BIG研究中的總生存優(yōu)勢帶來的臨床啟示

BIG研究中的總生存優(yōu)勢帶來的臨床啟示第1頁/共26頁早期乳腺癌的復(fù)發(fā)高峰

在術(shù)后2-3年最顯著ECOG=東部腫瘤協(xié)作組*Saphneretal.

JClinOncol.1996;14:2738.?EarlyBreastCancerTrialists’CollaborativeGroup.Lancet.1998;351:1451;UpdateofHoughton.JClinOncol.2005;23(16S):24s.Abstract582.年不同淋巴結(jié)狀態(tài)的

復(fù)發(fā)風(fēng)險EBCTCG1998中未治療的患者薈萃-分析?淋巴結(jié)陽性

淋巴結(jié)陰性年復(fù)發(fā)率(%)不同激素受體狀態(tài)的

復(fù)發(fā)風(fēng)險患者接受化療或內(nèi)分泌治療或兩者均接受

(10項ECOG研究)*ER陰性(n=1305)ER陽性(n=2257)復(fù)發(fā)風(fēng)險比年第2頁/共26頁超過2/3的乳腺癌復(fù)發(fā)事件是遠處轉(zhuǎn)移他莫昔芬輔助治療中的復(fù)發(fā)

(來自ATAC和BIG1-98研究的數(shù)據(jù))遠處轉(zhuǎn)移(61%-75%)對側(cè)乳腺癌(9%-11%)局部復(fù)發(fā)(16%-28%)Baumetal.Lancet.2002;359:2131.

Thürlimannetal.NEnglJMed.2005;353:2747.第3頁/共26頁4遠處轉(zhuǎn)移導(dǎo)致更高死亡風(fēng)險* 風(fēng)險比（和P值）均相對于沒有復(fù)發(fā)的患者相對死亡風(fēng)險(HR)*P<0.001P<0.001P=0.01遠處轉(zhuǎn)移局部轉(zhuǎn)移對側(cè)轉(zhuǎn)移0246810121416

Lameratoetal.JClinOncol.2005;23(16S):62s.Abstract738.第4頁/共26頁長期隨訪后，遠處轉(zhuǎn)移危害持續(xù)存在*作為首發(fā)事件Lêetal.Cancer.2002;94:2813.局部復(fù)發(fā)*遠處轉(zhuǎn)移*5年生存率10年生存率76%22%56%9%020406080100總生存率(%)第5頁/共26頁減少遠處轉(zhuǎn)移預(yù)示總生存改善第6頁/共26頁Bonadonnaetal.NEnglJMed.1995;332:901;Fisheretal.NEnglJMed.1989;320:479;JNatlCancerInst.1996;88:1529;JClinOncol.1996;14:1982;JNatlCancerInst.2004;96:1823;JClinOncol.1990;8:1005;JNatlCancerInst.1997;89:1673;Martinetal.NEnglJMed.2005;352:2302;Romondetal.NEnglJMed.2005;353:1673.多項研究顯示：

降低遠處轉(zhuǎn)移與改善總生存同步研究治療方案中位隨訪(年)DDFS%(P)OS%(P)B-16AC+TAMvs.TAM單藥383vs73(0.04)93vs85(0.04)B-20化療+TAMvs.TAM單藥591vs87(0.006)96vs94(0.03)B31/N9831(ACP)+(TT)vs.ACP290vs74(<0.0001)91vs87(0.015)MILANCMF化療vs.不治療19.456vs46*34vs24(0.04)*Bonadonna文章中提到的主要療效就是降低遠處轉(zhuǎn)移，但是沒有提到P值第7頁/共26頁81.Thürlimannetal.NEnglJMed2005;353:2747–57;2.MauriacL,etal.AnnOncol.2007;18(5):859-867.BIG1-98：來曲唑早期降低遠處轉(zhuǎn)移0.0010.73至遠處轉(zhuǎn)移時間26個月隨訪1(N=8,010)–所有4組人群，包含C,D組換藥后30天內(nèi)的所有事件P值風(fēng)險比

(LET:TAM)無病生存至復(fù)發(fā)時間

0.810.720.003<0.001TAMLET隨訪（年）患者比例(%)第8頁/共26頁9ATAC:未能早期降低遠處轉(zhuǎn)移68個月ANATAMHR95%CIP值HR+

226

265

0.84(0.70-1.00)

0.061.HowellAetal;ATACTrialists’Group.Lancet.2005;365:60-62;2.ForbesJFetal.LancetOncol.2008;9:45-53.ANATAM隨訪（年）患者比例(%)至遠處轉(zhuǎn)移時間到100個月才出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)的意義2治療結(jié)束后中位68個月隨訪1

，至遠處轉(zhuǎn)移時間(N=5,216HR+人群)第9頁/共26頁初始AI治療減少早期遠處轉(zhuǎn)移初始AI輔助研究中，TAM組發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的比例相似(BIG1-98

vsATAC:3.3%vs4.6%)在初始2-2.5年，AI有效減少術(shù)后復(fù)發(fā)，來曲唑減少復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移風(fēng)險30%;阿那曲唑減少復(fù)發(fā)風(fēng)險17%,減少遠處轉(zhuǎn)移7%ATAC12.5年回顧性分析(N=6241)BIG1-9822年回顧性分析(N=7707)-17%-30%-7%-30%復(fù)發(fā)遠處轉(zhuǎn)移1. Houghton.AnnOncol.

2006;17(suppl9):ix94.Abstract243PD.2. Mauriacetal.AnnOncol.2007;18:859-867.復(fù)發(fā)遠處轉(zhuǎn)移事件數(shù)事件數(shù)13314319623687125117168第10頁/共26頁BIG1-98長期隨訪（76個月）

弗隆vs他莫昔芬是否有生存優(yōu)勢？第11頁/共26頁BIG1-98核心分析：中位隨訪26和61月TAM:N=911025隨機分組隨機分組LET:N=917TAM:N=1548LET:

N=1546TAMLET:N=1548LETTAM:N=1540ABCDABBig1-98核心分析回答的問題肯定了5年弗隆優(yōu)于TAM研究人群為8010人，已發(fā)表的是中位隨訪26和61個月數(shù)據(jù)中位隨訪26月：St.Gallen2005ASCO2005發(fā)表于NEJM2005中位隨訪61月St.Gallen2009第12頁/共26頁BIG1-98單藥分析：中位隨訪51和76月TAM:N=911025隨機分組隨機分組LET:N=917TAM:N=1548LET:

N=1546TAMLET:N=1548LETTAM:N=1540ABCDAB肯定了5年弗隆優(yōu)于TAM，數(shù)據(jù)僅來自單藥治療組。研究人群為4922人。已發(fā)表中位隨訪51和76月數(shù)據(jù)Big1-98單藥分析回答的問題發(fā)表于JCO2007中位隨訪51月SABC2008中位隨訪76月第13頁/共26頁BIG1-98核心分析：中位隨訪26月結(jié)果N=8010.來曲唑

更好他莫昔芬

更好事件數(shù)(LET:TAM)風(fēng)險比(LET:TAM)(CI)P值DFS3514280.81(0.70-0.93)

0.003總生存率1661920.86(0.70-1.06)

0.16全身DFS*3233830.83(0.72-0.97)

0.02DFS(不包括第二原發(fā)腫瘤)2963690.79(0.68-0.92)

0.002至遠處轉(zhuǎn)移時間1842490.73(0.60-0.88)

0.001至復(fù)發(fā)時間2283100.72(0.61-0.86)

<0.0011.00.50.751.33風(fēng)險比*從隨機分組到出現(xiàn)以下事件的時間：遠處轉(zhuǎn)移，第二原發(fā)癌，

任何原因的死亡.ThürlimannBetal.NEnglJMed.2005;353:2747.第14頁/共26頁BIG1-98中選擇性換藥的影響26個月的數(shù)據(jù)顯示LET的優(yōu)勢，導(dǎo)致TAM單藥治療組揭盲619例(25.2%)的TAM患者選擇交叉到LET組大多數(shù)3-5年淋巴結(jié)陽性(47%vs.29%)腫瘤大小>2cm

(35%vs.26%)

隨機TamoxifenLetrozole02年5年ITT分析刪失分析TamoxifenLetrozole02年5年25%隨機MouridsenHetal.NEnglJMed2009;361:766-76.第15頁/共26頁風(fēng)險比事件

來曲唑他莫昔芬風(fēng)險比

(95%CI)意向治療

P值無病生存

意向治療*

刪失分析N=2463509N=24595650.88(0.78-0.99)0.84(0.74-0.95)0.03總生存率

意向治療

刪失分析3033430.87(0.75-1.02)

0.81(0.69-0.94)0.08至遠處轉(zhuǎn)移時間

意向治療

刪失分析2572980.85(0.72-1.00)

0.81(0.68-0.96)0.05BIG1-98單藥分析：中位隨訪76月結(jié)果2005年他莫昔芬單藥治療組揭盲，619（25.2%）例患者交叉到來曲唑組1.00.50.751.251.5

來曲唑更好他莫昔芬更好MouridsenHetal.NEnglJMed2009;361:766-76.第16頁/共26頁ITT分析刪失分析12345年2yrsLETTAMITT生存123452yrsLETTAM

刪失生存年意向治療分析:不利于LET（換藥人群可能從來曲唑治療中獲益）刪失分析:

不利于TAM(TAM組已經(jīng)復(fù)發(fā)的患者無法被刪失）ITT分析和刪失分析均會造成偏倚第17頁/共26頁18AdjustingforSelectiveCrossoverinAnalysesofLetrozoleVersusTamoxifenintheBIG1-98TrialMeredithRegan,ScDIBCSGGroupStatisticianfortheBIG1-98CollaborativeGroupInternationalBreastCancerStudyGroup第18頁/共26頁IPCW如何分析？1.MouridsenHetal.NEnglJMed2009;361:766-76.Appendix;2.Wiederkehretal.ESMO/ECCO2009BIG1-98試驗中，某些臨床特征（年齡、先前局部治療、淋巴結(jié)狀態(tài)、ER/PgR狀態(tài)、腫瘤分級、腫瘤大小以及隨訪中體能狀態(tài)的改變）與患者預(yù)后和選擇性換藥有關(guān)IPCW分析納入以上所有臨床特征，并根據(jù)換藥與未換藥人群之間臨床特征上的差異，計算出需要校正的權(quán)重值1權(quán)重值代入3/4未換藥患者的生存計算公式，推算出TAM組全體人群的生存率2TamoxifenLetrozole25%TamoxifenLetrozoleTamoxifenLetrozoleITT分析刪失分析IPCW分析IPCW：刪失概率倒數(shù)加權(quán)分析第19頁/共26頁第20頁/共26頁IPCW分析普遍應(yīng)用于臨床研究中選擇性換藥：疾病類型

臨床試驗

患者(N)

研究藥物患者換藥至更優(yōu)的藥物(%)分析方法腫瘤(乳腺癌)BIG1-988,010來曲唑vs他莫昔芬25%刪失&IPCW腫瘤(腎癌)1RECORD-1416依維莫司vs安慰劑77%IPCWAIDS2ACTG-021310復(fù)方新諾明vs噴他脒7%IPCW1.Wiederkehretal.ESMO/ECCO2009;2.RobinsJM,etal.Biometrics.2000;56:779-7882；3.DelaneyJAC,etal.PharmepidDrugSaf.2009;18:545-553;4.YoshidaM,etal.ClinicalTrials.2007;4:318-328;5.MatsuyamaY,etal.PharmStat.2008;7:202-214;6.MatsuyamaY.StatMed.20