TCSBM 0029-2022 用于關(guān)節(jié)軟骨組織修復(fù)或再生的植入性醫(yī)療器械體內(nèi)評價

ICS11.040.40CCSC35

T/CSBM團(tuán) 體 標(biāo) 準(zhǔn)T/CSBM0029—2022用于關(guān)節(jié)軟骨組織修復(fù)或再生的植入性醫(yī)療器械體內(nèi)評價Standardguideforinvivoassessmentofimplantabledevicesintendedtorepairorregeneratearticularcartilage2022-04-12發(fā)布 2022-10-01實(shí)施中國生材料會 發(fā)布T/CSBM0029T/CSBM0029—2022II目 次前言 II1范引文件 1語定義 1略語 2本求 2物型 2概述 2關(guān)大和荷擇 2動性與齡 3研周期 3動模特點(diǎn) 3損位 4股髁 4滑溝 4脛平臺 5損型植物和關(guān)制動 5軟缺和軟損 5微折 5植物定 5關(guān)荷和動 5驗(yàn)程 5植物制備 5缺的建 5植物植和定 6恢和理 6生期 6動尸檢 6果分析 6影學(xué)查 6大評價 8組學(xué)免組化學(xué)價 8生化分析 9修組的學(xué)試 9統(tǒng)分析 10附錄A（料） 軟大體評系統(tǒng) 11參考獻(xiàn) 12T/CSBM0029T/CSBM0029—2022鏈鏈鏈鏈前 言本文按照GB/T1.1—2020《標(biāo)化作導(dǎo)則 第部分標(biāo)準(zhǔn)文的結(jié)和起規(guī)則的起草。請注意本文件的某些內(nèi)容可能涉及專利。本文件的發(fā)布機(jī)構(gòu)不承擔(dān)識別專利的責(zé)任。本文件由中國生物材料學(xué)會提出。本文件由中國生物材料學(xué)會團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會歸口。本文件首次發(fā)布。II用于關(guān)節(jié)軟骨組織修復(fù)或再生的植入性醫(yī)療器械體內(nèi)評價范圍cDNA等。（GB/T16886.1醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗(yàn)YY/T0606.10-2008組織工程醫(yī)療產(chǎn)品第10部分：修復(fù)或再生關(guān)節(jié)軟骨植入物的體內(nèi)評價指南YY/T1445組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品術(shù)語YY/T1636組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品再生膝關(guān)節(jié)軟骨的體內(nèi)磁共振評價方法YY/T0606.10-2008和YY/T1445界定的以及下列術(shù)語和定義適用于本文件。軟骨再生cartilageregeneration具有與天然軟骨相似的形態(tài)學(xué)、組織生物化學(xué)和力學(xué)特性的關(guān)節(jié)樣軟骨的形成過程。[來源：YY/T0606.10-2008，定義3.1]軟骨修復(fù)cartilagerepair受損的軟骨或其替代物通過細(xì)胞增殖和新細(xì)胞外基質(zhì)合成的愈合過程。[來源：YY/T0606.10-2008，定義3.2]纖維性軟骨fibrocartilage軟骨基質(zhì)中含有大量平行或交織排列的膠原纖維束，其化學(xué)成分為I型膠原蛋白的軟骨組織，無定型基質(zhì)很少，軟骨細(xì)胞常成行分布于纖維束之間。[來源：YY/T0606.10-2008，定義3.3]透明關(guān)節(jié)軟骨hyalinearticularcartilageIIYY/T0606.10-20083.4]1T/CSBM0029T/CSBM0029—20222鏈鏈2鏈鏈縮略語下列縮略語適用于本文件。MRI：磁共振成像（MagneticResonanceImaging）GAG：糖胺聚糖（Glycosaminoglycan）TSE：快速自旋回波（TurboSpinEcho）GRE：梯度回波（Gradient-RecalledEcho）CT：電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（ComputedTomography）Micro-CT：微計(jì)算機(jī)斷層掃描（MicroComputedTomography）EDTA：乙二胺四乙酸（EthyleneDiamineTetraaceticAcid）本文件使用者應(yīng)按照GB/T16886.1的要求，在做本文件所述的體內(nèi)評價前，進(jìn)行材料和/或器械的細(xì)胞毒性和生物相容性試驗(yàn)。注1：對于特定的產(chǎn)品，本文件中所建議的某些方法可能不完全適用時，可根據(jù)技術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀，結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)指南進(jìn)行個案分析。注2：動物模型結(jié)果并不一定能完全預(yù)示人體使用結(jié)果，所以應(yīng)謹(jǐn)慎解釋其在人體的適用性。概述1。表1 軟骨織復(fù)價動模型種屬常用品種成年年齡成年體重，kg常用缺損部位股骨髁關(guān)節(jié)軟骨厚度，mm關(guān)鍵/臨界缺損大小（直徑），mm兔a新西蘭白兔9個月34脛骨平臺、髕骨0.250.755犬b比格犬、混種犬1年2年1530髕骨1.36豬b小型豬10個月12個月2040股骨髁、滑車溝-6山羊b山羊、西班牙山羊、奶山羊、波爾山羊2年3年4070脛骨平臺、髕骨1.52.06綿羊b綿羊、薩福克羊德克塞爾羊2年3年3580股骨髁、滑車溝1.77注：“-”指尚無相關(guān)數(shù)據(jù)。a小型動物。b大型動物。關(guān)節(jié)大小和載荷選擇T/CSBM0029T/CSBM0029—2022鏈鏈鏈鏈（）/——較大的動物具有更大的關(guān)節(jié)軟骨表面積和厚度，更接近人體情況，更適于關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)研究；（）——當(dāng)分析植入部位在站立和運(yùn)動中的受力狀況時，應(yīng)考慮每一種屬動物的步態(tài)和姿態(tài)；——股骨髁、滑車溝和脛骨平臺，以及同一關(guān)節(jié)面不同解剖部位的受力狀態(tài)和強(qiáng)度顯著不同；——由于動物跑動、跳躍、關(guān)節(jié)過度伸展或屈曲而使植入物受到過度和迅速變化的應(yīng)力，會導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果變異性增加，應(yīng)采取措施減少導(dǎo)致快速和/或過度關(guān)節(jié)運(yùn)動的行為或其他因素。動物性別與年齡研究周期6128126個月注：形態(tài)學(xué)和組織生物化學(xué)檢測結(jié)果包括鄰近軟骨和軟骨缺損下骨界面，及相對的軟骨部位。動物模型特點(diǎn)3兔模型犬模型犬膝關(guān)節(jié)表面為中等大小，介于兔和成年綿羊之間。犬滑車溝和股骨髁可作為植入物評價部位。豬模型豬脛骨關(guān)節(jié)角的解剖不同于其他許多四足動物，其活動范圍減小。豬股骨髁可用作植入物評價部位?！?°（完全屈曲）到145°±5°（完全伸展）。股骨髁植入物所用的缺損根據(jù)動物大小可在直徑2mm15mm，深度1mm10mm的范圍內(nèi)變化。通常，缺損不應(yīng)超過關(guān)節(jié)面積的15%20%，或髁寬度的50%60%。由于股骨髁的凸出形貌，缺損的深度從中心到滑車溝）4脛骨平臺軟骨缺損和骨軟骨缺損微骨折（植入物固定根據(jù)缺損大小、部位、動物種屬等，選擇合適的植入物固定方法來防止過度運(yùn)動和/或脫位。固定方法應(yīng)能反映在站立和運(yùn)動中的受力狀況。應(yīng)考慮固定對周圍組織和植入物性能的短期和長期影響。關(guān)節(jié)荷載和制動植入物的制備GB/T16886.1缺損的構(gòu)建5500r/min植入物的植入和固定（）恢復(fù)和管理天至生存期9動物尸檢（）；）；（）注：推薦按照ASTMF561的要求獲取活檢標(biāo)本。（）。（影像學(xué)檢查6以下評價方法可根據(jù)需要選用。MRIMOCART（T2mapping）MRIT2mappingGAG1mm，3.0T——羊、豬與犬膝關(guān)節(jié)軟骨厚度尚可，可在3.0T磁共振采用腕關(guān)節(jié)線圈或膝關(guān)節(jié)線圈成像。MRIMRIYY/T1636MRI3.0TMRIT1T22；表2 3.0TMRI成掃參參數(shù)成像序列圖像方向重復(fù)時間，ms回波時間，ms視野，mm翻轉(zhuǎn)角，°層厚，mm距離因子，%矩陣帶寬，Hz/pixel脂肪飽和T2加權(quán)TSE成像矢狀面20007270150210256×256199質(zhì)子加權(quán)TSE成像矢狀面20003670150210256×2561993DT1加權(quán)GRE成像矢狀面264.66025120512×256200注：不同設(shè)備的參數(shù)可視情況調(diào)整。9.4T3D-FLASH3。表3 9.4T高辨磁振描參參數(shù)成像序列重復(fù)時間，ms回波時間，ms翻轉(zhuǎn)角，°視野，mm矩陣帶寬，kHz3D-FLASH成像486.221035×25.6×25.6350×256×12830注：不同設(shè)備的參數(shù)可視情況調(diào)整。X-可用X高頻超聲能用于檢測關(guān)節(jié)積液增多、滑膜增厚，以及軟骨損傷并判定其程度。7T/CSBM0029T/CSBM0029—2022PAGEPAGE10CT定量檢測關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)GAG含量的變化及分布，以此來判斷關(guān)節(jié)軟骨的損傷程度，此方法對軟骨完整性檢查的敏感性和特異性都較高。Micro-CT4表4 骨重評參數(shù)參數(shù)單位相對骨體積分?jǐn)?shù)（BV/TV）%骨小梁數(shù)量（Tb.N）l/mm骨小梁厚度（Tb.Th）m軟骨板厚度m大體評價9.6參A.1）組織學(xué)和免疫組織化學(xué)評價GAG。-O/IIIX——硝酸脫鈣：速度很快，但細(xì)胞核不容易上色，對抗原也影響較大；——EDTA、電解等方法染色鮮艷，對抗原保存好，但脫鈣時間較長。——石蠟切片可以保持組織細(xì)胞的形態(tài)結(jié)構(gòu)，且容易存放在室溫；——冰凍切片不經(jīng)過脫水而快速冷凍，組織保持原有的韌性，切片順暢，對組織處理均勻一致性好，組織結(jié)構(gòu)清晰，核質(zhì)染色對比好，并且冰凍切片染色是在新鮮組織上進(jìn)行，組織著色更鮮明。但需保存在-80℃的低溫冰箱中。A.1WakitaniO'Driscoll6生物化學(xué)分析IIGAG修復(fù)組織的力學(xué)測試/、（1Hz）（HA）（k）剛度（1Hz）Mow注：周期性加載－卸載頻率為1Hz。（HA）（k）（ν）（）——如果使用生物納米壓痕儀，軟骨有效彈性模量（壓縮）為1.8MPa2.5MPa；——如果使用納米原位測量儀，軟骨折合模量（壓縮）為10.0MPa15.0MPa。統(tǒng)計(jì)分析統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)該計(jì)算各個類別的平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差以及每個分級樣本的總分。費(fèi)舍爾精確檢驗(yàn)（Fisereacttes（ch-sqareesKrusal-allste）（一種單因素非參數(shù)方差分析）可用于組間差異比較。附錄A（資料性）軟骨大體觀評分系統(tǒng)表A.1軟骨大體觀評分系統(tǒng)評分標(biāo)準(zhǔn)分值缺陷修復(fù)程度與周圍軟骨平齊475%填充缺損350%填充缺損225%填充缺損10%填充缺損0與周圍組織整合程度與周圍組織完全整合4分離邊界＜1mm33/4整合，1/4分離邊界＞1mm21/2整合，1/2分離邊界＞1mm1與周圍組織整合＜1/40宏觀的外表完整光滑的表面4纖維化的表面3少數(shù)小的，散亂的裂紋2多數(shù)小的裂紋或少數(shù)大的裂縫1缺損區(qū)完全降解0總分I級：正常12II級：基本正常118III級：異常74IV級：嚴(yán)重異常31參 考 文 獻(xiàn)ISO13019-2018組織工程醫(yī)療產(chǎn)品用于評價軟骨形成的硫胺多糖（sGAG）的定量測定（Tissue-engineeredmedicalproducts--Quantificationofsulfatedglycosaminoglycans(sGAG)forevaluationofchondrogenesis）ASTMF2451-2010（StandardGuideforinvivoAssessmentofImplantableDevicesIntendedtoRepairorRegeneratArticularCartilage）ASTMF561-05植入醫(yī)療器械和相關(guān)組織、體液的取材和分析規(guī)范（StandardPracticeforRetrievalandAnalysisofMedicalDevices,andAssociatedTissuesandFluids）S.Wakitani,K.Imoto,T.Yamamoto,M.Saito,N.MurataandM.Yoneda.2002.Humanautologouscultureexpandedbonemarrowmesenchymalcelltransplantationforrepairofcartilagedefectsinosteoarthriticknees.OsteoarthritisandCartilage.10,199–206.AmuKawaguchi,HiroyukiNakaya,TakahiroOkabe,KeijiTensho.2009.Blockingoftumornecrosisfactoractivitypromotesnaturalrepairo