酪氨酸激酶傳遞信號(hào)，可使MEK1/2磷酸化，且應(yīng)用其上游激酶Ｒaf-1的拮抗劑并不能完全阻斷這一通路，講明存在MEK1/2上游的其他激酶介入了這一通路的發(fā)生。4．PI3K/Akt:MIF通過與CD74受體的結(jié)合使得Src酪氨酸激酶磷酸化，進(jìn)而激活PI3K;PIP3表示出量上調(diào)，招募絲/蘇氨酸激酶Akt于細(xì)胞膜并磷酸化。無論是胞內(nèi)還是胞外的MIF均可調(diào)控Akt的表示出，Akt受質(zhì)膜型受體或內(nèi)吞型受體傳導(dǎo)信號(hào)，但詳細(xì)情況要根據(jù)細(xì)胞系而定。Akt通路與MIF的抗細(xì)胞凋亡以及血管新生等作用相關(guān)。PI3K可促進(jìn)IL-8、ICAM-1、VCAM-1等細(xì)胞因子的釋放，進(jìn)而促進(jìn)血管新生;同時(shí)，ICAM-1與炎性細(xì)胞的粘附與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生也有很大關(guān)系。Akt可使BAD蛋白磷酸化，進(jìn)而使其不能阻止Bcl-2和Bcl-xL抗凋亡的功能。同時(shí)Akt通路的激活還能夠抑制caspase-3的活化，抑制細(xì)胞凋亡。這在癌癥的發(fā)生以及治療中有很大的提示作用。5．p53和其他分子:MIF與p53的關(guān)系非常復(fù)雜，要根據(jù)細(xì)胞的特性而定。Jab-1可與p53結(jié)合，誘導(dǎo)p53進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中降解，MIF與Jab-1的結(jié)合可抑制p53降解;同時(shí)，MIF可以誘導(dǎo)NO的產(chǎn)生，進(jìn)而促進(jìn)p53的產(chǎn)生，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。但是，MIF也有阻礙p53產(chǎn)生，促進(jìn)其降解的效果。MIF的第81位半胱氨酸可與p53結(jié)合，介導(dǎo)p53降解;同時(shí)，MIF可以通過對(duì)cox-2的調(diào)控抑制p53聚集，而p53可以抑制MIF的功能。MIF還可上調(diào)TLＲ-4的表示出。MIF可通過作用于一種轉(zhuǎn)錄因子ETS家族成員PU．1來激活TLＲ-4的基因，其可編碼與LPS結(jié)合的受體復(fù)合物。TLＲ-4具有信號(hào)傳導(dǎo)功能，有類似NF-B的活性，可引起巨噬細(xì)胞活化、增生、釋放炎癥因子，因而其在固有免疫中有重要作用。MIF可上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的功能，這一調(diào)控機(jī)制是通過MEK1/2-JNK(AP-1)-MMPs通路進(jìn)行，而不是經(jīng)過MMPs活化經(jīng)典通路。該功能與癌細(xì)胞浸潤，粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定，以及本身免疫疾病有重要關(guān)系。MIF與NF-B能夠構(gòu)成正性環(huán)路。很多炎性因子如TNF-、IL-1、oxLDL等可經(jīng)過此通路促進(jìn)MIF的釋放。MIF通過CD74/CD44受體介導(dǎo)，經(jīng)過Akt通路激活NF-B的釋放。NF-B可調(diào)節(jié)多種炎性因子的表示出量，其可誘導(dǎo)IL-1、IL-8生成，保證B細(xì)胞存活等。同時(shí)MIF也連接了NF-B與p53之間的關(guān)系，在細(xì)胞衰老與炎癥反響中有重要作用。由以上研究能夠看出，MIF與各通路間的關(guān)系并不是孤立的，而是以調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的形式存在。MIF對(duì)單一的信號(hào)分子的調(diào)控也要根據(jù)不同的細(xì)胞系而定。當(dāng)前，MIF的機(jī)制研究還未完全清楚，需要進(jìn)一步的探尋求索證明。二、MIF的功能MIF作為炎性趨化因子，在很多疾病如代謝性疾病(如動(dòng)脈粥樣硬化)、本身免疫病、癌癥、傳染性疾病(如敗血癥)以及傷口愈合中都有非常重要的作用，因而可作為這些疾病的生物標(biāo)記物或據(jù)此靶點(diǎn)研究新的治療方案。同時(shí)，MIF也是重要的內(nèi)分泌激素，具有調(diào)節(jié)血糖、調(diào)控糖皮質(zhì)激素(GCs)的功能。本節(jié)將根據(jù)MIF的基本功能以及其在各重要疾病中的功能作具體介紹。(一)MIF的基本功能1．與激素的互相作用:GCs在人體具有免疫抑制的作用，好處是能夠加強(qiáng)人體各器官對(duì)緊張、炎性刺激的容許作用;壞處是降低人體免疫力，抑制蛋白質(zhì)合成等一系列問題，濃度過高可導(dǎo)致庫欣式綜合癥。MIF與GCs間的作用是互相的。固然GC對(duì)免疫細(xì)胞中其他炎性因子具有抑制作用，但是其對(duì)MIF釋放的促進(jìn)作用要大于拮抗作用;相反MIF對(duì)GCs具有拮抗作用，調(diào)節(jié)GCs濃度使其不致過高。MIF可在緊張以及生理?xiàng)l件下伴隨GCs而釋放，且每日MIF與GCs在體內(nèi)的濃度曲線有很好的契合度。生理濃度的GCs可刺激MIF的釋放，但是高濃度的GCs可抑制MIF釋放。MIF通過與CD74/CD44受體結(jié)合，進(jìn)而介導(dǎo)MAPK受體通路，通過對(duì)磷脂酶A2及花生四烯酸的調(diào)節(jié)，進(jìn)而拮抗GCs作用。固然MIF與GCs在免疫功能上是拮抗關(guān)系，但是二者的精到準(zhǔn)確調(diào)整也維持了免疫的平衡。而盡管MIF與GCs有重要關(guān)系，但在庫欣式綜合癥患者及胰島素過高引起的低血糖患者中，MIF的表示出量并沒有提高，這個(gè)問題還有待于研究。MIF可調(diào)節(jié)胰島素的釋放以及糖代謝。MIF可由胰島細(xì)胞合成，其與胰島素在共同的釋放顆粒中釋放入血，并且有自分泌和旁分泌激素功能。當(dāng)局部環(huán)境葡萄糖水平過高時(shí)，可促進(jìn)MIF的釋放，進(jìn)而促進(jìn)胰島素釋放，降低血糖和MIF的含量。MIF可促進(jìn)骨骼肌、心肌對(duì)葡萄糖的攝取和利用。在分子水平上，MIF上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4和磷酸果糖激酶2的濃度;同時(shí)其可通過上調(diào)TNF-促進(jìn)糖酵解，這一效果在應(yīng)激情況下更明顯。在全身炎性反響導(dǎo)致的血糖改變現(xiàn)象中，MIF與胰島素受體1和Akt通路有關(guān)。2．促炎性作用:MIF是多功能促炎性因子，同時(shí)其可調(diào)節(jié)固有免疫與特異性免疫。MIF可促進(jìn)巨噬細(xì)胞的活化，進(jìn)而構(gòu)成正性反應(yīng)環(huán)路。MIF通太多種途徑完成炎癥細(xì)胞的招募:通過上調(diào)VCMA-1與ICAM-1的量促進(jìn)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮粘附;通過與CXCＲ2/4受體結(jié)合，進(jìn)而促進(jìn)炎性部位對(duì)白細(xì)胞的招募;通過促進(jìn)單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)的表示出。同時(shí)，MIF通過促進(jìn)cox-2、抑制p53通路進(jìn)而阻止巨噬細(xì)胞因激活導(dǎo)致的凋亡，維持炎性反響。MIF的促炎性功能可由TLＲ4調(diào)節(jié)，其可促進(jìn)IL-6、IL-1、TNF-等一系列炎性因子的釋放，并經(jīng)過MAPK通路激活致炎相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄因子，同時(shí)拮抗抗炎物質(zhì)(如糖皮質(zhì)激素)的作用。(二)MIF在相關(guān)疾病中的功能1．MIF在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用:隨著研究的進(jìn)展，人們發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化與慢性炎癥有特別重要的關(guān)系，低密度脂蛋白(LDL)在血管內(nèi)膜的沉積有助于促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞的增生。而MIF作為多向炎性因子，其與LDL的關(guān)系特別密切，可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展。在正常的血管中，有稍微的MIF表示出;然而在炎性部位血管中，MIF的表示出量顯著上調(diào)。MIF主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞分泌。這些細(xì)胞在炎癥反響之前即可儲(chǔ)存MIF，遭到刺激后在MIF轉(zhuǎn)錄還未開場即可釋放MIF。這些細(xì)胞在分泌MIF的同時(shí)，還至少分泌一種MIF的受體，如CD74、CXCＲ2、CXCＲ4等，表示清楚這些細(xì)胞不僅僅僅是MIF的儲(chǔ)存、分泌代謝池，而且是MIF的受體細(xì)胞，接受MIF的信號(hào)刺激。MIF在粥樣硬化的各個(gè)時(shí)期均有表示出，促進(jìn)其發(fā)展。研究表示清楚，在MIF缺乏的鼠模型中，斑塊的大小和炎癥程度均有減低。同樣，應(yīng)用MIF的中和抗體可減少斑塊損傷，降低血管的狹窄程度。因而MIF在急性冠脈綜合征與慢性心臟病中有重要作用。在斑塊中，TNF-、IFN-、CD40L、血管緊張素II(AngII)以及氧化低密度脂蛋白(oxLDL)等可促進(jìn)MIF的分泌，尤其是oxLDL對(duì)MIF的釋放及動(dòng)脈粥樣硬化的構(gòu)成都有決定性的作用。在斑塊中單核/巨噬細(xì)胞的募集與MIF相關(guān)。MIF可通過下面三個(gè)途徑誘導(dǎo)白細(xì)胞進(jìn)入斑塊:(1)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞中ICAM-1與CCL-2的合成;(2)MIF也具有趨化因子的功能，可與單核細(xì)胞上的CXCＲ2受體，及T細(xì)胞生的CXCＲ4受體結(jié)合;(3)MIF可上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上整合素。在斑塊構(gòu)成的脂紋期，MIF便可促進(jìn)中性粒細(xì)胞趨化于內(nèi)皮細(xì)胞，這在粥樣硬化早期斑塊的構(gòu)成起重要作用。進(jìn)入斑塊內(nèi)的單核細(xì)胞進(jìn)而轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞，最終轉(zhuǎn)化為泡沫狀細(xì)胞。斑塊內(nèi)的MIF可促進(jìn)炎性因子如TNF-、IL-1、iNOS、NO等的釋放，增加斑塊局部炎性作用，進(jìn)而為白細(xì)胞的進(jìn)一步招募奠定基礎(chǔ)。MIF可抑制p53的功能，進(jìn)而促進(jìn)炎癥反響，抑制細(xì)胞凋亡，p53的缺失可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的自發(fā)構(gòu)成。MIF可促進(jìn)斑塊內(nèi)平滑肌細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的釋放，華而不實(shí)MMP1、MMP9和MMP12能夠?qū)е掳邏K的活動(dòng)，增加破裂的危險(xiǎn)。同時(shí)，MIF可拮抗血管平滑肌細(xì)胞釋放的血小板衍生生長因子，進(jìn)而阻止其對(duì)斑塊的穩(wěn)固作用。當(dāng)前，已經(jīng)擁有了針對(duì)MIF三聚體的拮抗劑，其詳細(xì)臨床效果還在研究之中。針對(duì)正在研究的MIF拮抗劑，有下面一些拮抗機(jī)制:(1)結(jié)合于MIF活性位點(diǎn);(2)變構(gòu)抑制;(3)共價(jià)修飾MIF活性位點(diǎn)殘基;(4)通過對(duì)MIF單體-三聚體互變異構(gòu)的毀壞;(5)穩(wěn)定MIF單體，阻止其向有活性的三聚體轉(zhuǎn)化。2．MIF在本身免疫病中的功能:與MIF相關(guān)的本身免疫病包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)等。相關(guān)研究表示清楚，在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中，不僅僅僅是血液與關(guān)節(jié)滑液中MIF的含量會(huì)上升，甚至在炎癥部位的關(guān)節(jié)滑膜鞘、滑膜囊等組織中MIF含量多有顯著上升，并且與疾病發(fā)病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。應(yīng)用抗MIF抗體作用于發(fā)炎的關(guān)節(jié)部位，相應(yīng)的炎性因子如TNF-等的含量下降。在炎癥發(fā)生部位，MIF能夠提高VEGF(內(nèi)皮細(xì)胞生長因子)的含量，因而具有促進(jìn)血管新生的作用。研究表示清楚，在風(fēng)濕熱中，MIF發(fā)揮功能與甘露糖結(jié)合凝集素相關(guān)。MIF在本身免疫性腎病中的作用特別宏大。在IgA型腎病與血管球性腎炎的患者中，MIF的量表示出上調(diào)。MIF還能夠促進(jìn)腎血管內(nèi)皮的活化，進(jìn)而促進(jìn)慢性腎臟疾病的發(fā)生。研究表示清楚在慢性胃病中，MIF的釋放與氧化應(yīng)激相關(guān)，而與腎臟的病變程度無關(guān)，同時(shí)慢性腎病與心血管疾病相關(guān)。MIF通過活化T細(xì)胞誘導(dǎo)腎臟疾病，機(jī)制有MIF可募集T細(xì)胞到腎臟，誘導(dǎo)炎癥反響;MIF可誘導(dǎo)T細(xì)胞的增殖和活化。同時(shí)MIF可通過刺激炎性因子誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞活化;MIF對(duì)糖皮質(zhì)激素的抑制作用加重了慢性炎癥對(duì)腎臟的損傷。MIF可在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)中高表示出，而這一原因部分與GCs治療相關(guān)。體內(nèi)高濃度MIF的SLE患者中，其預(yù)后與并發(fā)癥情況均不良，對(duì)血清MIF量的監(jiān)測能夠很好地評(píng)估SLE的嚴(yán)重程度。MIF介導(dǎo)的SLE惡化是由CD74/CD44受體介導(dǎo)，B、T細(xì)胞介入下完成的。GCs治療為SLE治療的經(jīng)典方式方法，但是近來有幾組研究報(bào)道GCs對(duì)SLE的預(yù)后有不良作用，而這一結(jié)果與MIF有很大關(guān)系。GCs通過上調(diào)IF-B蛋白進(jìn)而抑制NF-B的活性，抑制炎性作用;而GCs又可激活MIF的釋放，MIF可激活NF-B環(huán)路，進(jìn)而誘導(dǎo)GCs抵抗，促進(jìn)炎癥反響發(fā)生，使SLE的病情惡化。對(duì)于給予大量糖皮質(zhì)激素治療的患者來講，查看MIF與類固醇的水平關(guān)系，可診斷患者能否有潛在炎性反響的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)患者尿中MIF水平監(jiān)測可判定其腎臟能否受累。3．MIF在癌癥中的作用:癌癥的發(fā)生與多種因素有關(guān)，包括生物因素與非生物因素，華而不實(shí)慢性炎癥對(duì)癌癥發(fā)生的刺激作用已經(jīng)被人們證實(shí)。癌癥具有下面六個(gè)特點(diǎn):自我誘導(dǎo)增殖能力;對(duì)抗增殖的信號(hào)分子不敏感;抗凋亡能力;潛在的無限增殖能力;促進(jìn)血管新生的能力;以及周圍組織浸潤及轉(zhuǎn)移的能力。研究證實(shí)MIF在多種癌癥中均有表示出，而MIF對(duì)癌細(xì)胞的六個(gè)特點(diǎn)都有一定的促進(jìn)作用，進(jìn)而促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生。MIF在胰腺癌的惡化中有很重要的作用。MIF通過拮抗p53的功能進(jìn)而阻止癌細(xì)胞的凋亡;通過促進(jìn)EＲK1/EＲK2的級(jí)聯(lián)信號(hào)通路，進(jìn)而促進(jìn)NOS2和NF-B通路，進(jìn)而阻止p27的降解，進(jìn)而使癌細(xì)胞分化程度更低，惡性程度更明顯。ZEB1/2可促進(jìn)上皮間質(zhì)化生(EMT)，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞分化程度低，促進(jìn)腫瘤發(fā)生;而miＲ-200b可與ZEB1/2結(jié)合，構(gòu)成負(fù)反應(yīng)環(huán)路，抑制ZEB1/2活性，構(gòu)成間質(zhì)上皮化生(MET)。MIF可促進(jìn)ZEB1/2的活性，抑制miＲ-200b的活性，降低E-鈣粘素的含量，提高波形蛋白的活性，進(jìn)而導(dǎo)致胰腺癌細(xì)胞上皮間質(zhì)化生。同時(shí)，MIF還與胰腺癌細(xì)胞的浸潤能力呈正相關(guān)。MIF可作為胰腺癌獨(dú)立的診斷和評(píng)測預(yù)后的指標(biāo)。相關(guān)研究表示清楚，在宮頸癌的淋巴轉(zhuǎn)移經(jīng)過中，不同亞型的MIF對(duì)癌細(xì)胞淋巴轉(zhuǎn)移的促進(jìn)作用不同，第173位核苷酸突變?yōu)榘奏ず?，其?duì)癌癥的促進(jìn)作用及淋巴轉(zhuǎn)移都大大加強(qiáng)，而這一效果在野生型MIF中沒有具體表現(xiàn)出。MIF對(duì)癌癥的發(fā)生發(fā)展的促進(jìn)作用還有很多方面，在這里不逐一列舉。4．MIF在代謝性疾病中的作用:MIF可通過其激素樣作用，對(duì)胰島素及糖皮質(zhì)激素等進(jìn)行調(diào)控，可導(dǎo)致的疾病包括肥胖、糖尿病及動(dòng)脈粥樣硬化。當(dāng)前，肥胖患者逐步增加，并呈年輕化趨勢。研究表示清楚，MIF可促進(jìn)青少年肥胖癥的發(fā)生。高BMI的患者其MIF含量高，并且與血中FFA代謝、及CＲP相關(guān)。MIF對(duì)糖尿病的發(fā)生及進(jìn)展有重要作用。肥胖又是2型糖尿病發(fā)病的重要因素，研究表示清楚，MIF在妊娠糖尿病的發(fā)病中有重要作用。MIF介導(dǎo)的TNF-調(diào)控紊亂使得胰島素抵抗，這一功能由Akt通路介導(dǎo)，進(jìn)而促進(jìn)了糖尿病的發(fā)生。MIF對(duì)胰島也具有損傷作用，其可使胰腺中炎性細(xì)胞增加，最終導(dǎo)致胰島細(xì)胞受損，促進(jìn)2型糖尿病的發(fā)生。該通路由CXCＲ4受體及G蛋白偶聯(lián)受體2激酶介導(dǎo)。近來也有體外實(shí)驗(yàn)表示清楚，MIF的缺失可阻止炎性因子如INF-、TNF-、IL-1等的作用，進(jìn)而保衛(wèi)胰島細(xì)胞免于凋亡;該作用是通過下調(diào)線粒體凋亡通路、EＲK1/2通路及NF-B通路完成的。5．MIF在其他疾病中的作用新進(jìn)展:MIF可誘導(dǎo)心房纖顫。T型鈣離子通道缺失是心房纖顫發(fā)生的重要機(jī)制。介于MIF對(duì)鈣離子通道的功能，MIF可通過酪氨酸激酶通路降低T型鈣通道的1G和1H亞單位，進(jìn)而誘導(dǎo)心房纖顫的發(fā)生。MIF可輔助抗抑郁治療。MIF可在神經(jīng)細(xì)胞中分泌，其抗抑郁的功能在最近被發(fā)現(xiàn)。當(dāng)前針對(duì)抑郁癥的發(fā)病機(jī)制有五羥色胺學(xué)講，谷氨酸學(xué)講等，最為公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制是由于腦內(nèi)藍(lán)斑五羥色胺合成減少導(dǎo)致色氨酸羥化酶2(Tph2)和腦神經(jīng)營養(yǎng)因子(Bdnf)是腦內(nèi)針對(duì)抗抑郁常規(guī)治療后升高的兩個(gè)生化指標(biāo)。在腦內(nèi)提高M(jìn)IF的表示出量后，這兩個(gè)生化指標(biāo)明顯上升。同時(shí)，腦內(nèi)Dcx和Pax6的濃度也有所上升，證明腦內(nèi)新生神經(jīng)元的發(fā)生。MIF具有提高腦內(nèi)五羥色胺濃度的功能，其可加強(qiáng)活動(dòng)療法和電擊療法等抗抑郁治療的效果。MIF的這一功能是經(jīng)過CD74/G蛋白偶聯(lián)受體、ＲhoA-EＲK1/2通路介導(dǎo)的，應(yīng)用MIF抗體或特異性通路阻滯劑可阻礙抗抑郁治療的敏感性。三、瞻望隨著對(duì)MIF研究的日漸深切進(jìn)入，對(duì)其功能的了解也有了進(jìn)一步的發(fā)展，這大大促進(jìn)了與其相關(guān)疾病的了解，也為新靶點(diǎn)的治療奠定了基礎(chǔ)。當(dāng)前針對(duì)MIF的功能已經(jīng)有了部分臨床的應(yīng)用，如作為相關(guān)疾病的診斷標(biāo)志物，及作為相關(guān)疾病的治療靶點(diǎn)。但是對(duì)于MIF的研究還沒有完全清楚，其應(yīng)用范圍還有進(jìn)一步的擴(kuò)大空間，有待于我們進(jìn)一步的研究。參考文獻(xiàn)1SimonsD，GriebG，HristovM，etal．Hypoxia‐inducedendothelialsecretionofmacrophagemigrationinhibitoryfac-torandroleinendothelialprogenitorcellrecruitment．JCellMolMed，2018，15668～678．2ＲosadoJdeD，Ｒodriguez-SosaM．MacrophagemigrationIn-hibitoryfactor(MIF):akeyplayerinprotozoaninfections．IntJBiolSci，2018，71239～1258．3GriebG，MerkM，BernhagenJ，etal．Macrophagemigra-tioninhibitoryfactor(MIF):apromisingbiomarker．DrugNewsPerspect，2018，23257～2644LueH，ThieleM，F(xiàn)ranzJ，etal．Macrophagemigrationin-hibitoryfactor(MIF)promotescellsurvivalbyactivationoftheAktpathwayandroleforCSN5/JAB1inthecontrolofautocrineMIFactivity．Oncogene，2007，265046～5059．5BernhagenJ，KrohnＲ，LueH，etal．MIFisanoncognateligandofCXCchemokinereceptorsininflammatoryandatherogeniccellrecruitment．NatMed，2007，13587～596．6SchwartzV，KrttgenA，WeisJ，etal．ＲoleforCD74andCXCＲ4inclathrin-dependentendocytosisofthecytokineMIF．EurJCellBiol，2020，91435～449．7LueH，DeworM，LengL，etal．ActivationoftheJNKsig-nallingpathwaybymacrophagemigrationinhibitoryfactor(MIF)anddependenceonCXCＲ4andCD74．CellSignal，2018，23135～144．8GesserB，ＲasmussenM，ＲaabyL，etal．DimethylfumarateinhibitsMIF-induce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