在醫(yī)藥學舞臺上異彩紛呈的配位化合物

在醫(yī)藥學舞臺上異彩紛呈的配位化合物化學在保證人類的生存并不斷提高人類的生活質量方面起著重要作用。如：利用化學生產化肥和農藥，以增加糧食產量；利用化學合成藥物，以抑制細菌和病毒，保障人體健康；利用化學開發(fā)新能源、新材料，以改善人類的生存條件；利用化學綜合應用自然資源和保護環(huán)境以使人類生活得更加美好。而化學發(fā)展出來的一個分支——配位化學在與人類生命健康息息相關的醫(yī)藥學大舞臺上流光溢彩，迸發(fā)出無限活力。配合物在藥物方面應用廣泛而深入，現(xiàn)主要從我們身邊常見的藥物入手，揭示配位化學舉足輕重的地位。在本文中，結合我們專業(yè)的特色，我將醫(yī)藥配合物分兩類討論，一類是非放射性藥物；另一類是放射活性藥物。除了討論其常用范圍外，我還將闡述其作用機理。非放射性配位藥物，顧名思義就是藥物成分不含有放射性同位素，元素是穩(wěn)定的，起作用的只是單純的化學鍵合作用。常見的非放射性配合物有以下幾種：稀土配合物，鉑類配合物，金配合物，銀配合物以及其他金屬配合物。本人比較喜歡抗癌藥物的研究，所以對于鉑類配合物我會詳細討論。稀土配合物（稀土元素是指La到Lu的15個鑭系元素再加上Sc和Y共17個元素）自然界的有害細菌、真菌是誘發(fā)生物體疾病感染的主要原因之一，研制出殺菌速度快、抑菌范圍廣、耐熱性能高、價格低廉的抑菌劑是一項亟待解決的任務。由于一定濃度稀土離子可使菌類的代謝過程停止，所以抗菌作用強，這很早就引起了人們的關注，如1906年在市場上出售的硫酸鈰是可外用于傷口的抗菌劑。研究表明，鑭離子對具有代表性的革蘭氏陰性菌（大腸桿菌），革蘭氏陽性菌（金黃色葡萄球菌）和芽孢菌（枯草芽孢桿菌）的有抗菌作用，當鑭離子的濃度為1.0X10-6~1.0X10-4mol/L時抑制作用最明顯，且隨著鑭離子濃度增大，抑菌作用趨勢增強，尤其對金黃色葡萄球菌最為敏感，這可能是稀土離子可以與菌（金黃色葡萄球菌）的轉移核糖核酸中的磷?；I合，抑制了其核酸酶的活性及功能，從而使細胞的生長受到抑制，但是濃度過高會出現(xiàn)副作用。有研究表明大腸桿菌之所以能被抑制是因為稀土離子取代了與其離子半徑很接近的鈣離子的結合位點，致使革蘭氏陰性菌的脂多糖結構變得不穩(wěn)定，影響了細胞外膜的滲透性，造成鈣離子從菌體中流失。此外，對生命力極強的芽孢菌的抑菌作用，有研究認為稀土離子是通過直接破壞芽孢鞘和壁的結構，引起芽孢鞘和壁通透性發(fā)生變化，而進入芽孢核心的，其次就是稀土離子取代芽孢核心的2,6-吡啶二羧酸鈣中Ca2+的結合位點，與2,6-吡啶二羧酸鈣形成更穩(wěn)定的配合物，從而導致了芽抱菌中Ca2+的大量流失，抗性降低，活性受到抑制，甚至死亡。鉑類配合物——抗癌藥物的始祖在人體內，正常細胞的生長繁殖凋亡均是受控下進行的，但是在某些因素的影響下，細胞受控狀態(tài)失去平衡，細胞就可能進入無休止的生長繁殖狀態(tài)。由控制細胞生長增殖機制失常而引起的疾病稱之為癌癥。從細胞生物學角度來看，凡是能誘導腫瘤細胞分化，抑制腫瘤細胞增殖或者能導致腫瘤細胞死亡的藥物均可發(fā)揮抗腫瘤的作用。就作用機制而言，目前抗腫瘤的藥物主要是通過破壞DNA的結構和功能，影響核酸的生物合成，抑制轉錄過程阻止RNA合成，影響蛋白質的合成與功能等等，來達到抗腫瘤作用。1969年，BRosenberg偶然發(fā)現(xiàn)順-二氯二氨合鉑（順鉑）可以抑制細胞的分裂，隨后用小鼠肉瘤180和白血病L1210實驗確證了順鉑的抗腫瘤作用。1971年，順鉑進入I期臨床試驗，1978年批準治療睪丸癌和卵巢癌。迄今為止，順鉑仍然是廣泛使用的抗腫瘤藥物之一，但是順鉑存在抗腫瘤譜較窄，耐藥性水溶性較低，順應性差以及毒副作用等問題。鉑類藥物現(xiàn)在已經衍生出幾代新品種見表1。

（圖片是我用ChemDraw畫的，所以效果不會是很好，請諒解）表1?金屬鉗配合物抗腫瘤藥物的結構與作用特點對于為什么是鏈內交聯(lián)以及為什么不是順鉑連住DNA雙鏈以阻止半保留復制這兩個問題，應該從鏈間交聯(lián)空間位阻很大來考慮。藥名結構式作用特點順鉗Ccisplatin)C1與DM丸單鏈上相鄰兩個鳥嗦嶺N-7位烷基化，對RNA弼蛋白辰合成抑制作用較弱C1與DMA鏈內及璉間立聯(lián)，是—種細胞周期非特異性藥奧沙利鉗(oxaliplatin)含有兩吟■相同手性碳原子的鉗配合物，只有〔％藥名結構式作用特點順鉗Ccisplatin)C1與DM丸單鏈上相鄰兩個鳥嗦嶺N-7位烷基化，對RNA弼蛋白辰合成抑制作用較弱C1與DMA鏈內及璉間立聯(lián)，是—種細胞周期非特異性藥奧沙利鉗(oxaliplatin)含有兩吟■相同手性碳原子的鉗配合物，只有〔％R）異構體可以與DN丸形成鏈內和鏈間立聯(lián)奈達鉗(nedaplatin)毒性與順鉗不同，骨髓抑制，腎毒性和胃腸道不良皮應看所下降現(xiàn)在重要介紹下鉑類抗癌藥始祖--順鉑。順鉑，化學名為順式-二氨二氯合鉑，cis-diaminodichioroplatinum,結構式如右。其作用機理為：順鉑進入腫瘤細胞內水解為陽離子的水合物以及羥基配合物，與DNA單鏈上相鄰兩個鳥嘌吟N-7位或者鳥嘌吟N-7位與腺嘌吟N-7位發(fā)生烷基化，形成DNA鏈內交聯(lián)，抑制DNA的復制，阻礙細胞分裂，從而抑制腫瘤細胞分裂生長，見圖1.。細胞質細胞核金配合物金作為藥物加以研究是從19世紀末期關于氰化金、硫代硫酸金鈉、硫代葡萄糖金等的藥效研究開始的，但真正應用于臨床卻還是近幾十年的事。目前，應用最廣泛的是金的硫醇類化合物和含磷的金的口服藥物用于治療風濕性關節(jié)炎，它還可望作為潛在的殺菌劑被用于治療牛皮鮮和支氣管炎。最新研究表明金的配合物具有抗癌和抗艾滋病的活性：［Au(damp)X2］顯示出抗癌活性，［Au(l)(CN)J抑制HIV病毒的增值等。同時也在開發(fā)雙磷金(I)類和金(III)新藥，前者的抗癌機理是以能破壞線粒體的膜電位為靶體的，這與順鉑的抗癌機理不同，而金(II)配合物與Pt(II)的配合物是等電子體，分子構型相似，易與DNA成鍵，抗癌活性與順鉑相當，交叉抗藥性較強。但在血清蛋白中，金(III)配合物會迅速水解為金(I)配合物，因此很少有金(III)配合物直接與DNA成鍵，這些勢必成為今后最具有吸引力的領域。對于金藥物的詳細作用機理還不十分清楚，普遍認為金在體內分布較分散，體內缺乏與金親和力很強大的作用靶點。也有學者認為金配合物抗關節(jié)炎的機理是金的硫代蘋果酸鈉抑制關節(jié)炎液中蛋白質的變性，降低溶酶體酶的活性，穩(wěn)定溶酶體酶，防止酶的漏出。銀配合物銀是僅次于汞的殺菌金屬，銀及其化合物作為抗菌劑已有很長的歷史。在低濃度下銀有很強的活性，并且具有低毒的功能。1965年Moyer研究發(fā)現(xiàn)硝酸銀溶液對葡萄球菌、鏈狀球菌、假單細胞等有抗菌活性。1894年用1%硝酸銀溶液滴洗剛出生的嬰兒的眼睛以預防新生兒視覺缺失，但有副作用。而銀化合物在藥物上應用的一個突破是磺胺嘧啶銀的開發(fā)，它作為一種抗菌劑被廣泛用于嚴重燒傷時的抗菌消毒以防止細菌感染，有廣譜活性，除能導致白細胞死亡外，幾乎無副作用。為了抑制覆蓋燒傷病人近50%表面的陰性革蘭氏菌，有人曾經嘗試用磺胺嘧啶銀和硝酸鈰聯(lián)合使用，但發(fā)現(xiàn)磺胺嘧啶銀的抗拒效果仍然是最佳的。有人認為磺胺嘧啶銀本身并不是一種有效的抗菌劑，而協(xié)同銀一起顯示抗菌活性?；前粪奏ゃy的有效性表現(xiàn)在它可以不斷地與血漿和其他含NaCl的體液反應而不斷地在傷口上緩慢釋放出銀離子，銀為活性組分。目前Bemers和Price等人報道了關于銀抗癌藥物大量的研究工作:Ag(I)雙磷配合物也具有抗癌活性，且［Ag(Et2PCH2CH2PPh2)2］具有較強的抗線粒體活性。如金雙膦配合物的Ag+取代物，對小鼠P388淋巴腫惡性腫瘤具有強烈的細胞毒性。其他金屬配合物由于環(huán)境污染、職業(yè)性中毒以及金屬代謝障礙均能造成體內Hg、Pb、Cd、As、Be等有害元素的累積以及Fe、Ca、Cu等必需元素的過量而引起金屬中毒。為使有害或過量金屬元素從體內排除，常運用一些藥物，這些藥物能有選擇地與有毒金屬離子(如As、Hg)形成水溶性大，穩(wěn)定性強而無毒的螯合配合物，經腎臟排除而解毒。這種藥物稱為金屬解毒劑。1、2---二硫基丙醇，簡稱BAI，它和As、Hg、Pb等的螯合配位能力比蛋白質和這些金屬的強，所以，它是一種常用來治療腎中毒和汞中毒的金屬解毒劑。毒性較低的二硫基丁酸(DMSA),它具有良好的耐受性，副作用緩和，對血鉛和尿鉛等有明顯的減低作用，被廣泛用于治療Pb、Hg和As中毒。放射性配位藥物放射性藥物，廣義上講是指用于診斷或治療的放射性核素制劑或其標記物，包括體內使用的放射性藥物和體外使用的放射免疫藥盒。在放射性藥物中，配合物占據(jù)很大比例，而放

射性配位藥物的適用范圍不外乎醫(yī)學造影顯像，病癥治療和血液學研究。放射性藥物中起主要作用的成分是放射性核素，對于顯像，治療和血液學研究，放射性核素應該具有表2.的理想性質：表2.放射性核素性質比較顯像該放射性核素應該以冋質異能躍遷（IT）或者電子俘獲（EC）衰變。Y能量應在100?510keV,對于丫相機最佳范圍是100?200keV。為了得到較好的計數(shù)統(tǒng)計，光子豐度應該高。半衰期應該足夠長，以兀成放射性藥物的制備和顯像，但乂不至于造成病人和醫(yī)護人員較高的輻射劑量。治療為了給予靶器官/組織最大的輻射劑量，放射性核素應該具有高線性能量傳遞的B-或a衰變。伴隨Y或韌致輻射可用于顯像目的。半衰期應該足夠長，以便于給靶器官最大的輻射。血液學放射性核素應以IT或EC衰變，因為樣品是在井型計數(shù)器中測定，Y能量可從25keV到1000keV。半衰期可以為幾小時或幾天，取決于研究的類型。作為血液的容量的計算，半衰期為幾小時的放射性核素是可取的，然而作為細胞壽命研究幾天的半衰期是必要的。然而對于引入體內的放射性核素藥物的歸宿也還是我們要注意并考慮的，醫(yī)學研究表明其生物歸宿如圖2.：

由于有上述條件的要求，所以現(xiàn)在在使用的放射性藥物也都符合的很好的。同樣，我也分三類來討論放射性配合物藥物：診斷-顯像放射性藥物，正電子發(fā)射斷層顯像放射性藥物和非顯像治療用放射性藥物。診斷-顯像放射性藥物锝［99TC］是臨床核醫(yī)學使用的最廣泛的放射性核素，因為它的確具有多用途放射性核素顯像劑的理化性質：它有多種氧化態(tài)和配位數(shù)，使它能用于制備多種锝［99mTc］放射性藥物。它易于形成絡合物和螯合物，適用于在醫(yī)院內制備多種锝［99TC］放射性藥物。在封閉的無菌的系統(tǒng)中，它易于同母體（"Mo）分離，它的發(fā)生器洗脫液不需進一步處理或純化，就可以直接給藥或用于制備其他［99mTc］放射性藥物。它的單能Y光子能量為140keV,易于準直，并能產生足夠多的光子數(shù)，它的半衰期為6.02小時，在許多顯像研究中足以獲得所需要的診斷信息，而又短到足以將對患者和工作人員的輻射降至最低。它不發(fā)射B粒子，它的子體［99Tc］核素半衰期很長（21萬年）但不會對患者造成進一步的輻射損害。常用來顯影的锝［"mTc］配合物有：锝［"mTc］依沙美肟（99mTc-d,l-HMPAO）,d,l-六甲基丙胺肟是配體，能和锝形成中性脂溶性絡合物；锝［99mTc］比西酯（99mTc-l,l-ECD），比西酯是一種配體，能和锝核（TcO3+）形成中性絡合物；99mTc-MRP20,是中性脂溶性絡合物，其配體骨架上含有吡咯環(huán)和亞甲胺基團，含有三個氮和一個氧配位原子。具體結構見圖3.。MeN ONN O-Me锝[99mTc]依沙美肟MeN ONN O-Me锝[99mTc]依沙美肟99mTc-MRP20CH3CH2OOC2CH锝[99mTc]比西酯圖3.三種常被用在醫(yī)學顯影方面的放射性藥物正電子發(fā)射斷層顯像放射性藥物由于這一部分涉及配位化學知識太復雜，與生物化學等方面結合的很緊密，故我只是大概說一下。正電子發(fā)射斷層醫(yī)學上叫做PET。PET藥物主要有兩種來源：回旋加速器生產和輻射發(fā)生器生產?；匦铀倨髦猩a的用于標記PET放射性藥物的正電子發(fā)射體主要有碳-11，氮-13，氧-15和氟-18。它們通常被稱為生理性放射性核素，這是因為它們可以標記底物，底物類似物和藥物，而不改變生物化學行為，因此可用來觀測作為生命基礎的生物化學過程。這些過程包括局部血流率，代謝，膜轉運，蛋白合成，受體密度結合的變化以及局部腦血容量。輻射發(fā)生器生產的正電子放射性核素包括銅-62,鎵-68，碘-122,錳-52m和銣-82。然而輻射發(fā)生器生產的正電子發(fā)射放射性核素的臨床應用是局部的，這是因為它們不能用來標記底物，類似物和藥物，且不能改變他們的生物行為，一旦生物學行為改變，這樣的示蹤劑則不能用于生化過程研究。由于這些核素同生物大分子的結合是形成M-C配位鍵，而生物大分子本來就很復雜，加上我個人了解有限，故無法與大家做深入的討論，真是抱歉。非顯像治療用放射性藥物這類藥物包括：51Cr-血紅細胞(51Cr-RBCs),5祐8Co維生素B12(5彷8Co-VITAMINB12),釤-153來昔決南釤(153Sm-EDTMP)和錸-1861，1-羥基亞乙基二膦酸(186Re-HEDP)等等。治療用放射性藥物治療有三種類型：外照射，放射源埋植和口服或胃腸外給予放射性藥物。近幾十年來，人們對發(fā)展新的治療用放射性藥物越來越有興趣，尤其是那些用來緩解癌骨轉移后疼痛的藥。現(xiàn)在具體介紹上述四種藥物：51Cr-血紅細胞(51Cr-RBCs)：鉻酸鈉(51CrO42-)能自由彌散進入紅細胞，并被還原成三價陽離子C?,和血紅蛋白的0鏈緊密結合。絡離子不能直接使用，因為它能和血漿蛋白結合,因而彌散不進細胞。反應20分鐘后有85%?95%的51Cr與RBCs結合。5祐8Co維生素B12(5仍8Co-VITAMINB12)：維生素B12是以鉆為中心原子的類咕啉絡合物。它含有兩個特