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冠心病高危患者的強化降脂治療第一頁，共三十九頁，2022年，8月28日血脂學回顧：對他汀類藥物的認識一系列經典他汀研究證明，他汀類藥物比其他降脂藥物更顯著地降低心血管事件危險性他汀帶來如此顯著的臨床獲益，很大程度上歸功于對LDL-C的降低TopolEJ.NEnglJMed.2004;350:1562-1564.第二頁，共三十九頁，2022年，8月28日NCEPATPIII中LDL-C目標值危險性分層LDL-C目標值開始改變生活方式治療LDL-C水平開始藥物治療LDL-C水平冠心病或冠心病等危癥（10年冠心病危險性>20％）<100mg/dL(2.6mmol/L)≥100mg/dL(2.6mmol/L)≥130mg/dL(100-129：藥物可考慮)2種以上危險因素（10年冠心病危險性≤20％）<130mg/dL(3.4mmol/L)≥130mg/dL(3.4mmol/L)≥130mg/dL10年危險性10-20％≥160mg/dL10年危險性<10％0-1種危險因素<160mg/dL(4.1mmol/L)≥160mg/dL(4.1mmol/L)≥190mg/dL(160-189：藥物可考慮)NCEPATP-III.JAMA2001;285:2486-2497.第三頁，共三十九頁，2022年，8月28日LDL-C目標值還可以更低嗎？2520151050冠心病事件百分比（％）LDL-Cmmol/L(mg/dL)2.3(90)2.8(110)3.4(130)3.9(150)4.4(170)4.9(190)5.4(210)4S-PCARE-PLIPID-P4S-SWOSCOPS-SWOSCOPS-PAFCAPS-PAFCAPS-SLIPID-SCARE-S二級預防一級預防辛伐他汀普伐他汀洛伐他汀S=他汀治療組P=安慰劑治療組KasteleinJJP.Atherosclerosis1999;143(suppl1):S17–S21.第四頁，共三十九頁，2022年，8月28日觀點一：

基線LDL-C<125mg/dL降脂治療不再有效安慰劑普伐他汀CARE研究：基線值LDL-C<125mg/dL的患者主要冠脈事件發(fā)生率（％）302520151050012345隨訪年數(shù)3％P=0.85FrankM.Sacks,etal.NEnglJMed1996;335:1001-1009.第五頁，共三十九頁，2022年，8月28日觀點二：膽固醇水平無明顯升高的患者降脂治療依然獲益25201510502.3(90)2.8(110)3.4(130)3.9(150)4.4(170)4.9(190)5.4(210)4S-PCARE-PLIPID-P4S-SWOSCOPS-SWOSCOPS-PAFCAPS-PAFCAPS-SLIPID-SCARE-S二級預防一級預防辛伐他汀普伐他汀洛伐他汀立普妥?1.8(70)1.4(50)ASCOT-PASCOT-SHPS-P冠心病事件百分比（％）LDL-Cmmol/L(mg/dL)S=他汀治療組P=安慰劑治療組修改自KasteleinJJP.Atherosclerosis1999;143(suppl1):S17–S21.HPS-S第六頁，共三十九頁，2022年，8月28日冠心病風險與LDL-C關系曲線延伸的三種可能510152030255070901101301501701904S-SHPS-SCARE-SLIPID-SHPS-PCARE-PLIPID-P4S-P?S=他汀治療組P=安慰劑治療組辛伐他汀普伐他汀冠脈事件發(fā)生率（％）LDL-C(mg/dl）第七頁，共三十九頁，2022年，8月28日冠心病高危患者的風險顯著升高死亡/非致死MI(%)隨訪月份不穩(wěn)定心絞痛/非Q波MI(FRISCII)1612840024681012穩(wěn)定心絞痛(SAPAT)WallentinLetal.Lancet2000;356:9–16.Juul-MollerSetal.Lancet1992;340:1421–1425.ShepherdJetal.NEnglJMed1995;333:1301–1307.一級預防(WOSCOPS)第八頁，共三十九頁，2022年，8月28日冠心病高危患者降低LDL-C至更低水平能有更多獲益嗎？第九頁，共三十九頁，2022年，8月28日最新的證據REVERSALPROVEIT第十頁，共三十九頁，2022年，8月28日REVERSAL試驗設計立普妥?80mg入選患者：冠心病患者655患者普伐他汀40mg18個月分支反應IVUS主要終點:通過IVUS測定的斑塊體積變化的百分數(shù)IVUSStevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080.第十一頁，共三十九頁，2022年，8月28日為什么用IVUS來評價？第十二頁，共三十九頁，2022年，8月28日外膜中層外彈力膜邊界內膜導管腔導絲導絲影IVUS:正常與病變血管的解剖偏心病變正常血管同心病變第十三頁，共三十九頁，2022年，8月28日IVUS與QCA的比較QCAIVUS測量管腔壁，管腔，粥樣斑塊技術差異測量管腔管腔及管壁的重構可分別測量評價局部狹窄程度低估斑塊總負荷不敏感總斑塊體積斑塊結構和穩(wěn)定性更敏感第十四頁，共三十九頁，2022年，8月28日REVERSAL結果：血脂水平變化*P<0.001vs普伐他汀立普妥?80mg使LDL-C平均降低至79mg/dL-40-30-20-10010立普妥?

80mg-50距基線值的改變(%)TCLDL-C-25.2-18.45.6-6.8-46.3*-34.1*

2.9-20.0*TGHDL-C普伐他汀40mgStevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080.第十五頁，共三十九頁，2022年，8月28日REVERSAL結果：CRP水平改變-36.4*立普妥?-5.2普伐他汀自基線值改變*P<0.001vs普伐他汀-40-30-20-100CRP水平自基線的改變StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080.第十六頁，共三十九頁，2022年，8月28日立普妥?阻斷動脈粥樣硬化進展進展逆轉2.7%*-0.4%#普伐他汀40mg立普妥?80mg與基線相比有顯著進展P=0.001#與基線相比無顯著差異P=0.95StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080.P=0.024第十七頁，共三十九頁，2022年，8月28日第十八頁，共三十九頁，2022年，8月28日LDL-C降低與斑塊體積改變的關系20斑塊體積改變,mm3LDL-C改變百分比151050-5-15-20普伐他汀組(n=249)立普妥?組(n=253)-80-70-60-50-40-30-20-1001020-80-70-60-50-40-30-20-1001020服用普伐他汀的病人，即使LDL-C降低>50%，仍然顯示疾病進展任意LDL-C降低水平，使用立普妥?者的疾病進展都比使用普伐他汀者緩慢虛線顯示均值的95%置信區(qū)間的上下限StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080.LDL-C改變百分比第十九頁，共三十九頁，2022年，8月28日REVERSAL結論從影像學角度證實大劑量立普妥?強化降脂可停止或阻止動脈粥樣硬化進展，而既往一般性降脂僅減慢病變進展速度，證明冠心病是可防(Preventable)可逆轉（Reversible)的疾病第二十頁，共三十九頁，2022年，8月28日最新的證據REVERSALPROVEIT第二十一頁，共三十九頁，2022年，8月28日PROVEIT研究背景使用他汀類藥物降脂治療可以降低心血管事件的危險性，但LDL-C降低的最佳水平仍未有定論第一項在臨床終點上兩個他汀直接對比（head-to-head）的研究

由施貴寶和三共公司贊助按照原設計，是非劣勢試驗，目的在于證明普伐他汀40mg不比立普妥?80mg差，而按照既往他汀類研究推斷，PROVEIT研究4000例的病人數(shù)，2年的觀察時間，很可能得出非劣勢成立的結論第二十二頁，共三十九頁，2022年，8月28日PROVEIT研究目的急性冠脈綜合征后早期即進行他汀治療，是否降低心臟事件危險性？強化降脂（LDL-C降至65mg/dL）是否比標準治療（LDL-C降至95mg/dL）帶來更顯著臨床獲益？第二十三頁，共三十九頁，2022年，8月28日PROVEIT試驗設計ACS穩(wěn)定后10天內患者（N=4162），TC≤240mg/dl2×2因子隨機化

N=4000普伐他汀每日40mg立普妥每日80mg15±5天后隨訪調查加替沙星400mg/天×10天/月

加替沙星400mg/天×10天/月安慰劑

安慰劑ASA+標準治療第30天隨訪調查，其后每四個月隨訪調查，平均隨訪兩年，最少18個月主要終點：全因死亡、心梗、需再次住院的不穩(wěn)定性心絞痛、血管重建術和腦卒中的聯(lián)合終點ChristopherP.Cannon,etal.AmJCardiol2002;89:860-861.第二十四頁，共三十九頁，2022年，8月28日PROVEIT：LDL-C自基線值的變化LDL-C（mg/dl）隨訪時間120100806040200基線30天4個月8個月16個月研究結束立普妥?80mg普伐他汀40mgP<0.001

ChristopherP.Cannon,etal.NEnglJMed2004;350:1-1021％49％第二十五頁，共三十九頁，2022年，8月28日PROVEIT：主要終點事件的降低0死亡或主要心血管事件（％）20253015105036912151821242730隨訪月數(shù)16％P=0.005立普妥?80mg普伐他汀40mgChristopherP.Cannon,etal.NENGLJMED350;15.第二十六頁，共三十九頁，2022年，8月28日PROVEIT：各終點事件的降低全因死亡冠心病死亡心梗死亡或心梗血管重建>30天需入院治療的不穩(wěn)定性心絞痛腦卒中風險降低（RR）28％30％13％18％14％29％-9％0.50.751.01.251.5ChristopherP.Cannon,etal.NENGLJMED350;15.立普妥?80mg更好普伐他汀40mg更好第二十七頁，共三十九頁，2022年，8月28日立普妥?強化降脂30天時主要終點即出現(xiàn)臨床獲益30天90天180天隨訪結束風險降低（RR）17％18％14％16％0.50.751.01.251.5立普妥?80mg更好普伐他汀40mg更好ChristopherP.Cannon,etal.NENGLJMED350;15.第二十八頁，共三十九頁，2022年，8月28日PROVEIT結論與標準降脂治療（普伐他汀40mg/日）相比，對近期有急性冠脈綜合征的患者進行他汀強化降脂治療（立普妥?80mg/日），能更好地預防死亡和主要心血管事件的發(fā)生。早期、持續(xù)地降低LDL-C至顯著低于目前治療目標值的水平（立普妥?組：LDL-C中位數(shù)水平降至62mg/dl）能使這些患者獲益。立普妥?強化降脂在治療早期（30天）即顯示獲益

80mg立普妥?治療將LDL-C降至明顯低于AVERT、MIRACL和REVERSAL試驗的水平，效果快而明顯，且未見安全性問題第二十九頁，共三十九頁，2022年，8月28日強化降脂安全性同樣出色普伐他汀40mg(n=327)立普妥?80mg(n=327)2/316(0.6%)2/311(0.6%)AST>3倍正常上限5/316(1.6%)7/311(2.3%)ALT>3倍正常上限0/316(0%)0/311(0%)CK>10倍正常上限*肝酶和肌酶升高發(fā)生率兩組均低，且兩組無顯著差異StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080.REVERSAL研究安全性第三十頁，共三十九頁，2022年，8月28日強化降脂安全性同樣出色ChristopherP.Cannon,etal.NEnglJMed2004;350:1-10.PROVEIT研究安全性立普妥?80mg普伐他汀40mgP值ALT≥3倍正常上限*3.3%1.1%<0.001因肝酶升高和其他不良反應藥物減量1.9%1.4%0.20CK≥3倍正常上限1.5%1.1%0.24因肌痛/CK升高停止治療3.3%2.7%0.23*他汀類藥物肝酶增高為劑量依賴性，劑量增加，肝酶增高的比例增加PasternakRC,etal.JACC2002;40:567-72.第三十一頁，共三十九頁，2022年，8月28日立普妥?－強化降脂的理想選擇療效安全性第三十二頁，共三十九頁，2022年，8月28日CURVES:立普妥?降LDL-C療效最強

顯著低于立普妥?10mg(P<0.02)?顯著低于立普妥?20mg(P<0.01)?顯著優(yōu)于相當劑量的其它他汀(P0.01)

表中未顯示降脂作用不同對臨床結果的影響JonesP,etal.AmJCardiol.1998;81:582-587.-50-40-30-20-10劑量(mg)-6020408010

洛伐他汀（40mgbid)

立普妥?

**???****???辛伐他汀普伐他汀*氟伐他汀LDL-C平均變化％第三十三頁，共三十九頁，2022年，8月28日立普妥?80mg——其他他汀無法達到的強化降脂作用他汀類藥物（mg）脂質和脂蛋白的改變水平立普妥辛伐洛伐普伐氟伐TC

LDL-CHDL-CTG…10

40801020

80…2040

……2040………4080………-22%-27%4-8%-10-15%-27%

-34%4-8%-10-20%

-37%-48%4-8%-20-30%-42%-55%4-8%-25-35%Circulation,2000;101:207.204080-32%-41%4-8%-15-25%第三十四頁，共三十九頁，2022年，8月28日立普妥?20mg

——強化降脂顯著優(yōu)于辛伐他汀40mg0-10-20-30-40-50立普妥?辛伐他汀普伐他汀10mg20mg40mgLDL-C降低比例（％）*與立普妥