非營養(yǎng)物質(zhì)代謝

關(guān)于非營養(yǎng)物質(zhì)代謝第1頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日第十一章

非營養(yǎng)物質(zhì)代謝生物轉(zhuǎn)化作用膽汁與膽汁酸的代謝第四節(jié)膽色素的代謝與黃疸第一節(jié)第二節(jié)第三節(jié)血紅素的生物合成第2頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日第一節(jié)

生物轉(zhuǎn)化作用第3頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日一、體內(nèi)非營養(yǎng)物質(zhì)有內(nèi)源性和外源性兩類＊生物轉(zhuǎn)化的定義：一些非營養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)變過程稱為生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)。＊生物轉(zhuǎn)化的對象：非營養(yǎng)物質(zhì)內(nèi)源性：如激素、胺類等外源性：如藥物、毒物等第4頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日＊生物轉(zhuǎn)化的意義：

對體內(nèi)的非營養(yǎng)物質(zhì)進行轉(zhuǎn)化，使其滅活

(inactivate)，或解毒(detoxicate)；更為重要的是可使這些物質(zhì)的溶解度增加，易于排出體外。

＊生物轉(zhuǎn)化的主要場所：

肝是主要器官，但在肺、腎、胃腸道和皮膚也有一定生物轉(zhuǎn)化功能。※肝的生物轉(zhuǎn)化作用≠解毒作用二、肝的生物轉(zhuǎn)化作用不等于解毒作用第5頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日三、肝的生物轉(zhuǎn)化作用包括兩相反應概述：

第一相反應包括氧化、水解、還原反應

第二相反應包括結(jié)合反應

有些物質(zhì)經(jīng)過第一相反應即可順利排出體外

物質(zhì)即使經(jīng)過第一相反應后，極性改變?nèi)圆淮螅仨毰c某些極性更強的物質(zhì)結(jié)合,即第二相反應，才最終排出。第6頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日參與肝生物轉(zhuǎn)化作用的酶類第7頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日2.1氧化反應——最多見的生物轉(zhuǎn)化反應：※基本特點：能直接激活氧分子，其中一個氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水，故又稱為混合功能氧化酶。1、依賴P450的加單氧酶系(monooxygenase)存在部位：微粒體組成：

CytP450，NADPH+H+，NADPH-細胞色素P450還原酶催化的基本反應：RH+O2+NADPH+H+

ROH+NADP++H2O第8頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日第9頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日產(chǎn)物：羥化物或環(huán)氧化物舉例：NH2NH2OH苯胺對氨基苯酚多環(huán)芳烴環(huán)氧化物第10頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日第11頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日黃曲霉素是致肝癌的重要危險因子——黃曲霉素B1經(jīng)CYP作用生成的黃曲霉素2,3-環(huán)氧化物可與DNA分子中鳥嘌呤結(jié)合，引起DNA突變。

黃曲霉素B12,3-環(huán)氧黃曲霉素DNA-鳥嘌呤環(huán)曲霉素與DNA的結(jié)合產(chǎn)物第12頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日目錄3,4,5-三甲氧基苯乙酸麥斯卡林3,4,5-三甲氧基苯乙醛2、單胺氧化酶系(monoamineoxidase,MAO)存在部位：線粒體內(nèi)催化的反應：催化胺類氧化脫氨基生成相應的醛第13頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日3、醇脫氫酶(alcoholdehydrogenase,

ADH)

醛脫氫酶系(aldehydedehydrogenase,ALDH)存在部位：胞液中催化的反應：ADH催化醇類氧化成醛

ALDH催化醛類生成酸CH3CH2OH+NAD+

CH3CHO+NADH+H+CH3CHO+NAD++H2OCH3COOH+NADH+H+

第14頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日ADH與MEOS之間的比較第15頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日（二）硝基還原酶和偶氮還原酶是第一相反應的主要還原酶

還原酶類：

硝基還原酶類（nitroreductase）偶氮還原酶類（azoreductase）

還原產(chǎn)物：相應胺類第16頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日第17頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日（三）酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物轉(zhuǎn)化的主要水解酶

存在部位：肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和胞液中

催化的反應酯酶(esterases)可以水解羧酸酯、硫酯、磷酸酯等，產(chǎn)生水溶性較強的酸和醇。酰胺酶(amidase)可水解各種酰胺類。環(huán)氧化物水解酶(epoxidehydrolase)主要存在于肝細胞微粒體中，胞液雖也有環(huán)氧化物水解酶，但不重要。該酶水解環(huán)氧化物產(chǎn)生鄰二醇。第18頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日CH3CH3CH3COCCH2CH2CCH2CH2CH2NCH2CH2COOCCH2CH2CCH2CH2CH2NCH2CH2COH

苯丁酸氮芥異丁酯苯丁酸氮芥異煙肼異煙酸肼苯并芘苯并芘-7,8-二醇DHEP-BP第19頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日*

結(jié)合對象：凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素均可發(fā)生結(jié)合反應

結(jié)合劑：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、乙酰基、甲基等極性強的水溶性物質(zhì)（四）結(jié)合反應是生物轉(zhuǎn)化的第二相反應第20頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日1、葡萄糖醛酸結(jié)合反應

——最多見的結(jié)合反應葡萄糖醛酸基的直接供體：

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)

2NAD+2NADH+2H+UDPG脫氫酶第21頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日

催化酶：

葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UDP-glucuronyltransferases,UGT)舉例：+UDPGA苯酚+UDP苯β葡糖醛酸苷第22頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日2、硫酸結(jié)合反應硫酸供體：

３’－磷酸腺苷５’－磷酸硫酸(PAPS)催化酶：

硫酸轉(zhuǎn)移酶(sulfatetransferase)

舉例：＋PAPS雌酮+PAP雌酮硫酸酯第23頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日3、乙?；磻?、谷胱甘肽結(jié)合反應:CH3CO～SCoAHS-CoA+++GSH酶：谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（glutathioneS–transferase部位：胞液第24頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日6、甲基化反應

甲基的供體：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)+S-腺苷甲硫氨酸

甲基轉(zhuǎn)移酶+S-腺苷同型半胱氨酸5、甘氨酸結(jié)合反應：膽酸＋甘氨酸甘氨膽酸N-甲基煙酰胺第25頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日

四、生物轉(zhuǎn)化作用受許多因素的影響影響因素：

年齡、性別、疾病、誘導劑、抑制物等體內(nèi)的各種因素。意義：

指導用藥第26頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日

第二節(jié)膽汁與膽汁酸的代謝第27頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日膽道系統(tǒng)肝分泌膽囊濃縮(肝膽汁)(膽囊膽汁)＊主要有機成分：

膽汁酸鹽（bilesalts）、無機鹽、粘蛋白、磷脂、膽色素、膽固醇、多種酶類一、膽汁的主要固體成分是膽汁酸鹽第28頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日

膽汁酸(bileacids)的概念：

膽汁酸是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡稱膽鹽(bilesalts)。

膽汁酸的分類：按結(jié)構(gòu)分:游離膽汁酸(freebileacid)結(jié)合膽汁酸(conjugatedbileacid)二、膽汁酸有游離型、結(jié)合型及初級、

次級之分第29頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日

膽酸（cholicacid）脫氧膽酸

(deoxycholicacid)

游離膽汁酸

鵝脫氧膽酸(chenodeoxych-olicacid)

石膽酸

（lithocholicacid）第30頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日

甘氨膽酸(glycocholicacid)

?；悄懰?taurocholicacid)

結(jié)合膽汁酸

甘氨鵝脫氧膽酸(glycoche-nodeoxycholicacid)

?；蛆Z脫氧膽酸(taurochen-odeoxycholicacid)第31頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日游離膽汁酸結(jié)合膽汁酸例：膽酸例：甘氨膽酸CONHCH2COOHCONHCH2CH2SO3H例：?；悄懰酑OOH例：鵝脫氧膽酸第32頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日

結(jié)構(gòu)式：

第33頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日按來源分：初級膽汁酸(primarybileacid)次級膽汁酸(secondarybileacid)﹡初級膽汁酸：

是肝細胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及相應結(jié)合型膽汁酸。﹡次級膽汁酸：

在腸道細菌作用下初級膽汁酸7α-羥基脫氧后生成的膽汁酸，包括脫氧膽酸及石膽酸。第34頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日初級膽汁酸膽酸脫氧膽酸7α-羥基脫氧第35頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日7α-羥基脫氧鵝脫氧膽酸石膽酸次級膽汁酸第36頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日三、膽汁酸的功能（一）

促進脂類的消化與吸收立體構(gòu)型——親水與疏水兩個側(cè)面（二）

抑制膽汁中膽固醇的析出膽汁中膽汁酸、卵磷脂與膽固醇的正常比值10︰1第37頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日第38頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日四、膽汁酸的代謝及膽汁酸的腸肝循環(huán)（一）

初級膽汁酸的生成：

部位：肝細胞的胞液和微粒體中原料：膽固醇※膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸是其在體內(nèi)代謝的主要去路

限速酶：膽固醇7α-羥化酶第39頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日膽固醇(27C)7α-羥化膽固醇初級膽汁酸(24C)結(jié)合型初級膽汁酸7α-羥化酶過程：復雜第40頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日膽汁酸合成的調(diào)節(jié)受調(diào)節(jié)的酶：7α-羥化酶、HMG-CoA還原酶調(diào)節(jié)因素：A、膽汁酸：抑制膽汁酸和膽固醇的合成B、高膽固醇飲食：促進膽汁酸合成，抑制膽固醇的合成C、糖皮質(zhì)激素、生長激素：促進膽汁酸合成D、甲狀腺激素：促進膽汁酸合成E、消膽胺和富含纖維素的食物：促進膽汁酸合成第41頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日（二）次級膽汁酸在腸道由腸菌作用生成﹡部位：小腸下段和大腸﹡過程：初級膽汁酸次級膽汁酸腸菌水解脫羥第42頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日

熊脫氧酸脫氧膽酸石膽酸膽酸脫7-羥基鵝脫氧膽酸脫7-羥基鵝脫氧膽酸脫7-羥基轉(zhuǎn)變?yōu)?-羥基

第43頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日※初級膽汁酸和次級膽汁酸簡要生成過程:第44頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日（三）膽汁酸的腸肝循環(huán)使有限的膽汁酸庫存循環(huán)利用

﹡概念：膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過重吸收經(jīng)門靜脈又回到肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型膽汁酸，經(jīng)膽道再次排入腸腔的過程。膽汁酸池（bileacidpool）機體內(nèi)膽汁酸儲備的總量，成人膽汁酸池約35g。

第45頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日﹡過程：第46頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日﹡腸肝循環(huán)的生理意義：將有限的膽汁酸反復利用以滿足人體對膽汁酸的生理需要。第47頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日第三節(jié)

血紅素的生物合成BiosynthesisofHeme第48頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日一、血紅素的生物合成過程

組織和細胞定位：主要骨髓在幼紅細胞和網(wǎng)織紅細胞

合成原料：甘氨酸、琥珀酰CoA、Fe2+

亞細胞定位：

起始和終末階段均在線粒體內(nèi)進行，而中間階段在胞漿內(nèi)進行。

第49頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日

合成過程：分為四個步驟

A、

-氨基--酮戊酸（aminolevulinicacid,ALA）的生成：由ALA合酶（ALAsynthase)催化，是血紅素合成的關(guān)鍵酶COOHCH2CH2C~SCoAO+CH2NH2COOHCOOHCH2CH2COCH2NH2HSCoA+CO2

ALA合酶（磷酸吡哆醛）反應部位：線粒體①第50頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日B、膽色素原的生成：ALA生成后從線粒體進入胞液COOHCH2CH2COCH2NH2COOHCH2CH2COH—C—HH—N—HALA脫水酶2H2O反應部位：胞液第51頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日C、尿卟啉原與糞卟啉原的生成：４膽色素原線狀四吡咯尿卟啉原Ⅲ糞卟啉原Ⅲ尿卟啉原Ⅰ同合酶尿卟啉原Ⅲ同合酶尿卟啉原Ⅲ脫羧酶反應部位：胞液第52頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日D、血紅素的生成：胞液中的糞卟啉原Ⅲ再進入線粒體反應部位：線粒體糞卟啉原Ⅲ原卟啉原Ⅸ原卟啉Ⅸ血紅素糞卟啉原Ⅲ氧化脫羧酶亞鐵螯合酶原卟啉原Ⅸ氧化酶第53頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日第54頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日A、合成的主要部位是骨髓和肝臟，但成熟紅細胞不能合成；B、合成的原料簡單：琥珀酰CoA、甘氨酸Fe2+等小分子物質(zhì)；C、合成過程的起始與最終過程在線粒體，中間過程在胞液。

血紅素合成的特點：第55頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日①ALA合酶：是血紅素合成的限速酶,

受血紅素反饋抑制；

高鐵血紅素強烈抑制。

某些固醇類激素可誘導其生成。②促紅細胞生成素(erythropoietin,EPO）：

與膜受體結(jié)合，加速有核紅細胞的成熟以及血紅素和的合成促使原始紅細胞的繁殖和分化。二、血紅素合成的調(diào)節(jié)③

重金屬可敏感抑制ALA脫水酶與亞鐵螯合酶第56頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日第四節(jié)膽色素代謝與黃疸

第57頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日

膽色素是體內(nèi)鐵卟啉化合物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素等。第58頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日＊來源：體內(nèi)的鐵卟啉化合物——血紅蛋白、肌紅蛋白、細胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶※約80％來自衰老紅細胞中血紅蛋白的分解2膽紅素(bilirubin)的生成與轉(zhuǎn)運一、膽紅素是鐵卟啉類化合物的降解產(chǎn)物（一）膽紅素主要源自衰老紅細胞的破壞第59頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日部位：肝、脾、骨髓單核－巨噬細胞系統(tǒng)細胞

微粒體與胞液中過程：血紅蛋白血紅素＋珠蛋白氨基酸膽紅素膽紅素的性質(zhì)；親脂疏水，對大腦具有毒性作用（二）血紅素加氧酶和膽綠素還原酶

催化膽紅素的生成第60頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日M：-CH3Ｐ：-CH2CH2COOH膽紅素的生成過程第61頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日膽紅素空間結(jié)構(gòu)示意圖膽紅素的特有結(jié)構(gòu)賦予其親脂疏水的性質(zhì),易自由透過細胞膜進入血液。第62頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日血紅素加氧酶(HO)有3種同工酶：HO-1、HO-2和HO-3。HO-1（32kDa）是一種誘導酶，為熱激蛋白32（HSP32）。主要存在于肝、脾、和骨髓等降解衰老紅細胞的組織器官。HO-2（36kD）是組成型酶，僅受糖皮質(zhì)激素誘導，主要存在于大腦及睪丸組織內(nèi)，其功能多認為與CO的神經(jīng)信使作用有關(guān)。HO-3（33kDa）與HO-2有90%的同源性，亦屬組成型表達，其功能尚未明晰。第63頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日HO-1在血紅素代謝中居重要地位，其生物合成可被其底物血紅素迅速激活，以及時清除循環(huán)系統(tǒng)中的血紅素。HO-1亦是迄今所知的誘導物最多的誘導酶。缺氧、高氧、內(nèi)毒素、重金屬、白細胞介素-10（IL-10）、一氧化氮（NO）、促紅細胞生成素（EPO）、炎癥細胞因子等許多能引發(fā)細胞氧化應激（oxidativestress）的因素均可誘導此酶的表達,從而增加CO、膽綠素和繼之膽紅素的產(chǎn)生。第64頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日許多疾病亦表現(xiàn)HO-1的表達增加，例如腫瘤、動脈粥樣硬化、心肌缺血、阿爾茨海默病等。HO-1作為一種應激蛋白，其誘導因素的多樣性是對細胞的一種重要保護機制。HO-1在上述諸多有害環(huán)境刺激和疾病存在條件下所呈現(xiàn)的對機體保護作用，主要是通過其催化生成的產(chǎn)物來實現(xiàn)的，這些產(chǎn)物主要是CO與膽紅素。第65頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日二、血液中的膽紅素主要與清蛋白結(jié)合而運輸

運輸形式：膽紅素－清蛋白復合體意義：

增加水溶性，易于運輸。

水溶性增加，透過生物膜的能力降低，毒性降低。競爭結(jié)合劑：如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等

第66頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日新生兒生理性黃疸新生兒出生時血清未結(jié)合膽紅素水平在17~35mol/L,出生后3天可上升至80~100mol/L，一周后逐漸下降至15~20mol/L。約50%的新生兒在出生后5天內(nèi)肉眼可見黃疸。高未結(jié)合膽紅素血癥可嚴重的損害新生兒的大腦，產(chǎn)生核黃疸(kernicterus)，或稱膽紅素腦病(bilirubinencephalopathy)。新生兒黃疸屬肝前性黃疸，其直接原因是肝細胞合成UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UGT)的能力低下。第67頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日

三、膽紅素在肝細胞中轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合膽紅素并泌入膽小管

▲攝取:

肝細胞膜表面的特異膽紅素受體對膽紅素主動地攝取▲轉(zhuǎn)運：由胞漿→內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膽紅素載體蛋白——Ｙ蛋白和Ｚ蛋白谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶是膽紅素在肝細胞漿的主要載體第68頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日

（二）膽紅素在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)合葡糖醛酸生成水溶性結(jié)合膽紅素部位：滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì)

反應：結(jié)合反應（主要為UDPGA）酶：葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶產(chǎn)物：主要為雙葡萄糖醛酸膽紅素，另有少量單葡萄糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結(jié)合膽紅素

第69頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日

葡糖醛酸膽紅素的生成及其結(jié)構(gòu)第70頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日第71頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日兩種膽紅素理化性質(zhì)的比較*重氮試劑反應又稱凡登白反應（vandenBergh’stest）,臨床檢驗已停止使用第72頁，共81頁，2023年，2月20日，星期日排泄:結(jié)合膽紅素從肝細胞毛細膽管排泄入膽汁中，再隨膽汁排入腸道。（三）肝細胞向膽小管分泌結(jié)合膽紅素肝分泌膽紅素入膽小管是肝代謝膽紅素的限速步驟。