兒內(nèi)科課件 12、2015-地中海貧血ST

地中海貧血

THALASSEMIA于潔醫(yī)學(xué)博士/教授/主任醫(yī)血液/腫瘤科重醫(yī)大附屬兒童醫(yī)院學(xué)習(xí)內(nèi)容了解地中海貧血的發(fā)病特點(diǎn)。熟悉β和α地中海貧血的遺傳學(xué)特性及分型。熟悉β和α地中海貧血的病理生理。掌握Cooley貧血和HbH

病的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)。掌握β和α地中海貧血的診斷依據(jù)。熟悉地中海貧血治療原則。熟悉β和α地中海貧血的預(yù)防措施。概述地貧定義或概念是一組遺傳性溶血性貧血。其共同特點(diǎn)是由于珠蛋白基因的缺陷使血紅蛋白中的珠蛋白肽鏈有一種或幾種合成減少或不能合成，導(dǎo)致血紅蛋白的組成成分改變。本組疾病的臨床癥狀輕重不一，

大多表現(xiàn)為慢性進(jìn)行性溶血性貧血。概述地中海貧血分布地中海沿岸東南亞非洲中國廣東/廣西/云南/海南/貴州/四川/重慶/香港ChristiansonAetal.BMJ2004;329:1115-1117Distributionofhaemoglobindisordersaroundtheworld概述血紅蛋白組成HbA—22

HbA2—22HbF—22概述概述αβγδ（α2β2）

HbA（α2δ2）

HbA2（α2γ2）

HbF*不同珠蛋白基因缺失或缺陷所引起相應(yīng)珠蛋白肽鏈合成抑制情況不同，通常將地貧分為α、β、δβ、δ等4種類型，其中以β和α地中海貧血較為常見概述地中海貧血（thalassemia）β-thalassemiaα-thalassemiaδβ-thalassemiaHPFH(Hereditarypersistenceoffetalhemoglobin)異常血紅蛋白?。╝bnormalhemoglobindiseases）HbSsicklecelldiseaseHbE

β-thalassemiaHbCs

α-thalassemia概述發(fā)病率地區(qū)調(diào)查人數(shù)攜帶率（%）a-地貧β-地貧香港180053.4廣東133978.532.54廣西578917.556.43貴州3500

5.4重慶17545.201.99概述地貧的危害和預(yù)后重型地中海貧血是嚴(yán)重致死、致殘性遺傳性血液病重型地貧:胎兒水腫綜合征早產(chǎn)死胎或出生前后死亡可導(dǎo)致嚴(yán)重產(chǎn)科并發(fā)癥無理想治療方法重型地貧

常在出生后1年內(nèi)發(fā)病多于幼年時(shí)因嚴(yán)重貧血而夭折輸血和去鐵治療可維持,代價(jià)昂貴地中海貧血αα地中海貧血分子遺傳學(xué)和分類Deletion(80%inChongqing)

L-deletion4.2kbR-deletion3.7kbNon-deletion（50%reported）CS:mRNA不穩(wěn)定Quong

Sze:珠蛋白肽鏈不穩(wěn)定AATAAA–AATAAG,mRNA分子遺傳學(xué)和分類16peter-p13.3L-deletion4.2kbR-deletion3.7kbα地中海貧血珠蛋白基因缺失類型/-/-/--/---/---/--重型中間型輕型輕型靜止型α地中海貧血分子遺傳學(xué)和分類α+

α0

遺傳方式α地中海貧血發(fā)病機(jī)理-地貧血管外溶血HbBarts(4)缺氧胎兒水腫HbH

（4）缺氧/包涵體/RBC壽命縮短α地中海貧血αβγδ（α2β2）

HbA（α2δ2）

HbA2（α2γ2）

HbF基因型和臨床表現(xiàn)/-heterozygous-thal-2clinicallysilentnearnormalMCV/MCH,diagnosisbyDNA-/-/--homozygous-thal-2heterozygous-thal-1

AsymptomaticMildanemiawithelevatedRBCMCV70fl,MCH22pgNormalHbA2andHbFDiagnosisbyglobinsyntheticorbyDNAanalysis-/--HbHJaundice,hepatosplenomegaly,galllstonesMildtomoderatehemolyticanemiaHb7-10g/dl,microcytosis/hypochromiaTargetcells/anisocytosis,poikilocytosisPresenceofHbH--/--Hydrops

fetalisDeathinuteroorsoonafterbirthPresenceofHbBart’sα地中海貧血血紅蛋白H病地貧中間型胎兒水腫綜合征α地中海貧血HbH病臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查此型臨床表現(xiàn)差異較大，出現(xiàn)貧血的時(shí)間和貧血輕重不一。大多在嬰兒期以后逐漸出現(xiàn)貧血、疲乏無力、肝脾大、輕度黃疸；年齡較大患者可出現(xiàn)類似重型地貧的特殊面容。合并呼吸道感染或服用氧化性藥物、抗瘧藥物等可誘發(fā)急性溶血而加重貧血，甚至發(fā)生溶血危象。實(shí)驗(yàn)室檢查外周血象和骨髓象的改變類似重型地貧；紅細(xì)胞滲透脆性減低；包涵體生成試驗(yàn)陽性；HbA2及HbF含量正常，出生時(shí)血液中含有約0.25HbBart，s及少量HbH；隨年齡增長，HbH逐漸取代HbBart，s，其含量約為0.024～0.44。α地中海貧血HbH病診斷貧血表現(xiàn)伴脾臟腫大小細(xì)胞低色素貧血血紅蛋白電泳發(fā)現(xiàn)血紅蛋白H其含量約為0.024～0.44α地貧基因檢測臨床表型蛋白表達(dá)基因診斷

DIAGNOSIS

HbHHbH病基因檢測

紅細(xì)胞形態(tài)輕型靜止型α地中海貧血地中海貧血遺傳學(xué)GENETICS11P15.522HbA22HbA222HbF0+β地中海貧血++++++遺傳方式β地中海貧血分類重型0/0，0/+，

+/

+中間型+/

+，

0/+，其它輕型/0，

/

+β地中海貧血αβγδ（α2β2）

HbA（α2δ2）

HbA2（α2γ2）

HbF致病機(jī)理或病理生理-地貧HbF（22）沉積，骨髓無效造血+血管外溶血-地貧血管外溶血HbBarts(4)缺氧胎兒水腫HbH

（4）缺氧/包涵體/RBC壽命縮短β地中海貧血Excesschains

chainsprecipitationMembranedamageIneffectiveerythropoiesisPeripheralhemolysisIronloadingcirrhosisdiabetesmellituscardiacdiseaseANEMIATissuehypoxiaEPOproductionMarrowexpansionsplenomegalyosteopeniaskeletaldeformitiesextramedullary

hematopoiesisβ地中海貧血基因型和臨床表型+0

-Thalassemia

traitAsymptomaticMildanemia(9-11g/dl)MCV(50-70fl)/MCH(20-22pg)ElevatedHbA2+++0

-Thalassemia

intermedia

Jaundice,hepatosplenomegaly,gallstones,skeletalMildtosevereanemiaMicrocytosis/HypochromiaTargetcells,basophilicstipling,nucleatedRBCElevatedHbF/HbA2++00

-Thalassemia

majorJaundice,hepatosplenomegaly,gallstones,skeletalFailuretothriveElevated

HbFTransfusionrequirementearlyinlifeβ地中海貧血地貧臨床表現(xiàn)（重型）又稱Cooley貧血?；純撼錾鷷r(shí)無癥狀，至3月～12個(gè)月開始發(fā)病，發(fā)病越早病情越重。呈慢性進(jìn)行性貧血，面色蒼白，發(fā)育不良，常有輕度黃疸；肝脾逐漸腫大，以脾臟腫大明顯；癥狀隨年齡增長而日益明顯。骨髓代償性增生導(dǎo)致骨骼變大、髓腔增寬，先發(fā)生于掌骨，以后為長骨和肋骨；1歲后顱骨改變明顯，表現(xiàn)為頭顱變大、額部隆起、顴高、鼻梁塌陷，兩眼距增寬，形成地中海貧血特殊面容?；純撼２l(fā)支氣管炎或肺炎。當(dāng)并發(fā)含鐵血黃素沉著癥時(shí)，因過多的鐵沉著于心肌和其它臟器如肝、胰腺、腦垂體等而引起相應(yīng)臟器損害的癥狀，其中最嚴(yán)重的是心力衰竭，它是貧血和鐵沉著造成心肌損害的結(jié)果，是導(dǎo)致患兒死亡的重要原因。本病如不治療，多于5歲前死亡。β地中海貧血地貧臨床表現(xiàn)中間型多于幼童期出現(xiàn)癥狀，其臨床表現(xiàn)介于輕型和重型之間，中度貧血，脾臟輕或中度大，黃疸可有可無，骨骼改變較輕。輕型患者無癥狀或輕度貧血，脾不大或輕度大。病程經(jīng)過良好，能存活至老年。本病易被忽略，多在重型患者家族調(diào)查時(shí)被發(fā)現(xiàn)。β地中海貧血實(shí)驗(yàn)室檢查血象外周血象呈小細(xì)胞低色素性貧血，紅細(xì)胞大小不等，中央淺染區(qū)擴(kuò)大；出現(xiàn)異形、靶形、碎片紅細(xì)胞，以及有核紅細(xì)胞、點(diǎn)彩紅細(xì)胞、嗜多染性紅細(xì)胞、豪-周氏小體等；網(wǎng)織紅細(xì)胞正?；蛟龈?。β地中海貧血實(shí)驗(yàn)室檢查骨髓象紅細(xì)胞系統(tǒng)增生明顯活躍，以中、晚幼紅細(xì)胞占多數(shù)，成熟紅細(xì)胞改變與外周血相同。紅細(xì)胞滲透脆性重型和中間型患者明顯減低；輕型患者正?；驕p低。X線檢查顱骨X線片可見顱骨內(nèi)外板變薄，板障增寬，在骨皮質(zhì)間出現(xiàn)垂直短發(fā)樣骨刺。β地中海貧血實(shí)驗(yàn)室檢查血紅蛋白電泳或抗堿試驗(yàn)重型和中間型HbF含量明顯增高，尤其是重型升高明顯，大多>0.40，輕型HbF多正常；HbA2含量升高是輕型患者的重要特點(diǎn)，而在重型和中間型正?；蛟龈?。該項(xiàng)檢查是診斷地貧的重要依據(jù)。珠蛋白肽鏈分析/α比值下降，重型患者<0.1，中間型<0.5珠蛋白基因分析利用分子生物學(xué)方法檢測珠蛋白基因，可以明確其突變位點(diǎn)或缺失，明確其為純合子還是雜合子，是確診手段之一。β地中海貧血

中國人-珠蛋白基因突變種類突變種類表型突變種類表型17（A-T）無義突變014-15(+G)移碼突變0HbHE26(G-A)RNA加工突變+71-72(+T)移碼突變028(A-G)TATA盒突變+-30(T-G)TATA盒突變+41-42(TGTT)移碼突變027-28(+G)移碼突變0IVSII-654(C-T)RNA加工突變0ATG-AGG起始密碼突變+71-72(+A)移碼突變0+40-43(-AAAC)RNA加工突變+IVS-1-1(G-T)剪接點(diǎn)突變0-32(C-A)TATA盒突變+IVS-1-5(G-C)RNA加工突變+31(-C)移碼突變0-29(A-G)TATA盒突變+IVS-II-5(G-C)剪接點(diǎn)突變+43(G-T)無義突變0Eβ地中海貧血診斷臨床表現(xiàn)貧血有或無黃疸地貧容貌肝脾腫大家族史血常規(guī)：小細(xì)胞低色素血紅蛋白F和血紅蛋白電泳地貧基因檢測鑒別診斷缺鐵性貧血溶血性貧血遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥自身免疫性溶血性貧血β地中海貧血治療和預(yù)防治療原則輕型無需特殊治療。中間型可能需要間斷輸血治療重型需要規(guī)范輸血和祛鐵治療重型有條件行造血干細(xì)胞移植治療和預(yù)防一般治療注意休息和營養(yǎng)積極預(yù)防感染適當(dāng)補(bǔ)充葉酸和維生素E

治療和預(yù)防輸血治療For地貧重型糾正缺氧減少腸道鐵吸收抑制脾臟大維持生長發(fā)育濃縮RBC提升Hb至12g/L-14g/LQ3-4week維持Hb90g/L+治療和預(yù)防去鐵治療ironchelation去鐵胺（Deferoxamine，DFO)指針：2-3yr/SF>1000ug/dl/10-20citransfusion劑量用法25-50mg/kg.d,withNS,pump,Hx8-12hrx5-6d/w同時(shí)C2-3mg/kg.d副作用:eye/hearing/bone口服去鐵劑去鐵酮(Deferiprone,L1)地拉羅司（Deferasirox）

治療和預(yù)防TREATMENTOFIRONOVERLOADFigure3:Increasingprobabilityofsurvival(%aliveatagesshown)withdesferrioxaminetherapyforthalassaemia,mainlyasaresultofdecreasedcardiacirontoxicity,inpatientcohortsbornbetween1960-64and1995-97(Borgna-Pignatti,2004)脾臟切除術(shù)目的：改善貧血癥狀、減少輸血、緩解局部壓迫適應(yīng)癥重型β地貧（多無效）中間型β地貧（部分有效）血紅蛋白H?。ú糠钟行В┲羔樰斞吭黾悠⑴K亢進(jìn)壓迫癥狀>5yr治療和預(yù)防基因治療正常gene導(dǎo)入造血干細(xì)胞糾正缺陷調(diào)節(jié)珠蛋白gene,平衡肽鏈生成應(yīng)用化學(xué)藥物刺激增加γ基因表達(dá)或減少α基因表達(dá)，以改善地貧的癥狀。已用于臨床的藥物有羥基脲、5-氮雜胞苷(5-AZC)、阿糖胞苷、馬利蘭、異煙肼等治療和預(yù)防異基因造血干細(xì)胞移植是目前能根治重型β地貧的方法

條件重型地貧依賴輸血有HLA相合的造血干細(xì)胞供者有良好的輸血和去鐵治療基礎(chǔ)移植種類相合的同胞兄妹供者移植相合的無關(guān)供者移植治療和預(yù)防DFSAffectfactorsCLASSI93%-DFOuse-Noliverfibrosis/

hepatomegalyCLASSII80%oneortwooftheabovefactorsCLASSIII51%allofthefactors預(yù)防和遺傳咨詢先癥者診斷家庭成員篩查群體篩查孕前篩查（夫妻）治療和預(yù)防產(chǎn)前診斷胎兒羊水:lateofpregnancy

絨毛膜:9-12week出現(xiàn)以下結(jié)果中止0/0,+/0,+/+案例學(xué)習(xí)（YS）男，5歲9月，住院號580710，地址：貴州道真隆興鎮(zhèn)面色蒼黃4年，咳嗽3天，于2009.7.11入院。4年前發(fā)現(xiàn)患兒蒼黃，后因感冒當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查發(fā)現(xiàn)貧血，血紅蛋白40g/L；面色蒼黃有加重趨勢；伴尿色稍深黃，感冒時(shí)明顯；1年前發(fā)現(xiàn)腹部逐漸彭隆，近半年明顯；容易出現(xiàn)乏力、累，但一直能夠走路，玩耍；3天前出現(xiàn)咳嗽；1天前西南醫(yī)院血常規(guī)顯示：血紅蛋白32g/L,后轉(zhuǎn)我院進(jìn)一步診治。病來精神食欲欠佳，每年感冒2-3次，近期無明顯發(fā)熱，輕微咳嗽，大便成形1-2次/天；尿黃清，無醬油和茶色尿。案例學(xué)習(xí)（YS）個(gè)人史/家族史：妊期母