抗生素類藥物的研究現(xiàn)狀與展望

千里之行，始于足下。第2頁(yè)/共2頁(yè)精品文檔推薦抗生素類藥物的研究現(xiàn)狀與展望抗生素類藥物的研究現(xiàn)狀與展望

董梁2013301060026生基一班

摘要：抗生素類藥物是臨床上使用的重要抗菌藥，目前對(duì)抗生素的研發(fā)仍然是制藥領(lǐng)域的要點(diǎn)。本文經(jīng)過(guò)檢索和收集抗生素方面的文獻(xiàn)，簡(jiǎn)述其進(jìn)展歷程，歸納出近年來(lái)抗生素藥物的進(jìn)展趨勢(shì)并對(duì)該類藥物近年來(lái)的研究熱點(diǎn)及將來(lái)的研究方向舉行了探討。

關(guān)鍵詞：抗生素；發(fā)展

AbstractAntibioticsplayanextremelyimportantroleinclinicaluse.Thisarticlesummarizedliterature.Thehotspotsofantibioticsinrecentyearsandthedevelopmentinfuturearealsodiscussed.Theresearchhaveshownthattheantibioticshavebroadprospectinpharmacyindustry.KeywordsAntibiotics;Development

1.抗生素的種類

(一)β-內(nèi)酰胺類：青霉素類和頭孢菌素類的分子結(jié)構(gòu)中含有β-內(nèi)酰胺環(huán)。又有較大進(jìn)展，如硫酶素類(thienamycins)、單內(nèi)酰環(huán)類(monobactams)，β-內(nèi)酰酶抑制劑(β-lactamadeinhibitors)、甲氧青霉素類(methoxypeniciuins)等。

(二)氨基糖苷類：包括鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小諾霉素、阿斯霉素等。

(三)酰胺醇類：包括氯霉素、甲砜霉素等。

(四)大環(huán)內(nèi)酯類：臨床常用的有紅霉素、白霉素、無(wú)味紅霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、交沙霉素等、阿齊紅霉素（阿奇霉素）。

(五)多肽類抗生素：萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素、XXX拉寧，后者在抗菌活性、藥代特性及安全性方面均優(yōu)于前兩者。

（六）：硝基咪唑類：甲硝唑、替硝唑、奧硝唑。

(七)作用于G-菌的其他抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、環(huán)絲氨酸、利福平等。

(八)作用于G+細(xì)菌的其他抗生素，如林可霉素、克林霉素、桿菌肽等.

(九)抗真菌抗生素：分為棘白菌素類、多烯類、嘧啶類、作用于真菌細(xì)胞膜上麥角甾醇的抗真菌藥物、烯丙胺類、氮唑類。

(十)抗腫瘤抗生素：如絲裂霉素、放線菌素D、博萊霉素、阿霉素等。

(十一)抗結(jié)核菌類：利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、利福布丁等。

(十二)具有免疫抑制作用的抗生素：環(huán)孢霉素等。

(十三)四環(huán)素類：包括四環(huán)素、土霉素、金霉素及強(qiáng)力霉素等。

2.頭孢菌素類抗生素

以下以頭孢菌素類抗生素為例展示β-內(nèi)酰胺類類抗生素的進(jìn)展

2.1頭孢菌素類的進(jìn)展歷史

1948年意大利的Bronyzn發(fā)覺(jué)頭孢菌素，1956年Abraham等從頭孢菌素的培養(yǎng)液中分離出頭孢菌素C和頭孢菌素N，并于1961年確定了頭孢菌素C的結(jié)構(gòu)。美國(guó)禮來(lái)公司于1962年成功地采納化學(xué)裂解頭孢菌素C創(chuàng)造出頭孢菌素母核7-ACA后，其進(jìn)展相

當(dāng)迅速，到目前為止已開(kāi)辟了50多個(gè)品種。頭孢菌素類抗生素具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、療效高、耐酸、耐堿、低致敏、耐β-內(nèi)酰胺酶、副作用小等特點(diǎn)，品種數(shù)量居各類抗生素首位[2]。

依照頭孢菌素類抗生素對(duì)β-內(nèi)酰胺酶

的穩(wěn)定性及其開(kāi)辟年代可分為以下四代：第一代頭孢菌素[1-2]是上世紀(jì)60年代及70年代初開(kāi)辟的，多為半廣譜抗生素，耐青霉素酶，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌(包括耐青霉素的金黃XXX葡萄球菌)相當(dāng)有效，

對(duì)革蘭陰性菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)

定性較差，僅對(duì)大腸埃希菌、奇妙變形菌、流感菌、傷寒桿菌和痢疾桿菌有一定活性。所以，要緊用于耐青霉素金黃XXX葡萄球菌和其他革蘭陽(yáng)性菌感染。代表藥有頭孢唑林(cefazolin)、頭孢乙腈(cefacetrile)、頭胞噻啶(cefaloridine)、頭孢氨芐(cefalexin)、頭孢噻吩(cefalotin)、頭孢拉定(cefradine)。

第二代頭孢菌素為上世紀(jì)70年代中期開(kāi)辟，其對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的抗菌效能與第一代相近或較低，其特點(diǎn)是對(duì)革蘭陰性菌的抗菌效能較強(qiáng)，要緊表如今抗β-內(nèi)酰胺酶性能強(qiáng)和抗菌譜廣，如革蘭陰性菌(如大腸埃希菌、奇妙變形菌等)易對(duì)第一代頭孢菌素耐藥，而第二代頭孢菌素對(duì)這些耐藥菌株較有效；且對(duì)奈瑟菌、部分吲哚陽(yáng)性變形菌、部分檸檬酸桿菌、部分腸桿菌屬均有抗菌作用。代表藥物有頭孢尼西(cefonicid)、頭孢呋辛(cefuroxime)、頭孢替坦(cefotetan)、頭孢丙烯(cefprozi)、氯碳頭孢(loracabef)。

第三代頭孢菌素[3]于上世紀(jì)70年代中期到80年代初被開(kāi)辟。要緊特點(diǎn)：抗菌活性強(qiáng)、抗菌譜更廣，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對(duì)革蘭陰性菌作用及抗菌譜比第二代更為優(yōu)

越更為廣泛；但對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的活性別如第一代(個(gè)不品種相近)，關(guān)于糞鏈球菌、難辨梭狀芽胞桿菌等無(wú)效。目前常用品種：頭孢噻肟(cefotaxime)、頭孢哌酮(cefoperazone)、頭孢曲松(ceftriaxone)、頭孢他啶(ceftazidime)等[4]。

第四代頭孢菌素[5]于上世紀(jì)80年代中后期及XXX被開(kāi)辟，要緊特點(diǎn)：對(duì)各種β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，對(duì)多數(shù)耐藥菌株的活性普遍超過(guò)第三代頭孢菌素。它們對(duì)青霉素結(jié)合蛋白有高度親和力，可經(jīng)過(guò)革蘭陰性菌外膜孔道迅速擴(kuò)散到細(xì)菌身邊并維持高

濃度；對(duì)染群體介導(dǎo)的和部分質(zhì)粒介導(dǎo)的β-內(nèi)酞

胺酶穩(wěn)定，故對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌顯示了廣譜抗菌活性，特殊對(duì)鏈球菌、肺炎鏈球菌等具有非常強(qiáng)活性。目前臨床上應(yīng)用的品種有：頭孢匹羅(cefpirom)、頭孢吡肟[9](cefepime)、頭孢唑蘭(cefozopran)、頭孢噻利(cefoselis)、ceftaroline[9]等。我國(guó)于上世紀(jì)60年代開(kāi)始研究頭孢菌素，自70

年代成功開(kāi)辟第一具品種頭孢噻吩以來(lái)，現(xiàn)在用于臨床的頭孢菌素類抗生素品種已超過(guò)40種。過(guò)去幾年中，國(guó)內(nèi)頭孢菌素類抗生素的增長(zhǎng)速度達(dá)到30%左右，差不多超過(guò)了醫(yī)藥產(chǎn)品平均增長(zhǎng)速度。全球抗生素市場(chǎng)的平均年增長(zhǎng)率約為8%，對(duì)照國(guó)內(nèi)外的用

藥結(jié)構(gòu)能夠發(fā)覺(jué)，我國(guó)頭孢菌素類抗生素的使用率和國(guó)外面孢菌素類抗生素的使用率有較大的反差。

2.2頭孢菌素類藥物的進(jìn)展現(xiàn)狀

頭孢菌素類抗生素藥物是臨床上用于治療細(xì)菌

感染所導(dǎo)致疾病的常用藥物，已進(jìn)展到第四代頭孢菌素類抗生素。近年來(lái)的要緊研究開(kāi)辟方向：一是研究尋覓提高抗革蘭陽(yáng)性菌、銅綠假單胞菌和厭氧菌活性的新一代頭孢菌素，尤其是對(duì)耐甲氧西林金黃XXX葡萄球菌(MRSA)敏感及對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的新型頭孢菌素；二是對(duì)活性高的化合物舉行修飾，制備成前藥，改善藥學(xué)性質(zhì)；三是開(kāi)辟一類與其它藥物組合而成的復(fù)方制劑，以期得到協(xié)同與增強(qiáng)各自的藥理活性且幸免某些別良反應(yīng)的藥物。

2.3新型頭孢菌素類抗生素

為尋覓抗菌譜廣、活性高的化合物

[6-8]，目前研究的熱點(diǎn)是對(duì)頭孢烯酸的7-位氨基用氨基噻唑肟或氨基噻二唑肟基團(tuán)修飾，經(jīng)過(guò)在3-位引入別同的基團(tuán)，來(lái)尋覓新型頭孢菌素類抗生素。

2.3.1對(duì)MRSA敏感的頭孢菌素類化合物

MRSA[9-10]是臨床常見(jiàn)的致病菌之一，已上市的頭孢菌素類抗生素大多對(duì)其無(wú)效。廣譜抗菌的頭孢烯酸類化合物中，頭孢烯酸的7-位氨基用氨基噻唑肟修飾，3-位經(jīng)過(guò)亞甲基連有駢合的五元雜環(huán)。其中，

R2~R5為氫或含有磺酰胺的取代基。該類化合物對(duì)MRSA、耐青霉素的肺炎鏈球菌(PRSP)和耐亞胺培南的銅綠假單胞菌有效。當(dāng)R1為三氟甲基、R2為磺酰胺取代基、R3~R5為氫時(shí)，其對(duì)金黃群葡萄球菌、肺炎鏈球菌和銅綠假單胞菌最低抑菌質(zhì)量濃度(MIC值)分不為6.25、0.05、3.13mg/L，明顯低于頭孢唑蘭和頭孢匹羅，是一種可用來(lái)治療耐藥菌感染的新型頭孢烯酸類化合物(2)抗銅綠假單胞菌的頭孢菌素[11-12]

銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa，PA)屬革蘭陰性桿菌，因其耐藥性別斷變化，已成為醫(yī)院內(nèi)獲得性感染最嚴(yán)峻的條件致病菌之一[29]。銅

綠假單胞菌的耐藥機(jī)制極為復(fù)雜，要緊包括產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶、藥物作用靶位的改變、酶的修飾鈍化作用、外膜通透性落低、主動(dòng)泵出作用等，而且它對(duì)別同抗生素有著別同的耐藥機(jī)制，其中對(duì)β-內(nèi)酰胺類[13]、喹諾酮類、氨基糖苷類抗生素耐藥是國(guó)內(nèi)外研究的重點(diǎn)。

在進(jìn)展抗MRSA新品種的并且，抗銅綠假單胞菌類頭孢菌素的開(kāi)辟也取得了較

大的成果。頭孢菌素類化合物ceflurenam是優(yōu)良的廣譜抗生素，其質(zhì)量濃度僅為

0.78mg/L時(shí)，就能抑制90%的鏈球菌和絕大多數(shù)的腸桿菌臨床試驗(yàn)中。在128例泌尿系感染的病人中，E-1077的治愈率為92.1%，明顯高于頭孢他啶(85.3%)。E-1077別僅對(duì)金黃群葡

萄球菌、大腸埃希菌敏感，而且對(duì)銅綠假單胞菌顯示更高的抗菌活性。

2.3.1前藥型頭孢菌素類化合物

如膦酰胺類頭孢菌素類化合物

提高頭孢菌素類化合物的水溶性和穩(wěn)

定性，舉行結(jié)構(gòu)改造，制備成前藥也是頭孢菌素進(jìn)展的一具重要方向。

2.3.2頭孢菌素+酶抑制劑類復(fù)方制劑

由于復(fù)方制劑可協(xié)同和增強(qiáng)頭孢菌素

類抗生素的藥效，已成為又一研究熱點(diǎn)。在已開(kāi)辟頭孢菌素類復(fù)方制劑中，羥氨芐西林/克拉維酸、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢哌酮/三唑巴坦、頭孢曲松/三唑巴坦、頭孢噻肟/舒巴坦等品種以其廣譜抑酶作用和較高的穩(wěn)

定性，而增強(qiáng)頭孢菌素的殺菌活性，已成為臨床應(yīng)用中的重要品種。

2.4小結(jié)

對(duì)傳統(tǒng)廣譜抗生素的研究，差不多要緊以提高產(chǎn)量、改進(jìn)理化性質(zhì)、克服抗性菌株為主。

3.多黏菌素

多粘菌素是從多粘桿菌培養(yǎng)液中分

離出的一種多肽類抗生素。由于別同菌株產(chǎn)生化學(xué)結(jié)構(gòu)別全相同的多粘菌素A、B、C、D、E。臨床應(yīng)用上市的產(chǎn)品要緊是多黏菌素B和多黏菌素E(又稱黏菌素,colistin)的

硫酸鹽和甲磺酸鹽。多黏菌素B和E的抗菌譜相似,但抗菌活性有所別同。普通多粘菌素B的作用優(yōu)于多

粘菌素E。多粘菌素于20世紀(jì)50年代被開(kāi)辟出來(lái),20世紀(jì)60年代用于治療革蘭陰性菌感染,特殊是銅綠假單胞菌所致感染。由于其抗菌譜窄,腎毒性較明顯,特殊是20世紀(jì)80年代后一些新的廣譜抗菌藥物如第三代頭孢菌素、碳青霉烯類等藥物的浮現(xiàn)和在臨床的廣泛使用,導(dǎo)致多黏菌素被棄用。

近年來(lái),由于抗菌藥物的廣泛使用,特殊是別合理的使用,細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類和大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物耐藥咨詢題日益突出,特殊是多藥耐藥菌株[14](MDR)感染的浮現(xiàn),甚至對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物也產(chǎn)生耐藥性,嚴(yán)峻威脅著人類的健康,臨床可供挑選的藥物越來(lái)越少,而新的抗菌藥物開(kāi)辟上市已趕別上耐藥菌快速上升之勢(shì)。盡管新的抗菌藥物可為臨床提供更多的挑選,但價(jià)格昂貴且療效尚待驗(yàn)證。此刻,為老藥尋覓新的習(xí)慣證能夠發(fā)揮重要的作用。近年來(lái)發(fā)覺(jué),老藥多粘菌素治療多藥耐藥(MDR)革蘭陰性菌感染(特殊是鮑曼別動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌和肺炎克雷白桿菌)取得較好療效,從而引起臨床的關(guān)注。

4.目前新抗生素研究進(jìn)展動(dòng)態(tài)

4.1抗生素作用對(duì)象別斷拓展

抗生素的作用對(duì)象原本是徽生物感染。五十年代初WAKSMAN

對(duì)抗生素（抗菌索）下的定義是“由傲生物代謝產(chǎn)生的，在低濃度下就能對(duì)其它徽生物的生長(zhǎng)和代謝有抑制作用的化合物”。后來(lái)隨著XXX科學(xué)家梅澤洪夫發(fā)覺(jué)抗腫瘤抗生素肉瘤霉素，那個(gè)定義擴(kuò)展到了“由徽生物產(chǎn)生的，對(duì)微生物以外的活性細(xì)胞的生長(zhǎng)和功能有抑制作用的物質(zhì)”。近年來(lái)又報(bào)道，已成功地建立了治療艾滋病抗生素篩選模型、抗老年癡呆癥抗生素篩選模型、消除胖肥癥抗生素篩選模型、抑制前列腺腫大抗生素篩選模型、操縱搪尿病并發(fā)白內(nèi)障抗生素篩選模型等，近期內(nèi)就也許取得一系列成功。

4.2篩選模型從隨機(jī)轉(zhuǎn)向定向

傳統(tǒng)的抗生素篩選模型要緊基于與疾病相關(guān)或別相關(guān)的體外抑菌活性檢測(cè)。作用點(diǎn)別明確，篩選過(guò)程具有明顯隨機(jī)性。

由于藥理學(xué)等學(xué)科的快速進(jìn)展，傳統(tǒng)藥物的作用機(jī)制被人們逐漸認(rèn)識(shí)。依照現(xiàn)有藥物作用機(jī)制建立基于作用機(jī)制的篩選模型，已成為新抗篩選研究中最可幸而簡(jiǎn)便的篩選辦法。例如，β-內(nèi)酞胺類抗生素是經(jīng)過(guò)抑制細(xì)胞壁合成而發(fā)生抗菌作用的，因而篩選具有類似β-內(nèi)酞胺類抗生素作用的新抗生素，就可基于以下一些思路建立篩選模型：細(xì)菌細(xì)胞壁合成抑制試驗(yàn)、DD-梭肚酶活性測(cè)定、β-內(nèi)酷胺酶水解敏感性試驗(yàn)，以及β-內(nèi)酞胺酶的抑制與誘導(dǎo)試驗(yàn)等。

定向篩選的另一具進(jìn)展方向是基于藥物作用靶位的定靶篩選辦法。分子生化藥理學(xué)和病因?qū)W的進(jìn)展，使人們可以在分子水平上認(rèn)識(shí)疾病發(fā)生的生化過(guò)程，從而使人們有也許利用參與反應(yīng)的一些分子（如酶蛋白分子）作為藥物作用的靶位，建立定靶篩選辦法。另外，基因工程技術(shù)、生物大分子分離純化等技術(shù)的進(jìn)展和應(yīng)用，使人們可以分離或合成出篩選模型中使用的靶酶或受體分子，兩者的結(jié)合使定靶篩選在篩選實(shí)際中得已應(yīng)用，并取得了良好的結(jié)果。

4.3基因工程提高抗生素產(chǎn)量開(kāi)始

進(jìn)入有用化經(jīng)過(guò)抗生素生物合成基因的克隆來(lái)提高抗生素產(chǎn)量，是近年來(lái)國(guó)外抗生素研究領(lǐng)域的另一熱點(diǎn)?？缛司攀甏奈迥曛?國(guó)外有二十多件抗生素生物合成基因克隆的成功報(bào)道，各自采納的技術(shù)路線。這些探究均或多或少地改變了菌種的產(chǎn)素能力，有點(diǎn)成功真的令人吃驚，產(chǎn)量提高幅度達(dá)幾倍、幾十倍。這些實(shí)踐告訴我們，利用基因工程提高抗生素產(chǎn)量已開(kāi)始進(jìn)人有用化，它是當(dāng)前生物技術(shù)研究中最接近產(chǎn)業(yè)化的領(lǐng)域之一。

5當(dāng)下新抗生素的進(jìn)展前景

開(kāi)辟新抗生素必須采納基因工程和細(xì)胞工程。最出名的是獲得了“雜合”抗生素的概念。

已證明原則上能夠制備基因主程的雜合抗生素。然而，如今尚未開(kāi)辟出確切雜合結(jié)構(gòu)的抗生素。這種辦法能夠用于抗生素生物合成的非表達(dá)靜默基因的活化。證明夭藍(lán)群鏈霉菌的多效調(diào)節(jié)基因在別產(chǎn)生抗生素的變鉛青鏈霉菌中克隆后，后者就合成兩種抗生素，并舉行被克隆前非表達(dá)基因的渺定。我們研究所在別同的氨基糖昔類抗生素產(chǎn)生菌原生質(zhì)體融合的事情下，用細(xì)胞工程技術(shù)翻成兩種非氨基糖昔類抗生素，目前正處在研究時(shí)期。為此能夠有各種途徑，其中包括定向生物合成、突變生物合成（采納特異營(yíng)養(yǎng)需求株，即具有抗生素阻斷生物合成的突變體）、生物轉(zhuǎn)化、已知抗生素產(chǎn)生菌的誘變以及采納細(xì)胞工程和基因工程。對(duì)已知抗生素的化學(xué)轉(zhuǎn)化對(duì)開(kāi)辟新的更有效和更安全的抗生素具有很重要的意義。

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