《藥理學(xué)》CCB-鈣通道阻斷藥

鈣通道阻斷藥Calciumchannelblockers1鈣通道阻斷藥/劑；鈣阻斷藥/劑；鈣流阻斷藥；

鈣通道拮抗藥;鈣拮抗藥

Calciumchannelblockers(CCB)

Calciumentryblockers(CEB)

Calciumchannelantagonists(CCA)術(shù)語(yǔ)(Term)和概念概念:是一類(lèi)能選擇性地阻止鈣經(jīng)過(guò)電壓依賴(lài)性的鈣通道流入細(xì)胞內(nèi),降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的藥物。21883年英國(guó)生理學(xué)家Ringer第一次提出Ca2+是維持蛙心跳動(dòng)的必需離子；1953年記錄到心肌的動(dòng)作電位20世紀(jì)60年代初Fleckenstein和Godfaind合成Ca2+通道阻斷劑→維拉帕米；1978年Rasmussen提出Ca2+第二信使學(xué)說(shuō)。Patchclamp出現(xiàn)Calciumfluorescenceindicator鈣理論的研究史概述3

NormalionconcentrationsinVSMCandinplasma.Intracellularmmol*(kgofwater)-1Plasmaconcentrationmmol*(lofplasma)-1Na+

10

135-146K+

155

3.5-5.0Ca2+

0.0001

1–1.5Mg2+

12

0.7–1.1Cl-

5

95–106鈣離子細(xì)胞內(nèi)外濃度差

概述靜息狀態(tài)下，細(xì)胞內(nèi)鈣以結(jié)合態(tài)貯存在線粒體和肌漿網(wǎng)中，少量離子態(tài)則游離地存在于胞漿中。4細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的調(diào)節(jié)Ca++Na+Ca++Ca+Na+Ca++Ca++ROCCa++SOCCa2+

參與多種生理生化反應(yīng)，在生物信息傳遞和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中，起極為重要的作用。Ca++VDCC＋———＋＋＋＋＋＋———高鈣高鈣高鈣低鈣低鈣低鈣5Ca2+的生理意義肌肉收縮腺體分泌遞質(zhì)釋放神經(jīng)細(xì)胞興奮性組胺釋放Ca2+entrybalanceCa2+effluxDisease［Ca2+]i6

6種亞型：L、T、N、P、Q、R型。

心血管系統(tǒng)主要是L和T型，以L型最重要，是影響心臟興奮收縮耦聯(lián)及血管收縮的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，又稱(chēng)：二氫吡啶類(lèi)藥(DHPs)

敏感的鈣通道.電壓門(mén)控性鈣通道(Voltagedependentcalciumchannel;VDCC)7低閾值激活（-70mV）；快通道；心肌竇房結(jié)起搏活動(dòng)；細(xì)胞增殖；T-Type高閾值激活（-40mV）；慢通道；心肌細(xì)胞興奮–收縮偶聯(lián)中Ca2+內(nèi)流；參與血管收縮；心肌動(dòng)作電位的形成與傳導(dǎo)。L-Type主要分布在神經(jīng)組織;參與觸發(fā)遞質(zhì)的釋放。N-TypeQ-TypeR-TypeP-Type8γL型鈣通道的結(jié)構(gòu)α1：主要功能單位S4：電壓感受器S5-S6（P區(qū)）：選擇性Ca2+通過(guò)的部位，也是藥物和毒素影響通道功能的主要部位9受體調(diào)控性鈣通道（ROC）ROC與細(xì)胞膜上受體偶聯(lián)，當(dāng)特異性受體激動(dòng)劑與受體結(jié)合后可使ROC直接開(kāi)放。ROC廣泛存在于不同組織，參與血小板聚集、血管收縮、NO釋放、痛覺(jué)傳導(dǎo)及腺體分泌等生理功能。現(xiàn)有的鈣通道阻滯藥對(duì)ROC的阻滯作用較弱。

10鈣通道阻滯藥(calciumchannelblockers，CCB)是一類(lèi)阻滯Ca2+從細(xì)胞外液經(jīng)電壓依賴(lài)性鈣通道(VOC)流入細(xì)胞內(nèi)，降低胞內(nèi)Ca2+濃度的藥物。11（一）選擇性鈣拮抗劑(L-type)：

1、苯烷胺類(lèi)（維拉帕米）

2、二氫吡啶類(lèi)（硝苯地平、尼莫地平,····dipine）

3、地爾硫卓類(lèi)（地爾硫卓）（二）非選擇性鈣拮抗劑：

1、氟桂嗪類(lèi)

2、普尼拉明類(lèi)

3、其他類(lèi)（哌克昔明）CCB的分類(lèi)（1987，WHO）12

第一代維拉帕米、硝苯地平、地爾硫卓

特點(diǎn)：療效穩(wěn)定，不良反應(yīng)少，臨床應(yīng)用廣泛缺點(diǎn)：短效制劑，半衰期短，清除率高，血管選擇性差，心臟作用明顯（對(duì)心衰不利，維拉帕米和地爾硫卓），擴(kuò)血管迅速（反射性心動(dòng)過(guò)速，硝苯地平）

CCB的分類(lèi)（應(yīng)用的時(shí)間先后）13第二代維拉帕米、硝苯地平、地爾硫卓緩釋劑--IIA類(lèi)非洛地平尼莫地平尼群地平等--IIB類(lèi)

IIa類(lèi):血管擴(kuò)張的副作用減少減輕，因血濃度達(dá)峰時(shí)間延長(zhǎng)，起效較慢;半衰期延長(zhǎng)，作用持續(xù)的時(shí)間延長(zhǎng)；IIb類(lèi):血管選擇性提高，對(duì)心臟的負(fù)性變力、負(fù)性變時(shí)和負(fù)性傳導(dǎo)作用減弱;性質(zhì)穩(wěn)定，療效確切II類(lèi)藥物生物利用度仍很低，谷峰血漿濃度波動(dòng)較大。

14第三代普尼地平氨氯地平芐普地平等

特點(diǎn)：具有高度的血管選擇性，兼具半衰期長(zhǎng)，生物利用度高，作用持久15Ca2+Ca2+Ca2+

VDCC的三種狀態(tài)靜息態(tài)激活態(tài)失活態(tài)鈣通道阻滯藥與開(kāi)放態(tài)結(jié)合，使通道向失活態(tài)轉(zhuǎn)化；

與失活態(tài)、靜息態(tài)結(jié)合，阻滯向開(kāi)放態(tài)轉(zhuǎn)化。Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+16CCB的結(jié)合方式和作用特點(diǎn)電壓依賴(lài)性:CCB對(duì)鈣通道的阻滯作用受電壓影響,與細(xì)胞膜除極程度呈正比,表現(xiàn)為膜去極化程度↑,阻滯作用↑頻率依賴(lài)性:苯烷胺類(lèi)和地爾硫卓類(lèi)藥物作用開(kāi)放狀態(tài)的的鈣通道,鈣通道單位時(shí)間內(nèi)開(kāi)放的次數(shù)越多,藥物進(jìn)入越多,作用越強(qiáng)；二氫吡啶類(lèi)藥物作用于失活態(tài)通道，無(wú)頻率依賴(lài)性。17CCB的藥理學(xué)作用與機(jī)制18

(一)對(duì)心臟的作用

19Ca2+參與心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位RapidinwardNa+current(INa)

0

INaMembraneNa+/K+ATPaseNa+

K+2

ICaSlowinwardCa++currentICa1ITo3

IKr

IKs

IKur

IK14

IK1OutwardK+currents(ITo;IKur;IKr;IKs;IK1)

20Ca2+內(nèi)流觸發(fā)肌漿網(wǎng)Ca2+釋放，肌絲滑行，心肌收縮Ca2+L型鈣通道動(dòng)作電位肌球蛋白肌動(dòng)蛋白21SA結(jié)細(xì)胞膜電位(mV)0-50200msec4相Ca2+

通道0相

Ca2+

通道竇房結(jié)和房室結(jié)細(xì)胞22

1.負(fù)性肌力：Ca2+內(nèi)流↓“興奮-收縮脫耦聯(lián)”心肌收縮力↓耗氧量↓維拉帕米（4）＞地爾硫卓（2）＞硝苯地平（1）

2.負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)：

Ca2+內(nèi)流↓4相自發(fā)除極速率↓竇房結(jié)自律↓

0相除極↓房室結(jié)傳導(dǎo)速度↓心率↓維拉帕米，地爾硫卓（5）＞硝苯地平（0～1）23（二）對(duì)平滑肌的作用2425

1.松弛血管平滑?。?/p>

特點(diǎn)：擴(kuò)小Ａ＞Ｖ→外周阻力↓→后負(fù)荷↓;

對(duì)痙攣性收縮的血管作用更強(qiáng)；對(duì)冠脈較敏感，腦血管亦敏感

2.松弛其他平滑肌:

支氣管、胃腸道、輸尿管、子宮平滑肌。26三種鈣通道阻滯藥心血管效應(yīng)比較表效應(yīng)硝苯地平維拉帕米地爾硫卓負(fù)性肌力作用142

負(fù)性頻率作用155

負(fù)性傳導(dǎo)作用054

舒張血管作用5430--5指作用強(qiáng)度由弱到強(qiáng)的程度重點(diǎn)內(nèi)容27VVVasomotor中樞后負(fù)荷VolumeKidneys前負(fù)荷ReninAngIIAldosteroneBP=COxTPVRb1動(dòng)脈血管阻力靜脈血容量外周阻力AngI心輸出量a2鈣通道阻斷藥Ca++

L-typeCa++

channelsAVb1ContractilityHeartRate（三）血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)：28(三)抗動(dòng)脈粥樣硬化作用①↓鈣超載所致動(dòng)脈壁損傷；②↓平滑肌增殖和A基質(zhì)蛋白合成，↑血管壁順應(yīng)性③↓脂質(zhì)過(guò)氧化，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞；④

nif使胞內(nèi)cAMP↑→溶酶體酶和膽固醇水解活性↑→↑A壁脂蛋白代謝→細(xì)胞內(nèi)膽固醇↓。29

1.對(duì)紅細(xì)胞膜的穩(wěn)定作用抑制Ca2+內(nèi)流，減輕Ca2+超載對(duì)紅細(xì)胞的損傷，增強(qiáng)紅細(xì)胞的變形能力，降低血液黏滯度。

2.對(duì)血小板活化的抑制作用抑制Ca2+內(nèi)流，阻止血小板聚集與活性產(chǎn)物合成、釋放。促進(jìn)膜磷脂的合成，穩(wěn)定血小板膜。(四)對(duì)紅細(xì)胞和血小板的作用30(五)對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用

抑制腺細(xì)胞的興奮-分泌偶聯(lián)過(guò)程，減少多種內(nèi)分泌激素的分泌。(六)對(duì)腎功能的影響擴(kuò)張入球和出球小動(dòng)脈，增加腎血流，排鈉利尿

31【CCB的臨床應(yīng)用】321.心絞痛

對(duì)各型均有不同程度療效。

①VariantAngina:休息時(shí)發(fā)作,冠脈痙攣,硝苯地平最佳②ExertionalAngina:勞累時(shí)發(fā)作，血液供不應(yīng)求。dil及ver→心率、收縮力↓→耗氧量↓,舒張血管→冠脈流量↑

Caution:Nifedipine可加重心絞痛----反射性心動(dòng)過(guò)速，心肌“竊血”③UnstableAngina:較嚴(yán)重，晝夜發(fā)作，斑塊形成或冠脈張力突然增高，

dil及ver較好，nif（單用使心肌缺血↑）宜與β阻斷劑合用。332.高血壓

輕、中、重度及高血壓危象。

作用機(jī)制：

--舒張血管平滑肌，降低外周血管阻力Nifedipine、nicardipine、nimodipine等擴(kuò)張外周血管作用較強(qiáng)，用于控制嚴(yán)重高血壓。Verapamil和diltiazem可用于輕、中度高血壓。

34抗高血壓優(yōu)點(diǎn)血壓越高，降壓效果越明顯；對(duì)正常人無(wú)降壓作用；選擇性擴(kuò)張小A，主要外周血管阻力和后負(fù)荷；不影響心輸出量；不降低心、腦、腎血流量；適合合并有以上臟器病變的高血壓患者；預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌、血管平滑肌肥厚；可保護(hù)缺血心?。唤祲和瑫r(shí)不影響血脂、血糖、尿酸及電解質(zhì)等代謝。適合老年性高血壓病人：此類(lèi)病人多有高容量、低腎素現(xiàn)象，并有大動(dòng)脈順應(yīng)性的降低

35抗高血壓缺點(diǎn)反射性心率增快，心搏出量增加；反射性增加血漿腎素活性；合用βblockers可減輕此反應(yīng)，并增加其降壓作用;Nifedipine的擴(kuò)血管作用較強(qiáng)，故常有頭痛，面部潮紅等;心功能不全者應(yīng)用Verapamail，可致心動(dòng)過(guò)緩、傳導(dǎo)阻滯或停搏，應(yīng)慎用；

363.心律失常主要用于治療快速型室上性心律失常。一般不用-dipine。（１）室上性心動(dòng)過(guò)速：Verapamil是治療室上速的首選藥，也可使用Diltiazem;（２）心房撲動(dòng)和心房顫動(dòng)：通過(guò)負(fù)性傳導(dǎo)作用控制心室頻率，常與地高辛合用。374.腦血管疾病

尼莫地平、氟桂嗪等顯著舒張腦血管，↑腦血流量?？芍委煻虝盒阅X缺血、腦栓塞及腦血管痙攣。5.充血性心力衰竭有爭(zhēng)議，一般不用，心衰合并高血壓或心絞痛可考慮，特別是心室舒張功能障礙型心力衰竭，一般選擇長(zhǎng)效如amlodipine等386.心肌梗死

一般不用，僅用于硝酸酯和-R阻滯劑之后仍有持續(xù)性心肌缺血或室上性心律失常者，或?qū)?R阻滯劑有禁忌的患者，選用非二氫吡啶類(lèi)。7.其他肥厚型心肌病，外周血管痙攣性疾病、預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化、支氣管哮喘（運(yùn)動(dòng)性）、偏頭痛、防治早產(chǎn)等。39脂溶性藥物；口服給藥易吸收;

Verapamil,Diltiazem首關(guān)消除明顯，生物利用度不高；III代生物利用度明顯提高；血漿蛋白結(jié)合率較高，血漿游離藥物濃度較低；主要在肝代謝，t1/2相差較大(1.3~64h)。其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎排出，腎原形排泄極少。

體內(nèi)過(guò)程4041不良反應(yīng)過(guò)度擴(kuò)張血管作用：頭痛、面部潮紅、頭暈、腳踝水腫，低血壓,DHPs多見(jiàn);胃腸道反應(yīng);Verapamil在老年人易致便秘；基礎(chǔ)血壓偏低、左室收縮功能減弱、病竇綜合征和房室結(jié)傳導(dǎo)阻滯的患者慎用

在左室收縮功能降低者，負(fù)性肌力作用可加重心力衰竭；Verapamil和diltiazem:心動(dòng)過(guò)緩或心臟停搏;加重傳導(dǎo)障礙；室性心動(dòng)過(guò)速和復(fù)合性心動(dòng)過(guò)速患者禁用4243維拉帕米(Verapamil，異搏定)Phenylalkylamines類(lèi)藥物【藥理作用】：心臟：對(duì)sinus；降低竇房結(jié)的自律性→減少?zèng)_動(dòng)→心率減慢對(duì)AVnodes：抑制慢反應(yīng)細(xì)胞的動(dòng)作電位速率→傳導(dǎo)↓血管：舒張冠狀動(dòng)脈，增加缺血心臟冠狀動(dòng)脈流量和冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)。舒張外周血管，降低血壓。其擴(kuò)血管作用較二氫吡啶類(lèi)弱，降壓作用所引起的反射性交感神經(jīng)興奮也較弱。

【體內(nèi)過(guò)程】

口服吸收完全，但是首關(guān)消除明顯，生物利用度10-20%，靜脈給藥5min血壓↓44【臨床應(yīng)用】

(1)室上性心動(dòng)過(guò)速（首選藥）

(2)心房撲動(dòng)及心房顫動(dòng)

(3)勞累型心絞痛及變異型心絞痛

(4)輕、中、重度高血壓

(5)肥厚型心肌病45【不良反應(yīng)】

常見(jiàn)便秘。頭痛、面紅、眩暈及瘙癢等少見(jiàn)。靜脈注射可能出現(xiàn)低血壓，其次為房室傳導(dǎo)障礙，尤其在竇房結(jié)及房室結(jié)功能不良患者。嚴(yán)重者可致室性停搏。病竇綜合征、房室傳導(dǎo)障礙、心動(dòng)過(guò)緩、洋地黃中毒、低血壓、心力衰竭、孕婦等禁用。【藥物相互作用】

與β受體阻斷藥合用時(shí)，易致心動(dòng)過(guò)緩甚至室性停博?？蓽p少digoxin、quinidine清除率，增加后者毒性。

Phenobarbital能加速verapamil代謝，降低其療效。

46【藥理作用】1.對(duì)血管的作用

擴(kuò)血管作用較其心臟抑制作用強(qiáng)10倍。

選擇性擴(kuò)張阻力血管，對(duì)高血壓患者血壓降低更顯著。明顯擴(kuò)張冠狀血管，解除冠狀動(dòng)脈痙攣，增加冠脈血流量。

2.對(duì)心臟的作用對(duì)離體心臟有輕度負(fù)性肌力作用，對(duì)房室結(jié)抑制較弱。全身給藥時(shí)，擴(kuò)血管→交感↑→收縮力↑抵消（硝苯地平）Dihydropyridines

硝苯地平（nifedipine；硝苯吡啶、心痛定）47【體內(nèi)過(guò)程】

舌下給藥吸收>90%，口服吸收率40%~70%。

血漿蛋白結(jié)合率>90%。舌下含服3min或口服20min后出現(xiàn)抗高血壓作用，持續(xù)8~12h。主要經(jīng)肝藥酶代謝，代謝產(chǎn)物無(wú)藥理活性。主要經(jīng)腎臟排泄?！九R床應(yīng)用】(1)抗高血壓不同程度高血壓

(2)抗心絞痛變異型心絞痛首選

(3)抗心力衰竭心肌缺血或高血壓引起的急性左心衰竭

(4)治療雷諾綜合征

(5)其他肺動(dòng)脈高壓48【不良反應(yīng)】

擴(kuò)張血管所引起(頭痛、低血壓、肢端麻木、面部潮紅、下肢水腫、眩暈等)。

低血壓、肥厚型梗阻性心肌病及嚴(yán)重動(dòng)脈縮窄者禁用。心力衰竭、不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)作者慎用。49尼莫地平（Nimodipine)對(duì)腦血管選擇性較強(qiáng)，對(duì)外周和冠脈作用較弱的擴(kuò)張劑；主要用于治療腦血管痙攣及腦血流量不足50氨氯地平（Amlodipine，絡(luò)活喜)起效慢而持效較久，因其與DHPs受體的結(jié)合和解離較慢；其消除t1/2最長(zhǎng)；35～48h;不降低心肌收縮性，較少抑制竇房結(jié)自律性和房室結(jié)的傳導(dǎo)性；反射性興奮交感神經(jīng)作用較輕；應(yīng)用于輕、中度高血壓；穩(wěn)定性心絞痛；慢性心衰。51地爾硫（diltiazem）【藥理作用】

與verapamil類(lèi)似，抑制房室結(jié)傳導(dǎo)并延長(zhǎng)其不應(yīng)期，其直接減慢心率的作用較強(qiáng)，對(duì)病竇綜合征心率有明顯抑制作用。負(fù)性肌力作用弱于verapamil。舒張大冠狀動(dòng)脈及側(cè)支循環(huán)，增加側(cè)支循環(huán)血流量。舒張外周血管，降低血壓。52【臨床應(yīng)用】

(1)抗高血壓：輕、中度高血壓