非典型抗精神病藥奧氮平培訓課件

非典型抗精神病藥奧氮平內(nèi)容2非典型抗精神病藥特點歐蘭寧產(chǎn)品介紹奧氮平療效證據(jù)2非典型抗精神病藥奧氮平2023/3/6Filename/location非典型抗精神病藥奧氮平

3精神分裂癥臨床癥狀的遞質(zhì)基礎

癥狀

DA5-HTNE谷氨酸

陽性癥狀

陰性癥狀

情感癥狀

認知癥狀

2023/3/6Filename/location非典型抗精神病藥奧氮平

4精神分裂癥的神經(jīng)生化假說多巴胺（DA）假說(經(jīng)典假說)5－HT假說谷氨酸假說多巴胺神經(jīng)元的解剖定位定位

DA神經(jīng)束起源

DA神經(jīng)束支配 病理生理功能A16

嗅球

嗅束

嗅覺A12-14

下丘腦內(nèi)側(cè)隆起

通過釋放催乳素釋放抑制因子

弓狀核結節(jié)漏斗束

刺激催乳素的釋放

室旁核

通過門循環(huán)傳導A10

室被蓋區(qū)

伏隔核/

抗精神病作用

(或Tsai

區(qū))

通過中腦肢體皮質(zhì)/

皮質(zhì)DA束

A9

黑質(zhì)

尾狀核

錐體外系癥狀

通過黑質(zhì)紋狀體

DA束

A4

化學受體調(diào)控區(qū)

嘔吐中樞

抑制嘔吐

A1

脊髓5非典型抗精神病藥奧氮平hypothalamusdc伏隔核被蓋b黑質(zhì)基底節(jié)a多巴胺通路下丘腦6非典型抗精神病藥奧氮平中腦-邊緣系 陽性癥狀

陰性癥狀

中腦-皮層

心境癥狀 認知癥狀黑質(zhì)-紋狀體 EPS結節(jié)-漏斗

催乳素D2

受體拮抗JClinPsych1998(16)(monograph)7非典型抗精神病藥奧氮平2023/3/6Filename/location非典型抗精神病藥奧氮平

8D2

受體占有率可預測EPS或靜坐不能有EPS或靜坐不能占有率78%患者沒有EPS/靜坐不能癥狀D2受體占有率78%IndividualSubjects

From:Kapuretal.AmJPsychiatry,20002023/3/6Filename/location非典型抗精神病藥奧氮平

9

氟哌啶醇治療患者的D2受體占有率

與臨床療效、催乳素濃度及EPS癥狀的關系30405060708090

D2

受體占有率(%)

100806040200臨床療效、催乳素濃度及EPS

657278臨床療效需要65%

高催乳素血癥72%EPS78%的D2受體占有.Adaptedfrom:Kapuretal,AmJPsychiatry,2000;514-520非典型抗精神病藥物的分類拮抗5-HT2/D2

抗精神病藥物（又稱第二代）(由氟哌啶醇衍生而來)

利培酮

壽廷多

齊哌西酮多受體抗精神病藥物（又稱第三代）(氯氮平

及其相關藥物)

氯氮平

再普樂

奎硫平

From:ShenWW,AnnalesofClinicalPsychiatry1999;11:3:145-15710非典型抗精神病藥奧氮平抗精神病藥EPS/TD催乳素療效第一代

(如氟哌啶醇、氯丙嗪)EPS/TD嚴重升高僅對陽性癥狀有效第二代

(如利培酮、齊哌西酮)EPS(TD?)與劑量有關升高對陽性和陰性癥狀均有效第三代

(如氯氮平、再普樂、奎硫平)EPS/TD較少不升高療效廣譜

MaguireG.JournalofClinicalPsychiatry.2002.63(Suppl4):56-62.抗精神病藥的新分類11非典型抗精神病藥奧氮平非經(jīng)典抗精神病藥物的優(yōu)勢EPS少或無，TD少或無對陽性、陰性、情感、認知癥狀均有效不影響催乳素水平，或影響小對更廣泛的癥狀有效EPS發(fā)生率低對催乳素水平影響小非經(jīng)典抗精神病藥物的標準12非典型抗精神病藥奧氮平典型抗精神病藥的作用機制

與臨床風險副反應

EPS催乳素水平升高D2受體阻斷抗精神病作用α1受體阻斷:-低血壓-眩暈-嗜睡::-D2H1α1M1典型抗精神病藥H1受體阻斷:-

體重增加-嗜睡M1受體阻斷便秘口干視物模糊13非典型抗精神病藥奧氮平與其它抗精神病藥相比，奧氮平和氯氮平具有廣譜受體結合特點奧氮平氯氮平氟哌啶醇氯丙嗪利培酮奎硫平齊哌西酮D1D2D45－HT2A5－HT2C毒蕈堿α1－腎上腺素能α2－腎上腺素能Hist,H1Datafrom:BymasterFP,etal.Unpublishedobservations.1996.SchotteA,etal.Psychopharmacology(Berl.).1996;124(1-2):57-73.

奧氮平氯氮平氟哌啶醇氯丙嗪利培酮奎硫平齊哌西酮14非典型抗精神病藥奧氮平解釋非典型抗精神病藥物“非典型”假說

5-HT2/D2

比率假說(MeltzerHYetal.1989)

D4/D2比率假說(Seemanetal.,1994;Seemanetal.,1997)

D2快速解離假說

(KapurandSeeman,2001)15非典型抗精神病藥奧氮平2023/3/6Filename/location非典型抗精神病藥奧氮平

16100-90-80-70-60-50-40-30-20-10-0-氟哌啶醇、利培酮和再普樂臨床有效（閾值）的D2受體和5-HT2

受體占有率

257Haloperidola

受體占有率%

Dose(mg/mg)Threshold(65%)forhaloperidolis1.5-2.1mg/day,arisperidone2mg/day,bandolanzapine7.5-10mg/day.c

?D2124681015Risperidoneb?251015203040Olanzapinec?D2D25-HT25-HT25-HT2From:KapurSandSeemanP,AmJPsychiatry2001;158:360-369再普樂5-HT2

和D2

占有率100908070605040302010001020304050?????????????????????

EPS+催乳素增高再普樂劑量(mg/day)受體占有率(%)From:Kapuretal.,2001?D2?5-HT217非典型抗精神病藥奧氮平D2快速解離假說

所有抗精神病藥物(典型

或非典型)以相同的比率結合于D2受體.

它們的差別在于從D2受體上解離速度的不同

對D2受體的快速解離Koff

和低親和力是非典型抗精神病藥物臨床作用的基礎.

(KapurandSeeman,AmJPsychiatry,2001)18非典型抗精神病藥奧氮平抗精神病藥對多巴胺D2受體的相對結合率

奎硫平氯氮平

奧氮平壽廷多

齊哌西酮

氯丙嗪

氟哌啶醇

氟奮乃靜

利培酮1001010.1KatD2(nM)“疏松”“緊密”多巴胺K(1.5nM)

From:SeemanPandTallericoT,MolecularPsychiatry1998;3:123-134

19非典型抗精神病藥奧氮平DA突觸后神經(jīng)元DA突觸后神經(jīng)元DA突觸后神經(jīng)元DA突觸后神經(jīng)元DADADADADADADADADADADADADADADADA結合力大“緊密”結合力中等或“松散”結合“緊密”可導致DA受體上調(diào)，引起復發(fā)。更多導致TD結合“松散”較少引起D2受體上調(diào)，對內(nèi)源性DA更具反應，因此較少EPS和催乳素升高Seeman,Talerico:MolPsych19983(2)Kapur,Seeman:JofPsych&Neuro2000:MarchD2親合力差異對長期治療的影響20非典型抗精神病藥奧氮平奧氮平的作用機制與療效目前觀點：和D2受體結合力中等和松散的藥物會更有利于疾病的治療，較少出現(xiàn)癥狀的反跳21非典型抗精神病藥奧氮平其它受體藥理學特點

再普樂

利培酮

齊哌西酮

奎硫平

氯氮平 氟哌啶醇A10選擇性1 + – – + + –

(低EPS,TD)阻斷NMDA2 + – – +/– + –

e.g.,PCP

(精神癥狀,陰性癥狀,

認知功能均改善)增強乙酰膽堿功能3,4 + – – – +/– –

(認知功能改善)阻斷口運動障礙5 + – – ? + –

(TD改善)提高前額葉C-fos表達6-8 + +/– ? ? + –

(改善抑郁癥狀,認知功能)1.SkarsfeldtT.EurJPharmacol.1995;281(3):289-294.2.CorbettR,etal.Psychopharmacology(Berl).1995;120(1):67-74.3.MeltzerHY,O'LaughlinIA.Presentedat:SFN29thAnnualMeeting;Oct23-28,1999;MiamiBeach,Florida.4.CorbettR,etal.Psychopharmacology(Berl).1995;120(1):67-74.5.RosengartenH,etal.ProgNeuropsychopharmacolBiolPsychiatry.1999;23(8):1389-1404.6.RobertsonGS,FibigerHC.Neuropsychopharmacology.1996;14(2):105-110.7.SebensJB,etal.EurJPharmacol.1998;353(1):13-21.8.RobertsonGS,etal.JPharmacolExpTher.1994;271(2):1058-1066.22非典型抗精神病藥奧氮平受體藥理學與抗精神病藥的急性期療效第二、第三代抗精神病藥對陰性癥狀療效優(yōu)于第一代藥物。與5HT2a受體作用有關再普樂等第三代藥物對急性精神分裂癥療效優(yōu)于氟哌啶醇。但利培酮與氟哌啶醇相當?？赡芘cDA、5HT以外的作用有關，如NMDA再普樂大劑量快速沖擊療法可較快地控制激越興奮癥狀等癥狀，治療劑量可迅速調(diào)整到正常范圍23非典型抗精神病藥奧氮平2023/3/6Filename/location非典型抗精神病藥奧氮平

24受體藥理學與長期治療第三代抗精神病藥，如再普樂，在長期治療中其療效不會下降，而且可以進一步加強。這類藥物與DA2受體的解離速度快，因此不會導致DA受體功能上調(diào)有關。第三代抗精神病藥，如氯氮平、再普樂，對難治性精神病有一定療效。可能與其超出DA2，5HT2a受體的其他受體作用有關，如對NMDA受體的作用。第三代抗精神病藥較少導致TD。在業(yè)已出現(xiàn)TD的病人換用第三代藥物TD有可能緩解。內(nèi)容

25非典型抗精神病藥特點歐蘭寧產(chǎn)品介紹奧氮平療效證據(jù)25非典型抗精神病藥奧氮平奧氮平控制急性期陽性癥狀與氟哌啶醇比較

6周BPRS陽性因子分變化奧氮平5-20mg/日(n=257)氟哌啶醇5-20mg/日(n=131)周1.BruceJ.Kinon.JClin.PsychiatryVol62,2001*P＜0.05(組間同次訪談比較)***平均減分值BPRS陽性因子分變化曲線(病人入組時以陽性癥狀為主)(OC)26非典型抗精神病藥奧氮平*p=0.020再普樂10-20mg/日(n=157)利培酮4-12mg/日(n=151)SANS總分TranPV,etal.JofClinPsychopharmacology97;17(5):407-418奧氮平治療陰性癥狀與利培酮比較

28周SANS總分平均減分值平均減分值治療28周，末次SANS總分與基線比較平均減分值(LOCF)27非典型抗精神病藥奧氮平293個月12個月24個月0-0.5-1-1.5奧氮平10.8mg/天(n=3133)奎硫平394.9mg/天(n=186)利培酮4.0mg/天(n=1109)氟哌啶醇10.7mg/天(n＝229)MartinDossenbachetal:IntercontinentalSchizophreniaOutpatientHealthOutcomesObservationalStudy24monthresults.DataonFileP<0.001CGI-S評分變化表明，奧氮平改善認知功能優(yōu)于利培酮、喹硫平、氟哌啶醇。29非典型抗精神病藥奧氮平奧氮平---多項Meta分析的結果優(yōu)于傳統(tǒng)抗精神病藥，不僅體現(xiàn)在陰性、認知、情感癥狀方面，而且對陽性癥狀的療效也略勝一籌1DavisJetal.ArchGenPsychiarty.2003CastleDetal.DateonFileDugganLetal.CochraneDatabaseSystRev.200330非典型抗精神病藥奧氮平內(nèi)容

31抗精神病藥物歐蘭寧產(chǎn)品介紹奧氮平臨床應用31非典型抗精神病藥奧氮平需綜合考慮療效不良反應費用負擔療效近似的情況下，需要考慮

藥物的不良反應藥物的長期治療費用2004年國際神經(jīng)精神藥理學會(CINP)會議提出如何選擇合適的抗精神病藥？32非典型抗精神病藥奧氮平歐蘭寧優(yōu)越的性價比5mg×14片:？元？元/片10mg×7片:？元？元/片歐蘭寧最高零售價約為進口奧氮平價格的1/？33非典型抗精神病藥奧氮平歐蘭寧在人體中藥代動力學及其相對生物利用度研究[1]研究單位：南京醫(yī)科大學、中國藥科大學、南京醫(yī)科大學一附院研究目的：對歐蘭寧進行生物利用度和生物等效性評價，為臨床用藥提供參考依據(jù)。參比試劑：進口品奧氮平片（規(guī)格：10mg/片，再普樂，由禮來公司生產(chǎn)）受試者：N=20（健康受試者），年齡20.0±0.8歲，體重65.05±6.57kg數(shù)據(jù)來源張銀娣，歐蘭寧藥代動力學及相對生物利用度研究，南京醫(yī)科大學34非典型抗精神病藥奧氮平歐蘭寧與進口奧氮平藥代動力學參數(shù)相近T1/2(h)Tmax(h)Cmax(ng/ml)AUC

096(ng·h/ml)AUC

0∞(ng·h/ml)歐蘭寧32.8±5.1947.55±6.875.3±1.216.0±2.22529.3±84.3608.6±89.9再普樂31.47±4.1446.40±5.344.8±1.515.0±2.29517.5±77.4593.8±93.0AUC（曲線下面積）：評價藥物的吸收程度；Tmax：評價藥物的吸收速度；T1/2、MRT（平均