種DPP抑制劑比較

種DPP抑制劑比較PPT演示文稿第一頁(yè)，共四十八頁(yè)。優(yōu)選種DPP抑制劑比較PPT第二頁(yè)，共四十八頁(yè)。DPP-4抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)ScheenAJ.Diabetes,ObesityandMetabolism12:648–658,2010.一、氨基酰類2、β-氨基酰類二、尿嘧啶類維格列汀沙格列汀西格列汀利格列汀阿格列汀1、α-氨基酰類第三頁(yè)，共四十八頁(yè)。DPP-4抑制劑的相似點(diǎn)和不同點(diǎn)DeaconCF.Diabetes,ObesityandMetabolism.2011;13:7–18.不同點(diǎn)相似點(diǎn)化學(xué)結(jié)構(gòu)選擇性(體外實(shí)驗(yàn))代謝(改變/未改變；代謝產(chǎn)物有/無(wú)活性)清除(腎/肝)藥效(治療劑量)給藥頻率(每天一次/兩次)特殊人群應(yīng)用(如肝/腎功能不全)療效(HbA1c下降)耐受性安全性第四頁(yè)，共四十八頁(yè)。目錄基礎(chǔ)研究篇

臨床研究篇全球獲批情況及中國(guó)適應(yīng)癥比較第五頁(yè)，共四十八頁(yè)。目錄基礎(chǔ)研究篇

PK/PD

DPP-4選擇性藥物間相互作用臨床研究篇全球獲批情況及中國(guó)適應(yīng)癥比較第六頁(yè)，共四十八頁(yè)。DPP-4抑制劑的吸收和分布沙格列汀西格列汀維格列汀阿格列汀利格列汀達(dá)峰時(shí)間(h)121-41.751-20.7-3最大藥物濃度224ng/mL817±250ng/mL245±65.7ng/mL110ng/mL9.6ng/mL藥物曲線下面積278ng·h/mL7.9±1.22μmol/h1090±280ng·h/mL1223ng·h/mL124nmol·h生物利用度(%)27587856330蛋白結(jié)合率(%)2<103892075-99分布容積(L)2151198±3070.5±16.15811110-30602.GolightlyLK,etal.ClinPharmacokinet.2012;51(8):501-5141.ScheenAJ.Diabetes,ObesityandMetabolism.2010;12:648–658.第七頁(yè)，共四十八頁(yè)。安立澤?是強(qiáng)效、持久的DPP-4酶抑制劑沙格列汀西格列汀維格列汀阿格列汀利格列汀劑量(mg)25mg每天一次100mg每天一次50mg每天兩次25mg每天一次5mg每天一次與DPP-4結(jié)合方式2共價(jià)鍵非共價(jià)鍵共價(jià)鍵非共價(jià)鍵非共價(jià)鍵IC50(nmol/ml)20.5183.571Ki

(nM)31.32.6(活性代謝產(chǎn)物)1318--T1/2(min)5023(活性代謝產(chǎn)物)3.5<2--活性GLP-1水平的增加1,22-3倍2倍3倍2-3倍2-3倍1.安立澤說(shuō)明書(shū)2.GolightlyLK,etal.ClinPharmacokinet.2012;51(8):501-5143.Wangetal.BMCPharmacology2012,12:2IC50:半數(shù)抑制濃度，Ki:抑制系數(shù)；反映對(duì)DPP-4酶的抑制效力T1/2：半數(shù)解離時(shí)間，反映與DPP-4酶的結(jié)合時(shí)間-文獻(xiàn)未報(bào)道第八頁(yè)，共四十八頁(yè)。DPP-4抑制劑的代謝、生物轉(zhuǎn)化和清除沙格列汀西格列汀維格列汀阿格列汀利格列汀半衰期(h)12.53.1(活性代謝產(chǎn)物)12.42-312.4-21.4128-184肝臟代謝(%)2512121010主要CYP異構(gòu)體2CYP3A4/5CYP3A4CYP2C8未發(fā)現(xiàn)未發(fā)現(xiàn)CYP3A4主要代謝產(chǎn)物2羥基化物氧化物、羥基化硫酸鹽和葡糖苷酸軛合物水解葡糖苷酸軛合物去甲基化、乙?；ゼ谆c原型相比代謝產(chǎn)物活性250%無(wú)活性無(wú)活性無(wú)活性無(wú)活性主要排泄途徑2肝腎腎肝腎膽道相對(duì)清除速度2迅速中等迅速中等在腎臟中清除慢2.GolightlyLK,etal.ClinPharmacokinet.2012;51(8):501-5141.ScheenAJ.Diabetes,ObesityandMetabolism.2010;12:648–658.第九頁(yè)，共四十八頁(yè)。沙格列汀一天一次給藥，有效維持全天24小時(shí)

對(duì)DPP-4活性的抑制作用DeaconCF.Diabetes,ObesityandMetabolism.2011;13:7–18.西格列汀、阿格列汀、利格列汀的半衰期長(zhǎng)，一天一次給藥，保持24小時(shí)對(duì)DPP-4活性抑制作用沙格列汀雖然半衰期短(2.5h)，但其和DPP-4為共價(jià)鍵結(jié)合，解離緩慢，并且代謝產(chǎn)物有活性，因此保一天一次給藥，能夠保持24小時(shí)對(duì)DPP-4活性的抑制作用維格列汀半衰期短(2-3h)，產(chǎn)物無(wú)活性，不能保持對(duì)DPP-4酶24小時(shí)的抑制作用第十頁(yè)，共四十八頁(yè)。目錄基礎(chǔ)研究篇

PK/PDDPP-4選擇性藥物間相互作用臨床研究篇全球獲批情況及中國(guó)適應(yīng)癥比較第十一頁(yè)，共四十八頁(yè)。DPP-4家族簡(jiǎn)介DPP-4屬于蛋白酶家族的成員之一另外兩個(gè)具有催化活性的DPP-4家族成員為DPP-8和DPP-9DPP-8和DPP-9蛋白序列中分別有26%和21%的氨基酸與DPP-4相同部分臨床前實(shí)驗(yàn)顯示，DPP-8和DPP-9與T-細(xì)胞活化和增殖的抑制作用相關(guān)Deacon

CF.Diabetes,ObesityandMetabolism.2011;13:7–18KirbyM,etal.ClinSci(Lond).2009;118(1):31-41.第十二頁(yè)，共四十八頁(yè)。DPP-4和DPP-8、9在細(xì)胞定位不同KirbyM,etal.ClinSci(Lond).2009;118(1):31-41.細(xì)胞核細(xì)胞膜FAP：成纖維細(xì)胞激活蛋白，也是DPP-4超家族成員之一DPP-4酶有游離、細(xì)胞膜結(jié)合2種形式，廣泛分布于平滑肌與內(nèi)皮細(xì)胞，腎、肺、胰、等器官和中樞。而DPP-8、9均定位于胞漿，DPP-8、9的生理底物或酶活性作用

尚待體內(nèi)研究驗(yàn)證第十三頁(yè)，共四十八頁(yè)。體外研究顯示，

DPP-4抑制劑對(duì)DPP-8、9的親和性遠(yuǎn)低于DPP-4沙格列汀西格列汀維格列汀阿格列汀利格列汀DPP-4vs.其他酶類的倍數(shù)1DPP-8390>2600270>1400040000DPP-977>555032>14000>10000DPP-2>50000>5550>100000>14000>100000FAP>4000>5550285>1400089FAP：成纖維細(xì)胞激活蛋白DeaconCF.Diabetes,ObesityandMetabolism.2011;13:7–18.KirbyM,etal.ClinSci(Lond).2009;118(1):31-41.與DPP-4相反，DPP-4抑制劑對(duì)DPP-8和DPP-9的親和力是很低的2盡管在體外，維格列汀和沙格列汀在抑制DPP8/9方面的選擇性稍弱，

然而，由于DPP8/9定位于細(xì)胞內(nèi)，在體內(nèi)這種抑制作用是否有顯著差別尚待驗(yàn)證1第十四頁(yè)，共四十八頁(yè)。不同DPP-4抑制劑的DPP-4選擇性

受多種因素影響，可比性較差KirbyM,etal.ClinSci(Lond).2009;118(1):31-41.在體內(nèi)，治療劑量的DPP-4抑制劑是否能夠抑制DPP-8和DPP-9的活性仍不清楚值得注意的是，由于未使用標(biāo)準(zhǔn)化的DPP-4酶測(cè)定方法，不同DPP-4抑制劑之間選擇性的比較可能是存在差異的由于Ki隨著溫度而升高，環(huán)境溫度和生理溫度可能會(huì)產(chǎn)生不同的數(shù)據(jù)第十五頁(yè)，共四十八頁(yè)。臨床實(shí)踐中，并未發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑治療與DPP-8和DPP-9活性抑制相關(guān)的不良反應(yīng)KirbyM,etal.ClinSci(Lond).2009;118(1):31-41.第十六頁(yè)，共四十八頁(yè)。既往動(dòng)物研究引發(fā)對(duì)DPP-8、9活性抑制的關(guān)注既往大鼠和狗的動(dòng)物研究，DPP-8、9活性受到抑制后報(bào)告的不良反應(yīng)：脫毛血小板減少脾大胃腸道毒性T-淋巴細(xì)胞活化減弱多器官組織學(xué)改變死亡LankasGR,etal.Diabetes.2005;54:2988–2994.KaniaDS,etal.ClinTher.

2011Aug;33(8):1005-22.

第十七頁(yè)，共四十八頁(yè)。近期動(dòng)物研究，抑制DPP-8和DPP-9

未發(fā)現(xiàn)相關(guān)的不良反應(yīng)在高劑量組，一次劑量給藥后24小時(shí)血藥濃度為5729nM，分別比DPP-8和DPP-9抑制系數(shù)高7倍和60倍，然而：毒性研究期間，無(wú)動(dòng)物死亡未發(fā)現(xiàn)脾大和血小板減少，血紅蛋白濃度與對(duì)照組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異未發(fā)現(xiàn)脫毛和胃腸道炎癥侵潤(rùn)體重(g)脾臟重量(g)脾臟重量(%體重)血小板計(jì)數(shù)(K/μl)網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(M/μl)血紅蛋白濃度(g/dl)對(duì)照組313±70.67±0.030.22±0.01832±244.3±0.68.1±0.114.8±0.150mg/kg/d311±60.65±0.020.22±0.01790±384.3±0.58.1±0.114.8±0.2250mg/kg/d318±100.60±0.010.20±0.01824±284.0±0.48.8±0.2*14.9±0.2900mg/kg/d301±110.63±0.030.21±0.01838±323.5±0.49.3±0.2**14.9±0.2*P<0.05vs.對(duì)照組；**P<0.01vs。對(duì)照組BurkeyBF,etal.Diabetes,ObesityandMetabolism.2008;10:1057–1061CD-1小鼠(每組每性別各20只)或Wistar大鼠(每組每性別各10只)強(qiáng)制給予維格列汀，小鼠劑量(50、250、750、1500mg/kg/d)，大鼠劑量(50、250、900mg/kg/d)，干預(yù)13周第12周檢測(cè)血藥濃度，第13周評(píng)估藥物毒性作用第十八頁(yè)，共四十八頁(yè)。DPP-4選擇性結(jié)論體外研究顯示，DPP-4抑制劑對(duì)DPP-8、9的親和性遠(yuǎn)低于DPP-4，不同DPP-4抑制劑之間可比性較差DPP-4和DPP-8、9的細(xì)胞定位不同治療劑量的DPP-4抑制劑是否抑制DPP-8、9活性尚不清楚臨床實(shí)踐中，未發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑治療與DPP-8、9活性抑制相關(guān)的不良反應(yīng)近期的動(dòng)物研究表明，抑制DPP-8和DPP-9活性可能不會(huì)導(dǎo)致相關(guān)不良反應(yīng)第十九頁(yè)，共四十八頁(yè)。目錄基礎(chǔ)研究篇

PK/PD

DPP-4選擇性

藥物間相互作用臨床研究篇全球獲批情況及中國(guó)適應(yīng)癥比較第二十頁(yè)，共四十八頁(yè)。體外研究顯示，沙格列汀只是P-糖蛋白的底物，既不是P-糖蛋白的抑制劑，也不是其誘導(dǎo)劑。因此，與經(jīng)該酶代謝的藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，沙格列汀不會(huì)改變這些藥物的代謝清除率沙格列汀不是P450酶的抑制劑和誘導(dǎo)劑，

只是P450酶的底物沙格列汀說(shuō)明書(shū)SuH,etal.DrugMetabDispos.

2012;40(7):1345-56.第二十一頁(yè)，共四十八頁(yè)。沙格列汀不會(huì)明顯改變二甲雙胍、地高辛、辛伐他汀、地爾硫卓或酮康唑的藥代動(dòng)力學(xué)沙格列汀說(shuō)明書(shū)沙格列汀在健康志愿者中進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中：二甲雙胍地高辛辛伐他汀地爾硫卓酮康唑沙格列汀未明顯改善上述藥物的藥代動(dòng)力學(xué)第二十二頁(yè)，共四十八頁(yè)。沙格列汀與CYP450酶抑制劑或誘導(dǎo)劑合用的劑量推薦應(yīng)將沙格列汀劑量限制在2.5mg沙格列汀說(shuō)明書(shū)僅與CYP3A4/5強(qiáng)抑制劑(如酮康唑)合用時(shí)與CYP3A4/5酶誘導(dǎo)劑(如利福平)、中度CYP3A4/5酶抑制劑(如地爾硫卓)合用時(shí)不推薦調(diào)整沙格列汀的劑量第二十三頁(yè)，共四十八頁(yè)。目錄基礎(chǔ)研究篇

臨床研究篇降糖療效

安全性(低血糖，體重增加)心血管終點(diǎn)特殊人群治療的有效性與安全性全球獲批情況及中國(guó)適應(yīng)癥比較第二十四頁(yè)，共四十八頁(yè)。沙格列汀與其他DPP-4抑制劑的降糖療效相當(dāng)

HbA1c(%)*西格列汀1(100mgod或50mgbid)維格列汀2(50mgbid)沙格列汀3(5mgod)阿洛列汀4(25mgod)利拉列汀5(5mgod)單藥治療-0.6-1.0-0.7-0.8?-0.4?聯(lián)合治療-0.7-0.8-1.2-0.9?-0.7?*校正后HbA1c自基線的平均變化?數(shù)據(jù)有限od：每天一次；bid：每天兩次RobertaBaetta,etal.Drugs.2011;71(11):1441-1467.數(shù)據(jù)來(lái)源于至少17個(gè)臨床對(duì)照試驗(yàn)，納入超過(guò)10000名成年患者，試驗(yàn)周期為12-104周。數(shù)據(jù)來(lái)源于超過(guò)20個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，納入超過(guò)20000名患者，試驗(yàn)周期為12-104周。數(shù)據(jù)來(lái)源于10個(gè)臨床試驗(yàn)，納入超過(guò)7000名患者，試驗(yàn)周期為12-76周。數(shù)據(jù)來(lái)源于6個(gè)26周的臨床試驗(yàn)，納入2894名患者。數(shù)據(jù)來(lái)源于4個(gè)三期臨床試驗(yàn)，納入患者數(shù)及試驗(yàn)周期未提及。第二十五頁(yè)，共四十八頁(yè)。薈萃分析：

沙格列汀與西格列汀降低HbA1c療效相當(dāng)研究變化沙格列汀5mgqdChacraetal.-0.720(-0.887，-0.553)Defronzoetal.-0.820(-1.015，-0.625)Hollanderetal.-0.640(-0.834，-0.446)Rosenstocketal.-0.630(-0.977，-0.283)Rosenstocketal.-0.650(-0.927，-0.373)整體-0.710(-0.805，-0.614)西格列汀100mgCharbonneletal.-0.650(-0.817，-0.483)Hermansenetal.-0.010(-0.226，0.206)Rosenstocketal.-0.700(-0.880，-0.520)Razetal.-1.000(-1.392，-0.608)Vilsbolletal.-0.600(-0.741，-0.459)Scottetal.-0.510(-0.704，-0.316)整體-0.560(-0.767，-0.352)K.R.Gerrald,etal.Diabetes,ObesityandMetabolism.2012;14:481–492.支持治療支持對(duì)照?單一療法及聯(lián)合療法??聯(lián)合療法???-2-1012HbA1c基線的平均變化(%,95%CI)均值(95%CI)第二十六頁(yè)，共四十八頁(yè)。一項(xiàng)三期臨床、多中心、隨機(jī)雙盲、非劣效性研究，入選801例T2DM(HbA1c:6.5–10%)的成年患者，接受沙格列汀

5mg(N=403)或西格列汀100mg(N=389)治療18周，比較這兩種藥物的有效性沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍降低HbA1C的療效不劣于西格列汀AndréJ.Scheen,etal.DiabetesMetabResRev2010;26:540–549.

HbA1c沙格列汀+二甲雙胍西格列汀+二甲雙胍n334343基線均值(%)7.687.69沙格列汀5mg+二甲雙胍西格列汀+二甲雙胍校正后HbA1c自基線的平均變化(%)HbA1c自基線的平均變化(%)沙格列汀或西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療前8周出現(xiàn)HbA1C降低，并一直保持到研究結(jié)束時(shí)間(周)組間差異0.09%[95%Cl(-0.01%,0.20%)]沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍療效不劣于西格列汀聯(lián)合二甲雙胍若組間差異的95%CI兩端的上限<0.3%，則結(jié)論為非劣效第二十七頁(yè)，共四十八頁(yè)。MichaelANauck,etal.JournalofDiabetesInvestigation.2010;1:24-36.二甲雙胍控制不佳的患者加用沙格列汀與其他DPP-4抑制劑降低HbA1c療效相當(dāng)≈8.0≈7.7≈9.3≈8.4≈7.9≈-0.5-1.0-1.5-2.0≥1500mg/天+100mg/天≥1500mg/天≥1500mg/天+100mg/天≥1500mg/天≥1500mg/天+100mg/天≥1500mg/天+50mg/天≥1500mg/天+100mg/天1847mg/天+12.5mg/天1847mg/天+25mg/天≥1500mg/天+2.5mg/天≥1500mg/天+5mg/天≥1500mg/天+10mg/天西格列汀維格列汀阿洛列汀沙格列汀安慰劑ΔHbA1c(%)基線HbA1c(%)Charbonneletal.2006Scottetal.2007Razetal.2008Bosietal.2007Naucketal.2009DeFronzoetal.2009沙格列汀有效降低HbA1c，療效與其他DPP-4抑制劑相當(dāng)24周18周30周24周26周24周≥1500mg/天≥1500mg/天≥1500mg/天≥1500mg/天DPP-4抑制劑降低HbA1c約為0.5-1.0%第二十八頁(yè)，共四十八頁(yè)。二甲雙胍控制不佳的患者加用沙格列汀

與其他DPP-4抑制劑降低FPG療效相當(dāng)DPP-4抑制劑降低FPG約為15-30mg/dl(0.83-1.67mmol/l)MichaelANauck,etal.JournalofDiabetesInvestigation.2010;1:24-36.24周18周30周24周26周24周200-20-40-60-80-100ΔFPG(mg/dl)西格列汀阿洛列汀安慰劑維格列汀沙格列汀Charbonneletal.2006Scottetal.2007Razetal.2008Bosietal.2007Naucketal.2009DeFronzoetal.2009沙格列汀有效降低FPG，療效與其他DPP-4抑制劑相當(dāng)≥1500mg/天+100mg/天≥1500mg/天≥1500mg/天+100mg/天≥1500mg/天≥1500mg/天+100mg/天≥1500mg/天+50mg/天≥1500mg/天+100mg/天1847mg/天+12.5mg/天1847mg/天+25mg/天≥1500mg/天+2.5mg/天≥1500mg/天+5mg/天≥1500mg/天+10mg/天≥1500mg/天≥1500mg/天≈8.0≈7.7≈9.3≈8.4≈7.9≈7.9基線HbA1c(%)≥1500mg/天≥1500mg/天第二十九頁(yè)，共四十八頁(yè)。樣本例數(shù)研究周期/類型病程(年)干預(yù)措施(mg/d)基線HbA1c(%)文獻(xiàn)出處MET單藥控制不佳添加西格列汀(sitagliptin)117252周，RCT6.56.2Sita100格列吡嗪5-207.77.6Naucketal.2007[1]1172104周，RCT+延長(zhǎng)期研究6.56.2Sita100格列吡嗪5-207.77.6Secketal2010[2]103530周，RCT6.86.7Sita100格列美脲1-67.57.5Arachavaletaetal.2011[3]維格列汀(Vildagliptin)278952周，RCT5.715.75Vilda100格列美脲1-67.37.3Ferranninietal.2009[4]3118104周，RCT5.75.7Vilda100格列美脲1-67.37.3Matthewsetal2010[5]100752周，RCT6.46.8Vilda100格列齊特80-3208.58.5Filozofetal2010[6]沙格列汀(Saxagliptin)85852周，RCT5.55.4Saxa5格列吡嗪5-207.77.7Gokeetal.2010[7]阿格列汀(Alogliptin)44152周，RCT6.1Alo25格列吡嗪5-107.5Flecketal未發(fā)表[8]利格列汀(Linagliptin)1552104周，RCT52%54%(>5年的患者比例)Lina5mg格列美脲1-47.77.7Gallwitzetal2012[9]二甲雙胍單藥控制不佳的T2DM患者，

加用DPP-4抑制劑或

磺脲類的頭對(duì)頭研究概要NauckMA,etal.DiabetesObesMetab.

2007

Mar;9(2):194-205.SeckT,etal.IntJClinPract.

2010Apr;64(5):562-76.ArechavaletaR,etal.DiabetesObesMetab.

2011Feb;13(2):160-8.FerranniniE,etal.DiabetesObesMetab.

2009

Feb;11(2):157-66.MatthewsDR,etal.DiabetesObesMetab.

2010Sep;12(9):780-9.FilozofC,etal.DiabetMed.

2010

Mar;27(3):318-26.G?keB,etal.IntJClinPract.

2010Nov;64(12):1619-31.

Flecketal.DataonfileGallwitzB,etal.Lancet.

2012

Aug4;380(9840):475-83.

第三十頁(yè)，共四十八頁(yè)。HbA1c自基線的變化(%)基線123456789二甲雙胍基礎(chǔ)上添加Sita100Sita100Sita100Vilda100Vilda100Vilda100Saxa5Alo25Lina5mg格列吡嗪5-20格列吡嗪5-20格列美脲1-6格列美脲1-6格列美脲1-6格列齊特80-320格列吡嗪5-20格列吡嗪5-10格列美脲1-4二甲雙胍單藥控制不佳的T2DM患者，

加用DPP-4抑制劑或

磺脲類的降糖療效NauckMA,etal.DiabetesObesMetab.

2007

Mar;9(2):194-205.SeckT,etal.IntJClinPract.

2010Apr;64(5):562-76.ArechavaletaR,etal.DiabetesObesMetab.

2011Feb;13(2):160-8.FerranniniE,etal.DiabetesObesMetab.

2009

Feb;11(2):157-66.MatthewsDR,etal.DiabetesObesMetab.

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2010

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第三十一頁(yè)，共四十八頁(yè)。SU類單藥控制不佳的患者

加用DPP-4抑制劑vs.SU滴定劑量的研究信息概要樣本例數(shù)研究類型基線磺脲類用量(mg/d)干預(yù)措施(mg/d)基線HbA1c(%)文獻(xiàn)出處西格列汀(sitagliptin)21224周，RCT格列美脲(≥4)Sita100安慰劑8.348.34Hermansenetal.200712024周，隨機(jī)、開(kāi)放性、非劣性格列美脲(≤2)Sita50α糖苷酶抑制劑7.7%Kobayashietal.2014維格列汀(Vildagliptin)51524周，RCT格列美脲(4)Vilda50Vilda100安慰劑Garberetal.2008沙格列汀(Saxagliptin)76824周，RCT格列本脲(7.5)Saxa2.5Saxa5SU滴定至Chacraetal.200955776周，RCT+延長(zhǎng)期研究格列本脲(7.5)Saxa2.5Saxa5SU滴定至15同上Chacraetal.2011阿格列汀(Alogliptin)50026周，RCT格列本脲(≥10)Alo12.5Alo25安慰劑8.088.098.15Pratleyetal.2009利格列汀(Linagliptin)24518周，RCTSU類(未明確)Lina5安慰劑8.68.6Lewinetal.2012HermansenK,etal.DiabetesObesMetab.

2007

Sep;9(5):733-45.KobayashiK,etal.DiabetesObesMetab.

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2009Sep;63(9):1395-406.ChacraAR,etal.DiabVascDisRes.

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LewinAJ,etal.ClinTher.

2012Sep;34(9):1909-19.e15.第三十二頁(yè)，共四十八頁(yè)。SU類單藥控制不佳的患者

加用DPP-4抑制劑vs.SU滴定劑量的療效病程(年)基線HbA1c(%)HbA1c自基線下降(%)體重變化(kg)文獻(xiàn)出處西格列汀(sitagliptin)48.34-0.3+0.27+0.8-0.4Hermansenetal.2007未提及7.7%-0.72-0.281.3(sita-aGI)Kobayashietal.2014維格列汀(Vildagliptin)-0.58-0.63+0.07-0.1+1.3-0.4Garberetal.2008沙格列汀(Saxagliptin)-0.54-0.64+0.08+0.7+0.8+0.3Chacraetal.200同上+0.11+0.03+0.69+0.8+1.0+0.3Chacraetal.2011阿格列汀(Alogliptin)8.088.098.15-0.38-0.52+0.01+0.6+0.7-0.2Pratleyetal.2009利格列汀(Linagliptin)58.2%56.1%(>5年的患者比例)8.68.6-0.54-0.07+0.43-0.01Lewinetal.2012HermansenK,etal.DiabetesObesMetab.

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Sep;9(5):733-45.KobayashiK,etal.DiabetesObesMetab.

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2012Sep;34(9):1909-19.e15.第三十三頁(yè)，共四十八頁(yè)。目錄基礎(chǔ)研究篇

臨床研究篇降糖療效

安全性(低血糖，體重增加)心血管終點(diǎn)特殊人群治療的有效性與安全性全球獲批情況及中國(guó)適應(yīng)癥比較第三十四頁(yè)，共四十八頁(yè)。二甲雙胍單藥控制不佳的T2DM患者，

加用DPP-4抑制劑或

磺脲類低血糖發(fā)生率低血糖發(fā)生率(%)123456789二甲雙胍基礎(chǔ)上添加(≥1500mg/d)Sita100Sita100Sita100Vilda100Vilda100Vilda100Saxa5Alo25Lina5mg格列吡嗪5-20格列吡嗪5-20格列美脲1-6格列美脲1-6格列美脲1-6格列齊特80-320格列吡嗪5-20格列吡嗪5-10格列美脲1-4NauckMA,etal.DiabetesObesMetab.

2007

Mar;9(2):194-205.SeckT,etal.IntJClinPract.

2010Apr;64(5):562-76.ArechavaletaR,etal.DiabetesObesMetab.

2011Feb;13(2):160-8.FerranniniE,etal.DiabetesObesMetab.

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Feb;11(2):157-66.MatthewsDR,etal.DiabetesObesMetab.

2010Sep;12(9):780-9.FilozofC,etal.DiabetMed.

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Aug4;380(9840):475-83.

第三十五頁(yè)，共四十八頁(yè)。二甲雙胍單藥控制不佳的T2DM患者，

加用DPP-4抑制劑或

磺脲類對(duì)體重的影響體重自基線的變化(kg)123456789二甲雙胍基礎(chǔ)上添加(≥1500mg/天)Sita100Sita100Sita100Vilda100Vilda100Vilda100Saxa5Alo25Lina5mg格列吡嗪5-20格列吡嗪5-20格列美脲1-6格列美脲1-6格列美脲1-6格列齊特80-320格列吡嗪5-20格列吡嗪5-10格列美脲1-4NauckMA,etal.DiabetesObesMetab.

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2010Apr;64(5):562-76.ArechavaletaR,etal.DiabetesObesMetab.

2011Feb;13(2):160-8.FerranniniE,etal.DiabetesObesMetab.

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2010Sep;12(9):780-9.FilozofC,etal.DiabetMed.

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Mar;27(3):318-26.G?keB,etal.IntJClinPract.

2010Nov;64(12):1619-31.

Flecketal.DataonfileGallwitzB,etal.Lancet.

2012

Aug4;380(9840):475-83.

第三十六頁(yè)，共四十八頁(yè)。目錄基礎(chǔ)研究篇

臨床研究篇降糖療效

安全性(低血糖，體重增加)心血管終點(diǎn)特殊人群治療的有效性與安全性全球獲批情況及中國(guó)適應(yīng)癥比較第三十七頁(yè)，共四十八頁(yè)。新型降糖藥物的主要CV研究TECOS(西格列汀)EXAMINE(阿格列汀)SAVOR（沙格列?。〤ANVASELIXA（艾塞那肽）EXSCELCAROLINA(利格列汀)LEADERC-SCADE8CARMELINA(利格列汀)REWINDDECLARESGLT抑制劑GLP-1受體激動(dòng)劑DPP-4抑制劑第三十八頁(yè)，共四十八頁(yè)。DPP4抑制劑CV研究概要SAVOR研究EXAMINE研究CAROLINA研究TECOS研究研究藥物沙格列汀阿格列汀利格列汀西格列汀樣本例數(shù)16,4925,380600014000研究設(shè)計(jì)多中心、隨機(jī)、雙盲優(yōu)效性設(shè)計(jì)多中心、隨機(jī)、雙盲非劣性設(shè)計(jì)多中心、隨機(jī)、雙盲優(yōu)效性設(shè)計(jì)多中心、隨機(jī)、雙盲非劣性設(shè)計(jì)研究人群>40歲2型糖尿病患者HbA1c6.5%-12.0%.心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)-確定的心血管疾病或多重危險(xiǎn)因素>18歲2型糖尿病患者接受單藥或聯(lián)合治療，HbA1c

6.5%-11.0%隨機(jī)分組前15-90天診斷急性冠狀動(dòng)脈綜合征40-85歲2型糖尿病患者初治或單藥、聯(lián)合用藥方案中有二甲雙胍和(或)α糖苷酶抑制劑治療：HbA1c6.5%-8.5%；磺脲類/格列奈類單藥或聯(lián)合治療：HbA1c6.5%-7.5%既往心血管疾病或糖尿病終末器官損傷或年齡≥70歲或≥2個(gè)既定CV危險(xiǎn)因素＞50歲2型糖尿病患者服用穩(wěn)定劑量降糖藥包括胰島素，糖化血紅蛋白6.5%-8.0%有心血管病史主要終點(diǎn)心血管死亡、心肌梗死、卒中的復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生主要不良心臟事件的時(shí)間，定義為心血管死亡，心肌梗塞，卒中的復(fù)合終點(diǎn)入組至出現(xiàn)主要嚴(yán)重CV事件時(shí)間(CV相關(guān)死亡、非致死性MI和非致死性卒中的復(fù)合終點(diǎn))首次證實(shí)心血管事件的時(shí)間(復(fù)合終點(diǎn)，定義為心血管相關(guān)死亡、心肌梗死、卒中、不穩(wěn)定型心絞痛需要住院治療)結(jié)果主要終點(diǎn)發(fā)生率沙格列汀組vs.安慰劑組(7.3%vs.7.2%)，非劣效性P值<0.001主要終點(diǎn)發(fā)生率阿格列汀組vs.安慰劑組(11.3%vs.11.8%)，非劣效性P值<0.001--SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013Sep2.WhiteWB,etal.NEnglJMed.2013Sep2.第三十九頁(yè)，共四十八頁(yè)。SAVOR和EXAMINE研究主要終點(diǎn)SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013Sep2.WhiteWB,etal.NEnglJMed.2013Sep2.SAVOREXAMINE第四十頁(yè)，共四十八頁(yè)。DPP-4抑制劑與CVD的薈萃分析MonamiM,etal.DiabetesObesMetab.2013;15(2):112-20.MACE風(fēng)險(xiǎn)比0.71(0.59-0.86)預(yù)測(cè)“保護(hù)”效應(yīng)第四十一頁(yè)，共四十八頁(yè)。目錄基礎(chǔ)研究篇

臨床研究篇降糖療效

安全性(低血糖，體重增加)心血管終點(diǎn)特殊人群治療的有效性與安全性全球獲批情況及中國(guó)適應(yīng)癥比較第四十二頁(yè)，共四十八頁(yè)。DPP-4抑制劑腎功能不全肝功能不全輕度(80≥CrCl>50ml/min)中度(50≥CrCl≥30ml/min)重度(30>CrCl>19ml/min)輕/中度重度沙格列汀1劑量調(diào)整(1/2劑量)劑量調(diào)整(1/2劑量)(中度患者需謹(jǐn)慎)不推薦使用西格列汀2劑量調(diào)整(1/2劑量)劑量調(diào)整(1/4劑量)缺乏臨床用藥經(jīng)驗(yàn)維格列汀3臨床研究中經(jīng)驗(yàn)有限不推薦使用不推薦使用[包括給藥前ALT或AST大于正常值上限(ULN)3倍的患者