慢性腎臟病的高血壓治療宣講專(zhuān)家講座

美國(guó)JNC6匯報(bào)---ArchInterMed,1997,157:2413-2446WHO/ISH1999指南---JHypertens,1999,17:151-183中國(guó)高血壓防治指南

1999.10慢性腎臟病的高血壓治療宣講專(zhuān)家講座第1頁(yè)美國(guó)JNC7匯報(bào)---JAMA,，289:2560-2572ESH/ESC指南JHypertens,，21:1011-1053WHO/ISH指南JHypertens,：21:1983-1992慢性腎臟病的高血壓治療宣講專(zhuān)家講座第2頁(yè)MDRD試驗(yàn)概況:

美國(guó)NIH領(lǐng)導(dǎo)，15個(gè)腎病中心參加，前瞻性、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)

840例慢性腎功效不全病人,每4個(gè)月觀察一次GFR改變（125I-碘酞酸鹽去除率）,平均觀察2.2年研究血壓控制及低蛋白飲食能否延緩腎損害進(jìn)展1984~1985年設(shè)計(jì)，1985~1988年預(yù)試驗(yàn),1988~1993年正式試驗(yàn)，1994~1999年總結(jié)，公布結(jié)果（5+10篇論著）

腎實(shí)質(zhì)高血壓降壓目標(biāo)值慢性腎臟病的高血壓治療宣講專(zhuān)家講座第3頁(yè)MDRD試驗(yàn)高血壓研究總結(jié)文件：試驗(yàn)設(shè)計(jì)文件：

1.ControlledClinTrials1991;12:5662.AmJKidneyDis1992;29:18試驗(yàn)總結(jié)文件：

1.NewEnglJMed1994;330:8772.AnnInternMed1995;123:7543.JAmSocNephrol1995;5:20374.Hypertension1997;29:6415.Hypertension1997;30:428腎實(shí)質(zhì)高血壓降壓目標(biāo)值慢性腎臟病的高血壓治療宣講專(zhuān)家講座第4頁(yè)腎實(shí)質(zhì)高血壓降壓目標(biāo)值

尿蛋白≥1克/日時(shí)，平均動(dòng)脈壓(MAP)應(yīng)控制達(dá)92mmHg（125/75mmHg）以下；

尿蛋白<1克/日時(shí)，

MAP應(yīng)控制達(dá)97mmHg（130/80mmHg）以下。其中收縮壓（及脈壓）降低更主要

對(duì)并發(fā)冠心病腎實(shí)質(zhì)性高血壓患者也安全對(duì)并發(fā)腦卒中腎實(shí)質(zhì)性高血壓患者安全否？“腎臟病改變飲食研究”（MDRD）美國(guó)1994～1997慢性腎臟病的高血壓治療宣講專(zhuān)家講座第5頁(yè)腎實(shí)質(zhì)高血壓降壓藥品選擇

要能有效降低血壓！

常首選長(zhǎng)期有效降壓藥

常需各種降壓藥配伍應(yīng)用——假如不能將血壓降達(dá)目標(biāo)值，即不能有效保護(hù)靶器官慢性腎臟病的高血壓治療宣講專(zhuān)家講座第6頁(yè)腎實(shí)質(zhì)高血壓降壓藥品選擇

要盡少影響糖、脂及嘌呤代謝！

腎實(shí)質(zhì)性高血壓病人常需終生服藥，

當(dāng)他們伴有高脂血癥、高尿酸血癥或糖代謝紊亂時(shí)，應(yīng)十分注意降壓藥對(duì)這些代謝影響慢性腎臟病的高血壓治療宣講專(zhuān)家講座第7頁(yè)降壓藥品對(duì)血脂、血糖及血尿酸影響降壓藥種類(lèi)血脂血糖血尿酸

利尿藥

血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)換酶抑制劑血管擔(dān)心素Ⅱ受體拮抗劑*β受體阻滯劑α受體阻滯劑

注鈣通道阻滯劑對(duì)上述代謝無(wú)影響慢性腎臟病的高血壓治療宣講專(zhuān)家講座第8頁(yè)腎實(shí)質(zhì)高血壓降壓藥品選擇

要能最有效地保護(hù)腎臟！

血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）血管擔(dān)心素Ⅱ受體拮抗劑（ARB)鈣通道阻滯劑（CCB）其它降血壓藥品慢性腎臟病的高血壓治療宣講專(zhuān)家講座第9頁(yè)血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療適應(yīng)證：

降低系統(tǒng)高血壓降低尿蛋白排除延緩腎功效損害進(jìn)展慢性腎臟病的高血壓治療宣講專(zhuān)家講座第10頁(yè)腎素-血管擔(dān)心素-醛固酮系統(tǒng)腎素血管擔(dān)心素原血管擔(dān)心素Ⅰ血管擔(dān)心素ⅡACE非ACE動(dòng)脈收縮交感興奮醛固酮↑阻力容積慢性腎臟病的高血壓治療宣講專(zhuān)家講座第11頁(yè)慢性腎臟病的高血壓治療宣講專(zhuān)家講座第12頁(yè)ACEI類(lèi)藥品降血壓機(jī)制血管擴(kuò)張血容量↓醛固酮↓交感興奮↓ACE緩激肽↑

降解產(chǎn)物↓AⅠAⅡ↓①②④③降低高血壓慢性腎臟病的高血壓治療宣講專(zhuān)家講座第13頁(yè)慢性腎臟病的高血壓治療宣講專(zhuān)家講座第14頁(yè)血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)換酶抑制劑作用機(jī)理：能有效降低腎小球內(nèi)高壓

降低系統(tǒng)高血壓→降低球內(nèi)高壓（間

接作用）

擴(kuò)張出球小動(dòng)脈＞擴(kuò)張入球小動(dòng)脈

→降低球內(nèi)高壓（直接作用）

慢性腎臟病的高血壓治療宣講專(zhuān)家講座第15頁(yè)

ACEI致出球小動(dòng)脈擴(kuò)張，從而降低球內(nèi)高壓、高灌注及高濾過(guò)（“三高”）FilteredProteins球內(nèi)壓出球小A擴(kuò)張入球小動(dòng)脈毛細(xì)血管袢腎小囊出球小動(dòng)脈尿蛋白慢性腎臟病的高血壓治療宣講專(zhuān)家講座第16頁(yè)血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)換酶抑制劑作用機(jī)理：改進(jìn)腎小球?yàn)V過(guò)膜選擇通透性

AⅡ能改變腎小球?yàn)V過(guò)膜孔徑屏障，增加大孔物質(zhì)通透性

ACEI阻斷了AⅡ生成，故能降低尿蛋白、尤其大分子蛋白濾過(guò)慢性腎臟病的高血壓治療宣講專(zhuān)家講座第17頁(yè)血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)換酶抑制劑作用機(jī)理：降低腎小球內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM）蓄積

AⅡ刺激腎小球細(xì)胞增多ECM產(chǎn)生

AⅡ刺激纖溶酶原激活劑抑制物（PAI）生成

→纖溶酶原激活劑tPA被抑制→

纖溶酶及基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）產(chǎn)生降低→

ECM降解降低

--ACEI阻斷了AⅡ上述致病作用，降低ECM蓄積慢性腎臟病的高血壓治療宣講專(zhuān)家講座第18頁(yè)降低腎小球內(nèi)“三高”間接效應(yīng)直接效應(yīng)改進(jìn)腎小球?yàn)V過(guò)膜選擇通透性降低細(xì)胞外基質(zhì)蓄積

治療機(jī)制：血壓依賴(lài)非血壓依賴(lài)腎小球血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)非腎小球血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)換酶抑制劑慢性腎臟病的高血壓治療宣講專(zhuān)家講座第19頁(yè)血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)換酶抑制劑

①減低腎小球內(nèi)“三高”②改進(jìn)腎小球?yàn)V過(guò)膜選擇通透性③降低細(xì)胞外基質(zhì)蓄積降低尿蛋白排泄延緩腎損害進(jìn)展慢性腎臟病的高血壓治療宣講專(zhuān)家講座第20頁(yè)血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)換酶抑制劑

用藥注意事項(xiàng)：

SCr＜3mg/dl時(shí)可用ACEI治療，不過(guò)需注意以下副作用：

①引發(fā)高鉀血癥②血清肌酐（SCr）上升兩種情況：

----前者為正常反應(yīng)，后者提醒腎臟缺血

SCr升高幅度＜30％，常發(fā)生用藥頭2月內(nèi)SCr升高幅度＞30～50％慢性腎臟病的高血壓治療宣講專(zhuān)家講座第21頁(yè)血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)換酶抑制劑

腎缺血常見(jiàn)病因：過(guò)分利尿，腹瀉嘔吐→脫水腎病綜合征→有效血容量不足嚴(yán)重左心衰竭→心搏出量降低非甾類(lèi)消炎藥→入球小動(dòng)脈收縮腎動(dòng)脈粥樣硬化→腎血流灌注降低慢性腎臟病的高血壓治療宣講專(zhuān)家講座第22頁(yè)血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)換酶抑制劑

腎缺血造成SCr異常增高處理：暫停用ACEI，糾正腎缺血

腎缺血被糾正

腎缺血不能糾正

再用ACEI禁用ACEI慢性腎臟病的高血壓治療宣講專(zhuān)家講座第23頁(yè)

血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)換酶抑制劑用ACEI監(jiān)測(cè)SCr（1-2W)SCr無(wú)改變調(diào)整ACEI劑量使血壓達(dá)標(biāo)繼續(xù)用ACEI監(jiān)測(cè)SCrSCr上升<30%SCr上升>50%血壓已達(dá)標(biāo)繼續(xù)用ACEI監(jiān)測(cè)SCr血壓未達(dá)標(biāo)加其它降壓藥使血壓達(dá)標(biāo)檢驗(yàn)有沒(méi)有腎缺血停用ACEIArchInternMed,,160:685-693慢性腎臟病的高血壓治療宣講專(zhuān)家講座第24頁(yè)血管擔(dān)心素Ⅱ（AT1）受體拮抗劑

ARB在治療高血壓上可能有

ACEI

療效，還可能比

ACEI有以下優(yōu)點(diǎn)：

①不抑制ACE，無(wú)刺激咳嗽副作用

②療效不受AⅡ非ACE催化生成影響

③療效不受ACE基因多態(tài)性影響

④促進(jìn)AⅡ與AT2受體結(jié)合發(fā)揮效應(yīng)慢性腎臟病的高血壓治療宣講專(zhuān)家講座第25頁(yè)血管擔(dān)心素Ⅱ（AT1）受體拮抗劑腎臟局部作用上，ARB與ACEI可能有以下不一樣：

①擴(kuò)張出、入球小動(dòng)脈強(qiáng)度差異，ARB不如ACEI顯著（AT1受體密度學(xué)說(shuō)，緩激肽學(xué)說(shuō)）

②腎臟貯鉀作用

ARB

比

ACEI輕（前列腺素作用）慢性腎臟病的高血壓治療宣講專(zhuān)家講座第26頁(yè)血管擔(dān)心素Ⅱ（AT1）受體拮抗劑

在反抗細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蓄積上，ARB與ACEI可能有以下不一樣：

ACEIARBAⅡ刺激ECM生成阻斷阻斷AⅡ抑制ECM降解阻斷無(wú)效（AⅡ在氨肽酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)锳

Ⅳ,然后與血管內(nèi)皮細(xì)胞上A

Ⅳ受體結(jié)合刺激PAI-1合成）慢性腎臟病的高血壓治療宣講專(zhuān)家講座第27頁(yè)血管擔(dān)心素Ⅱ（AT1）受體拮抗劑

藥品作用

ACEIARB高血壓

↓↓↓↓入球小動(dòng)脈阻力↓↓出球小動(dòng)脈阻力↓↓↓↓↓腎小球?yàn)V過(guò)率↓↓↓尿蛋白

↓↓↓↓慢性腎臟病的高血壓治療宣講專(zhuān)家講座第28頁(yè)血管擔(dān)心素Ⅱ（AT1）受體拮抗劑藥品作用

ACEIARB血尿酸–↓↓*血清鉀

↑↑↑RI時(shí)調(diào)整劑量多數(shù)是否HD時(shí)調(diào)整劑量多數(shù)是否注*僅氯沙坦有此作用慢性腎臟病的高血壓治療宣講專(zhuān)家講座第29頁(yè)ACEI療效：ACEI試驗(yàn)（1993，Lewis等，DN1）

AIPRI試驗(yàn)（1996，Maschio等）

REIN試驗(yàn)（1997-99，3篇）ACEI比CCB：AASK試驗(yàn)（，Wright等，高血壓腎?。?/p>

ESPIRAL試驗(yàn)（,Marin等）

J-MIND試驗(yàn)（,Baba等，DN2）

AT1RA療效：RENAAL試驗(yàn)（,Brenner等，DN2）

IDNT試驗(yàn)（，Lewis等，DN2）ACEI/ARB治療循證醫(yī)學(xué)試驗(yàn)慢性腎臟病的高血壓治療宣講專(zhuān)家講座第30頁(yè)鈣通道阻滯劑相關(guān)雙氫吡啶類(lèi)CCB保護(hù)腎臟作用爭(zhēng)論：

降低系統(tǒng)高血壓→降低腎小球內(nèi)高壓擴(kuò)張入球小動(dòng)脈＞擴(kuò)張出球小動(dòng)脈→增加腎小球內(nèi)高壓慢性腎臟病的高血壓治療宣講專(zhuān)家講座第31頁(yè)鈣通道阻滯劑

---

有沒(méi)有保護(hù)作用關(guān)鍵是能否將血壓降達(dá)目標(biāo)值

如能將血壓控制達(dá)目標(biāo)值

即能有效保護(hù)腎臟

慢性腎臟病的高血壓治療宣講專(zhuān)家講座第32頁(yè)雙氫吡啶CCB血壓非依賴(lài)性腎臟保護(hù)作用

降低腎臟肥大

調(diào)整系膜大分子轉(zhuǎn)運(yùn)降低生長(zhǎng)因子促有絲分裂作用降低自由基形成

增加一氧化氮生成抑制血小板聚集

降低殘余腎臟代謝活性

改進(jìn)尿毒癥性腎鈣質(zhì)從容鈣通道阻滯劑慢性腎臟病的高血壓治療宣講專(zhuān)家講座第33頁(yè)鈣通道阻滯劑腎小球損傷與毛細(xì)血管壓力和血管壁張力相關(guān)血管壁張力由腎小球內(nèi)壓力（PGC）

和血管半徑（RGC）決定

腎臟肥大 腎小球毛細(xì)血管半徑

血管壁張力慢性腎臟病的高血壓治療宣講專(zhuān)家講座第34頁(yè)

用Northernblot,Westernblot或酶譜法檢驗(yàn)了五種CCBs對(duì)平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)作用

結(jié)論:CCBs能抑制Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原合成CCBs能增強(qiáng)MMPCCBs能抑制TIMP——所以，CCBs含有抑制細(xì)胞外基質(zhì)蓄積作用Michaeletal.ProcNatlAcadSciUSA1996；93：5478～82鈣通道阻滯劑慢性腎臟病的高血壓治療宣講專(zhuān)家講座第35頁(yè)當(dāng)應(yīng)用ACEI/ARB后血壓仍不能控制達(dá)標(biāo)時(shí)，方才配伍應(yīng)用雙氫吡啶CCB

增強(qiáng)降血壓治療效果

更有效延緩腎損害進(jìn)展若非ACEI/ARB禁忌，不首選及單獨(dú)應(yīng)用雙氫吡啶CCB鈣通道阻滯劑慢性腎臟病的高血壓治療宣講專(zhuān)家講座第36頁(yè)

CCB在治療腎實(shí)質(zhì)性高血壓上并非第一選擇藥，不過(guò)，是應(yīng)用最多降壓藥品。因?yàn)椋孩贋橛行Ы祲篈CEI/ARB常需配伍CCB應(yīng)用；②當(dāng)ACEI/ARB副作用限制應(yīng)用時(shí)，CCB仍能應(yīng)用。鈣通道阻滯劑慢性腎臟病的高血壓治療宣講專(zhuān)家講座第37頁(yè)