非甾體抗炎藥物的臨床應(yīng)用200811.7.26

非甾體抗炎藥物的臨床應(yīng)用上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院顧希鈞1美國有1700萬人在使用NSAIDs作為日常用藥，每年開出7300萬張這類藥物的處方。在英國每年開出2300萬張?zhí)幏?，其中?200萬張是用于60歲以上的患者；在英國、澳大利亞，有20%的住院病人在使用NSAIDs，還有3000萬人每天都在使用NSAIDS，其中60歲以上者大概占40%。綜合來看，全球有5億人在使用NSAIDs。

在我國藥品生產(chǎn)中僅次于抗感染藥物非甾體抗炎藥物使用非常普遍

2非甾體抗炎藥物概述1.NSAID的開展2.NSAID的分類3.NSAID的臨床應(yīng)用4.NSAID的作用機(jī)理5.NSAID的平安性3一NSAID開展史41838年1860年1899年1958年1996年柳樹皮中提取Salicyliacid合成水楊酸合成乙酰水楊酸NSAID已有100余種；合成第一個非水楊酸類NSAID，保泰松選擇性COX-2抑制劑一NSAID開展史5二NSAID的分類6NSAID的化學(xué)分類依托考昔7NSAID的選擇性分類特異性COX-1抑制劑：eg.Aspirin非選擇性NSAID：eg.芬必得，扶他林選擇性COX-2抑制劑：eg.美洛昔康特異性COX-2抑制劑:eg.Celecoxib〔西樂葆〕,Rofecoxib〔萬絡(luò)〕Etoricoxib〔安康信〕8NSAID選擇性分類依據(jù)酶學(xué)或生化指標(biāo)試管內(nèi)純化或重組酶測試其生化活性：IC50生物和藥理指標(biāo)健康人群和病人的體外全血分析臨床指標(biāo)療效與毒性9NSAID的分類特異性COX-1抑制劑：定義：臨床觀察不到COX-2抑制效果的藥物目前，僅有小劑量阿斯匹林列入此類非選擇性NSAID：定義：在生物或臨床指標(biāo)中都不能顯示對COX-1和COX-2抑制程度的差異傳統(tǒng)NSAID，如雙氯芬酸，布洛芬等10NSAID的分類選擇性COX-2抑制劑：定義：在抗炎鎮(zhèn)痛濃度抑制COX-2，不抑制COX-1，然而在高濃度時也可能抑制COX-1此類藥物通常有2-100倍的COX-2選擇性此類藥物必須有臨床指標(biāo)支持，如美洛昔康；假設(shè)僅有實驗室指標(biāo)，那么依然被列為非選擇性NSAID，如尼美舒利等。11NSAID的分類特異性COX-2抑制劑：定義：在最大治療劑量下仍未見抑制COX-1的臨床表現(xiàn)通常此類藥物試管內(nèi)對重組酶COX-2的抑制超過對COX-1的抑制100倍以上Celecoxib(pflzer)Rofecoxib(MSD)Etoricoxib〔MSD〕12三NSAID的臨床應(yīng)用13急性和慢性炎性關(guān)節(jié)炎急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(GA)強(qiáng)直性脊柱炎運(yùn)動損傷癌性疼痛，階梯治療方案中第一階梯拔牙，骨科手術(shù)后，鎮(zhèn)痛痛經(jīng)解熱預(yù)防血栓抑制腸道腫瘤*NSAIDs的適應(yīng)證14四NSAID作用機(jī)理1982年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎獲得者英國藥理學(xué)家JohnR.Vane15

COX家族16COX環(huán)氧化酶花生四烯酸COX概念(1971)--SirJohnVane前列腺素G2POX過氧化物酶NSAID非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥PGH2PGE2前列腺素E2TXA2血栓形成血管收縮劑PGI前列環(huán)素I花生四烯酸

血栓素A2

前列環(huán)素 前列腺素E2(血小板) (胃腸粘膜)(腎)炎性前列腺素促發(fā)炎癥非甾體類藥物副作用抗炎鎮(zhèn)痛作用生理保護(hù)功能內(nèi)毒素,細(xì)胞因子,有絲分裂原抑制抑制激活COX概念(1995)COX-1COX-2COX-2:從實驗室到臨床實踐199019921994199619982000發(fā)現(xiàn)COX-2異構(gòu)體完善COX-2理論美洛昔康全球上市塞來昔布羅非昔布全球上市1971SirJohnVane發(fā)現(xiàn)COX理論Etoricoxib〔依托考昔〕19NSAIDs的藥理作用一、根底作用1.解熱:NSAIDs抑制PG合成酶,使丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞PG合成減少,從而使發(fā)熱病人體溫下降至正常?2.鎮(zhèn)痛:NSAIDs抑制PG合成,從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用?3.抗炎:PG是參與炎癥反響的活性物,與緩激肽、組胺等致炎物質(zhì)有協(xié)同作用?NSAIDs抑制炎癥反響時PG的合成,從而緩解炎癥?20NSAIDs的藥理作用二、新近研究發(fā)現(xiàn)的作用1.NSAIDs有抗腫瘤作用經(jīng)動物實驗和流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，COX-2表達(dá)于人腸癌，85%的人直結(jié)腸癌組織COX-2表達(dá)增加2～50倍，而COX-1的水平無變化。經(jīng)NSAIDs治療后可見瘤塊消失。推測其機(jī)理與藥物抑制COX-2并使細(xì)胞出現(xiàn)程序死亡有關(guān)。21NSAIDs的藥理作用二、新近研究發(fā)現(xiàn)的作用1.NSAIDs有抗腫瘤作用有報道，服阿司匹林超過10年者，發(fā)生結(jié)腸癌的相對危險性可減少40～50%，胃癌發(fā)生率也可減少。通過對動物和人的觀察發(fā)現(xiàn)，隨著NSAIDs的應(yīng)用，腫瘤的多重性減少50～80%。在鼠腸癌，COX-2表達(dá)增加，且細(xì)胞程序死亡受抑制。經(jīng)舒林酸處理后以上變化逆轉(zhuǎn)。22NSAIDs的藥理作用二、新近研究發(fā)現(xiàn)的作用2.NSAIDs對老年癡呆的作用經(jīng)觀察證實，長期服NSAIDs可減緩老年癡病的開展和推遲發(fā)病年齡。有些NSAIDs作用于腦而不作用于外周神經(jīng)。美洛昔康對神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的作用大于單核細(xì)胞。通過研究神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞有可能了解NSAIDs對老年癡病Alzheimer病伴發(fā)炎性過程的影響。23NSAIDs的藥理作用二、新近研究發(fā)現(xiàn)的作用3.NSAIDs對腦損傷后炎癥影響觀察發(fā)現(xiàn)腦損傷后，炎性介質(zhì)血小板凝活因子迅速產(chǎn)生，并誘導(dǎo)COX-2增加。該因子受一種血小板激活因子拮抗劑50730和地塞米松抑制，這些拮抗劑可防止腦損傷模型誘導(dǎo)COX-2。提示針對抑制COX-2和COX-2抑制劑治療，可能對癲癇和缺血所致腦的炎性反響產(chǎn)生影響。24NSAIDs的藥理作用二、新近研究發(fā)現(xiàn)的作用

4.預(yù)防血栓病變血小板含COX-1，小劑量阿司匹林對COX-1有抑制作用，可抑制血小板聚集，及防止血栓形成。資料提示，長期服小劑量阿司匹林對有高度動脈血栓形成傾向的患者，可減少非致命性卒中和心肌梗死發(fā)生率及血管疾病所引起的死亡。25五NSAID的平安性26NSAIDs臨床合理應(yīng)用1.解熱:本類藥物多屬于對癥治療,不能解除疾病的病因和誘因,降溫可能掩蓋病情影響疾病的診斷,因此僅適用于高熱或持續(xù)發(fā)熱時間較長的患者診斷不明患者應(yīng)防止使用?2.鎮(zhèn)痛:本類藥物鎮(zhèn)痛作用中等,對慢性鈍痛療效較好,而對創(chuàng)傷性劇痛和內(nèi)臟平滑肌痙攣引起的絞痛幾乎無效?27NSAIDs臨床合理應(yīng)用3.抗炎：PG是參與炎癥反響的活性物,與緩激肽、組胺等致炎物質(zhì)有協(xié)同作用。NSAIDs抑制炎癥反響時PG的合成,從而緩解炎癥。但對病原菌所致的炎癥無效?4.復(fù)方制劑：注意重復(fù)用藥5.特殊人群：特殊人群使用的問題28胃腸道〔最常見〕腎毒性血液系統(tǒng)過敏中樞神經(jīng)系統(tǒng)心血管系統(tǒng)〔最新關(guān)注〕其他NSAIDs的不良反響29NSAIDs的不良反響目前全世界每天約有3000萬人在接受非甾體類抗炎藥的治療。這類藥是胃潰瘍的常見病因，與之相關(guān)的不良反響包括胃部不適、潰瘍、胃出血、穿孔等。在美國，非甾體類抗炎藥每年引起103,000例病人需要住院以及16,500人死亡。30傳統(tǒng)NSAIDs的胃腸損傷仍是主要問題SinghandRosenRamey.JRheumatol

Suppl

1998;51:8-16Geis,etal.JRheumatol

1996;18:11SimonLS,LanzaFL,LipskyPE,etal.ArthritisRheum.1998;41:1591-1602

一早---更早期發(fā)生：服用萘普生僅1周，即有19％的患者出鏡下胃潰瘍3雙氯芬酸2周，68-75%小腸損傷二高---發(fā)生率高胃腸道不耐受:平均10-20%，最高可達(dá)50%

鏡下潰瘍:發(fā)生率21%三危害---不了解、病癥隱匿、后果嚴(yán)重31隨著檢查手段的進(jìn)步，認(rèn)識的深入，消化道平安性不僅僅是上消化道，小腸損傷也不容無視。32NSAID腸病并發(fā)癥NSAID腸病：70%70%有小腸出血70%有蛋白流失

腸病偶見

穿孔-出血性潰瘍狹窄貧血低蛋白血癥手術(shù)臨床結(jié)果33

NSAID中的下消化道研究：

塞來昔布膠囊內(nèi)窺鏡研究膠囊內(nèi)窺鏡技術(shù)一次性微型攝像機(jī)口服小腸內(nèi)每秒鐘拍攝兩幅圖像圖像自動傳送到佩戴在腰間的硬盤上Goldstein,ClinGastroenterolHepatol.2005Feb34塞來昔布

小腸粘膜損傷數(shù)目顯著低于萘普生＋PPI〔健康人群，2周〕0123塞來昔布200mgBID2W,N=120奈普生500mgBID＋奧美拉唑20mgQD

2W,N=118撫慰劑N=118小腸粘膜損傷的平均數(shù)目/患者

Celebrexvs.placeboP=0.042,byCMH小腸粘膜潰瘍樣變9倍35小腸損傷也不容無視即使聯(lián)合PPI，也不能解決非選擇性NSAIDs對下消化道的損傷選擇性COX-2抑制劑已證實具備全消化道平安性。36各國藥監(jiān)機(jī)構(gòu)

對NSAIDs心血管平安性的認(rèn)識37FDA要求所有NSAIDs都加此禁忌癥

產(chǎn)品通用名禁忌癥西樂葆塞來昔布對塞來昔布過敏者。已知對磺胺過敏者。阿司匹林哮喘、蕁麻疹或過敏反應(yīng)的患者禁用于冠狀動脈搭橋手術(shù)（CABG）圍手術(shù)期疼痛的治療。（FDA要求所有NSAIDs都加此禁忌癥）

扶他林雙氯芬酸胃或腸道潰瘍及已知對本品活性物質(zhì)過敏者.戴芬雙氯芬酸胃和十二指腸潰瘍患者，有胃腸道炎性疾病（潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病）、黑便或不明原因的血液病病史者。莫比可美洛昔康活動性消化性潰瘍患者和有消化性潰瘍再發(fā)史的患者胃腸道出血、腦出血或其它出血癥的患者嚴(yán)重的未控制的心衰宏強(qiáng)美洛昔康活動性消化性潰瘍舒普樂尼美舒利活動性消化道出血、消化道潰瘍活動期的患者禁用38NSAIDs類藥物的心血管平安性整體NSAID藥物使用利益大于風(fēng)險?！睧MEA2006〕-歐盟藥品管理局NSAIDs類藥物具有相似的療效?！睧MEA2006〕-歐盟藥品管理局具有胃腸道高危因素的患者應(yīng)選擇NSAIDs加胃粘膜保護(hù)劑或選擇性COX-2抑制劑〔?骨關(guān)節(jié)炎指南?ACR2000，2002，EULAR2005〕應(yīng)用最低有效劑量最短療程，具有心血管高危因素的患者在使用NSAIDs時應(yīng)權(quán)衡利益風(fēng)險〔EMEA2006〕-歐盟藥品管理局美國FDA-要求所有處方NSAID增加了心血管和胃腸道風(fēng)險的警示語國家SFDA-要求NSAID類生產(chǎn)廠家進(jìn)一步開展藥品平安性研究、強(qiáng)化藥品不良反響監(jiān)測、完善藥品說明書等39在FDA的要求下，2005年美國所有處方非甾體類抗炎藥〔NSAIDs〕的說明書都增加了心血管和胃腸道風(fēng)險的警示語。包括雙氯芬酸、美洛昔康、布洛芬、塞來昔布等共21類。FDA要求NSAIDs類處方藥說明書增加警示語402006年美國修改后的NSAID說明書41美國FDA

警告布洛芬降低阿司匹林抗血小板作用2006年9月8日FDA發(fā)警告稱，布洛芬可能降低阿司匹林的抗血小板作用，減弱其保護(hù)心臟和預(yù)防中風(fēng)的作用。其作用機(jī)制可能是通過抑制血小板中環(huán)氧合酶〔COX〕乙酰化位點(diǎn)的競爭性，從而降低阿司匹林介導(dǎo)的對血栓素B2〔TXB2〕生成的不可逆性抑制作用以及對血小板聚集的抑制作用。42歐盟藥品管理局(EMEA)2006整體NSAID藥物使用利益大于風(fēng)險NSAID類藥物具有相似的療效應(yīng)用最低有效劑量最短療程具有心血管高危因素的患者在使用NSAID時應(yīng)權(quán)衡利益風(fēng)險43英國：非選擇性NSAID存在CV風(fēng)險2006年10月24日，英國藥品和健康產(chǎn)品管理局〔MHRA〕發(fā)布非選擇性NSAID的更新信息，稱高劑量和長期使用非選擇性NSAIDs時，可能與動脈血栓事件〔如心臟病、中風(fēng)〕風(fēng)險的小幅升高有關(guān)44中國:SFDA2005年4月，SFDA發(fā)表聲明將繼續(xù)密切關(guān)注非甾體抗炎藥的平安性問題，并根據(jù)我國的藥品不良反響監(jiān)測和評價情況，采取有效管理措施。責(zé)成藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)一步開展藥品平安性研究、強(qiáng)化藥品不良反響監(jiān)測、完善藥品說明書等，以保障公眾用藥平安有效。45西樂葆中國說明書修改核準(zhǔn)日期：2007年03月06日塞來昔布膠囊說明書請仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用警示語心血管風(fēng)險本品可能使嚴(yán)重心血管血栓事件、心肌堵塞和中風(fēng)的風(fēng)險增加，其風(fēng)險可能是致命的。所有非甾體抗炎藥〔NSAIDs〕可能都具有相似的風(fēng)險。這種風(fēng)險可能隨藥物使用時間的延長而增加。有心血管疾病或心血管疾病危險因素的患者，其風(fēng)險更大〔見[本卷須知]-警告和[臨床試驗]〕。本品禁用于冠狀動脈搭橋術(shù)〔CABG〕圍手術(shù)期的疼痛治療。胃腸道風(fēng)險非甾體抗炎藥〔NSAIDs〕包括本品，使嚴(yán)重胃腸道不良事件的風(fēng)險增加，包括胃或腸道的出血、潰瘍和穿孔，其風(fēng)險可能是致命的。這些事件可以發(fā)生在用藥期間的任何時間，并且可以沒有警示病癥。老年患者發(fā)生嚴(yán)重胃腸道事件的風(fēng)險更大。(見[本卷須知]-警告)46FDA要求所有NSAIDs增加CABG的圍手術(shù)期禁忌增加：本品禁用于冠狀動脈搭橋手術(shù)〔CABG〕圍手術(shù)期疼痛的治療〔見[本卷須知]-警告〕。原因：47藥品警示很正常，談不上禁用

無論美國FDA還是歐盟并沒有禁止使用這一類藥物，而是警示。提醒醫(yī)生和患者在使用這一類藥的時候，要注意有什么問題。使用時不超過說明書內(nèi)使用劑量和禁忌，應(yīng)該是平安有效的。而且，在人群當(dāng)中對于慢性關(guān)節(jié)、肌肉疼痛等病人，到目前為止，還沒有其它藥物能夠取代非甾體抗炎藥。但是在使用的時候，應(yīng)該根據(jù)藥品說明書，在劑量允許的范圍和時間內(nèi)使用，確保用藥平安。48美羅華

文法拉辛

再普特

4950依托考昔的療效在會上就高選擇性環(huán)氧合酶2(COX-2)抑制劑依托考昔(安康信)的臨床療效與平安性進(jìn)行了報告。

1.牙科術(shù)后疼痛對398例患者進(jìn)行觀察的結(jié)果顯示,依托考昔120

mg

qd服藥24分鐘后即可發(fā)揮早期的疼痛緩解(PR)作用,止痛效果可持續(xù)24小時。與對乙酰氨基酚(600

mg)/可待因(10

mg)及羥考酮(10

mg)/對乙酰氨基酚(650

mg)相比,服用依托考昔120

mg

qd患者獲得的PR更佳。

51依托考昔的療效2.急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(GA)

既往兩項大規(guī)模的臨床研究結(jié)果顯示,依托考昔120

mg

qd可快速、有效緩解疼痛,與治療GA的金標(biāo)準(zhǔn)吲哚美辛50

mg

tid相比同樣有效,且依托考昔的耐受性更好,藥物相關(guān)不良事件(AE)發(fā)生率較吲哚美辛更低。

3.強(qiáng)直性脊柱炎(AS)

研究說明,依托考昔90

mg

qd和120

mg

qd與萘普生500

mg

bid療效相似,但依托考昔在改善夜間痛、炎癥、功能和靈活性等方面效果更顯著。

52依托考昔的療效4.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)

大規(guī)模、對照臨床試驗結(jié)果顯示,依托考昔90

mg

qd相比萘普生500

bid療效更優(yōu),且患者耐受性好。

5.骨關(guān)節(jié)炎(OA)

臨床試驗說明,依托考昔(安康信)30

mg

qd至少與塞來昔布200

mg

qd同樣有效,而且與布洛芬800

mg

tid療效相當(dāng)。依托考昔(安康信)60

mg

qd與大劑量雙氯芬酸(50

mg

tid)和萘普生(500

mg

tid)療效相似。

53

依托考昔片說明書請仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用藥品名稱]通用名：依托考昔片商品名：安康信?〔ARCOXIA?〕[禁忌]以下患者禁用本品：對其任何一種成份過敏充血性心衰〔紐約心臟病學(xué)會[NYHA]心功能分級II-IV〕確診的缺血性心臟病和/或腦血管病〔包括近期進(jìn)行過冠狀動脈搭橋術(shù)或血管成形術(shù)的患者〕核準(zhǔn)日期：2007年5月21日修訂日期：2007年8月20日54依托考昔的上消化道平安性醫(yī)生應(yīng)當(dāng)注意到某些患者可能會發(fā)生與治療無關(guān)的上消化道〔GI〕潰瘍/潰瘍并發(fā)癥。在臨床研究中，服用本品120毫克每日1次的患者發(fā)生內(nèi)窺鏡所能檢測到的上消化道潰瘍的危險性要比應(yīng)用非選擇性非甾體抗炎藥的患者低，但比撫慰劑組高。用本品治療的患者中有上消化道潰瘍/潰瘍并發(fā)癥發(fā)生。既往有胃腸道穿孔、潰瘍和出血〔PUB〕史的患者以及年齡大于65歲的患者發(fā)生PUB的危險性較高，這與服用本品治療無關(guān)。5556依托考昔的心血管平安性依托考昔(安康信)的心血管平安性研究MEDAL試驗證明,依托考昔60

mg和90

mg與雙氯芬酸150

mg相比,血栓性心血管事件發(fā)生率無顯著差異,而依托考昔組臨床確診的上消化道不良事件(穿孔、潰瘍、出血)累計發(fā)生率顯著低于雙氯芬酸組(P〈0.001)。MEDAL試驗是目前規(guī)模最大、為期最長、旨在比較高選擇性COX-2抑制劑與傳統(tǒng)NSAID在治療OA和RA過程中血栓性心血管事件發(fā)生情況的研究。該研究共納入了34701例OA或RA患者。57依托考昔上市后用藥經(jīng)驗說明書本品上市后有以下不良反響的報道：免疫系統(tǒng)異常：過敏反響，包括過敏性或過敏性樣反響精神異常：焦慮，失眠神經(jīng)系統(tǒng)異常：味覺障礙，嗜睡心臟異常：充血性心衰血管異常：高血壓危象呼吸、胸部和縱隔異常：支氣管痙攣58依托考昔上市后用藥經(jīng)說明書胃腸道異常：腹痛，口腔潰瘍，消化道潰瘍包括穿孔和出血〔主要發(fā)生在老年患者〕，嘔吐，腹瀉。肝膽異常：肝炎皮膚和皮下組織異常：血管性水腫，瘙癢，皮疹，風(fēng)疹腎臟和泌尿系統(tǒng)異常：腎功能不全，包括腎衰，一般在停藥后可恢復(fù)〔見本卷須知〕。5960依托考昔用法用量

本品用于口服，可與食物同服或單獨(dú)服用。急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎-推薦劑量為120毫克，每日1次。本品120毫克只適用于病癥急性發(fā)作期，最長使用8天。因為選擇性環(huán)氧化酶-