谷胱甘肽的化學(xué)與醫(yī)療作用

千里之行，始于足下。第2頁/共2頁精品文檔推薦谷胱甘肽的化學(xué)與醫(yī)療作用谷胱甘肽的化學(xué)與醫(yī)療作用

盧薇

(江蘇職工醫(yī)科大學(xué)南京210029)

摘要谷胱甘肽(glutathione,GSH)在體內(nèi)以氧化型(GSSG)和還原型(GSH)2種形式

存在。GSH分子中的巰基容易失氫氧化,因而能夠消除體內(nèi)的活性氧,具有愛護(hù)酶和蛋白

質(zhì)免受氧化,愛護(hù)臟器免受損傷的功效。人工合成的GSH已廣泛用于臨床。

關(guān)鍵詞谷胱甘肽活性氧酶解毒作用

谷胱甘肽(glutathione,GSH)是體內(nèi)最早發(fā)覺的天然的游離三肽,普遍存在于動物組織中,如肝、腎、心肌、脾、腸、腦和紅細(xì)胞等,細(xì)胞內(nèi)濃度為0.5mmol/L～10mmol/L;血漿內(nèi)濃度僅1μmol/L～5μmol/L,約為細(xì)胞內(nèi)濃度的千分之一。

GSH是由谷氨酸(Glu)、半胱酸(Cys)和甘氨酸(Gly)組成的非蛋白巰基化合物,含有γ-羧基形成的酰胺鍵,其化學(xué)結(jié)構(gòu)及合成反應(yīng)如圖1。

2分子GSH脫氫氧化成為GSSG,后者又可經(jīng)過磷酸戊糖代謝通路中所產(chǎn)生的還原型輔酶Ⅱ(NADPH)和GSH還原酶的作用,還原成GSH。

還原型谷胱甘肽分子中最重要的結(jié)構(gòu)是巰基(-SH),-SH容易失氫發(fā)生氧化,所以,GSH能夠愛護(hù)一些含-SH的蛋白質(zhì)及酶免受氧化劑的傷害;并且,-SH中的氫容易被自由基提取,如下式所示:-SH+?R-S?+HR因而具有清除自由基的能力。

還原型谷胱甘肽與氧化型谷胱甘肽在細(xì)胞內(nèi)維持一定的比值(GSH/GSSG=100/1),GSH的含量隨年齡、營養(yǎng)狀況及內(nèi)分泌的別同而變化,如甲狀腺機(jī)能低下或肝臟疾病、藥物中毒等事情下會引起GSH水平落低。GSH/GSSG保持穩(wěn)態(tài)關(guān)系對維護(hù)組織細(xì)胞、多種蛋白質(zhì)、酶的結(jié)構(gòu)及其功能有重要意義。

1谷胱甘肽的生理功能

1.1清除體內(nèi)的過氧化物及自由基

GSH可在含硒過氧化物酶(GSHpx)的催化下將體內(nèi)有害的過氧化物、自由基(O2-?、HO?)加以化解和清除,如下式所示:

2GSH+ROOHGSHpxGSSG+2ROH

ROOH和自由基別僅氧化某些具有重要生理作用的含巰基的酶和蛋白質(zhì),使之喪失活力,而且還將細(xì)胞膜磷脂分子中多別飽和脂肪酸氧化生成過氧化物;而生成的過氧化脂質(zhì)又經(jīng)過自身的催化延續(xù)生成大量過氧化物,所以GSH經(jīng)過自身氧化能中止脂質(zhì)過氧化的連鎖反應(yīng)。

1.2維護(hù)紅細(xì)胞的形態(tài)及帶氧能力

紅細(xì)胞內(nèi)氧的代謝很旺盛,GSH則是重要的抗氧化物質(zhì)。當(dāng)某些氧化劑或毒物進(jìn)入人體后可使紅細(xì)胞膜磷脂和胞內(nèi)血紅蛋白(Hb)的-SH氧化,后者的氧化產(chǎn)物附著于紅細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)面,損壞膜的功能,使紅細(xì)胞過早地破壞沉淀,甚至浮現(xiàn)黃疸。尤其是有遺傳缺陷而先天性缺乏6-磷酸葡萄糖脫氫酶(G-6PD)的人更易受到損害,因?yàn)檫@種個體別能使6-磷酸葡萄糖(G-6P)脫氫轉(zhuǎn)化為6-磷酸葡萄糖酸(6-P-G)而將脫下的氫傳遞給氧化型輔酶Ⅱ(NADP+),使其轉(zhuǎn)化為還原型輔酶Ⅱ(NADPH),從而細(xì)胞內(nèi)GSH難以形成,見圖3。

圖3NADPH與GSH的關(guān)系

由于體內(nèi)沒有腳量的GSH,紅細(xì)胞膜、血紅蛋白以及細(xì)胞內(nèi)其他含巰基的酶極易遭受氧化性物質(zhì)的損害,紅細(xì)胞,尤其是較老的紅細(xì)胞易于破碎,發(fā)生溶血性黃疸。如有點(diǎn)人吃了新奇蠶豆忽然頭疼、惡心、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、血紅蛋白尿、黃疸、貧血,重者浮現(xiàn)酸中毒及氮質(zhì)血癥,可在2d內(nèi)死亡。這種蠶豆病的發(fā)病就與先天性缺乏G-6PD有關(guān):蠶豆內(nèi)含有潛在的毒性成分,如具有醌式結(jié)構(gòu)的蠶豆嘧啶和異氨基巴比妥酸,它們的氧化能力較強(qiáng),經(jīng)過一系列的氧化過程損傷紅細(xì)胞而發(fā)生溶血。

同理,先天性缺乏G-6PD的人由于體內(nèi)沒有腳夠的GSH而別能有效地愛護(hù)紅細(xì)胞膜,極易遭受伯氨喹啉、磺胺類、硝基呋喃類、阿司匹林、氯霉素、亞甲藍(lán)等54種藥物的損害而浮現(xiàn)溶血性貧血。如美國有點(diǎn)黑人對某些抗瘧藥特殊敏感的緣故就在于此。

GSH還能夠保持血紅蛋白的鐵為2價,具有氧化性的藥物以及血液內(nèi)自然產(chǎn)生的一些過氧化物可使血紅蛋白中的Fe2+變成Fe3+,這種高鐵血紅蛋白是沒有輸送氧的能力的。GSH具有還原性從而防止血紅蛋白的變性。

1.3參與某些蛋白質(zhì)的合成和酶的激活

GSH是甘油醛磷酸脫氫酶的輔酶,又是乙二醛酶、前列腺素E合成酶等多種酶的輔酶,對酶的催化活性十分重要。

GSH參與蛋白質(zhì)分子中二硫鍵的重排作用,使其形成一種熱力學(xué)上最穩(wěn)定的結(jié)構(gòu),這對維持蛋白質(zhì)(酶)的穩(wěn)定性有重要意義。

2GSH的藥理作用

隨著自由基病因?qū)W的推出,GSH的抗氧化、消除自由基、激活酶等作用愈來愈受到人們的重視。經(jīng)過人工合成辦法制得的GSH(如古拉定、阿拓莫蘭)已被廣泛用于臨床,其療效確切,副作用小,在抗損傷及代謝調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。

2.1保肝解毒

病毒性、藥物性、酒精性及其他化學(xué)毒物引起的肝損傷與細(xì)胞內(nèi)自由基濃度增高有關(guān):自由基引起肝細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜的脂質(zhì)過氧化,使膜失去流淌性,膜的功能喪失;并且,自由基氧化細(xì)胞內(nèi)的大分子生命組分(DNA、RNA、蛋白質(zhì)、酶),導(dǎo)致細(xì)胞代謝紊亂。外源性輸入古拉定或阿拓莫蘭能增強(qiáng)GSHpx的作用,并且對各種吞噬細(xì)胞在反應(yīng)中所產(chǎn)生的過氧化物、活性氧均有拮抗作用,從而防止過氧化物對肝細(xì)胞的傷害,見圖4。

圖4還原型谷胱甘肽氧化過程

另一方面,它們(GSH)經(jīng)過維持肝臟的蛋氨酸含量,保證轉(zhuǎn)甲基和轉(zhuǎn)丙氨基反應(yīng),以維護(hù)肝臟的合成、解毒、膽紅素代謝與激素滅活等功能。

臨床研究發(fā)覺,每天靜注古拉定600mg,延續(xù)30d～40d,能顯著減輕慢性肝炎引起的乏力、惡心和肝腫大,使異常增高的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)等指標(biāo)恢復(fù)正常。

上海市13家醫(yī)院組成的GSH臨床協(xié)作組用GSH(1200mg/d)治療別同緣故所致的慢性肝病295例,靜注3w時顯效率為40.5%,總有效率79.1%。脂肪肝患者使用GSH后80%的ALT落至正常;伴有高甘油三酯和低密度脂蛋白(LDL)血癥者也恢復(fù)到正常范圍。

GSH的解毒作用也是極其突出的。南京醫(yī)大附院程蘊(yùn)林報告,用GSH治療藥物性肝病7例和中毒性肝病3例,均為100%顯效,其中1例外籍留學(xué)生因吞食生魚膽發(fā)生中毒性肝病和中毒性腎病,經(jīng)GSH靜滴1w后,腎功能正常;一具療程(1200mg/d×20d)后肝功能恢復(fù)。

2.2落低抗腫瘤藥物毒性,提高總體療效

2.2.1解除順鉑(CisPt)毒性順鉑是治療許多實(shí)體腫瘤最有效的化療藥物之一。使用后,順鉑在癌細(xì)胞內(nèi)低氯環(huán)境下迅速解離,以水合陽離子的形式與細(xì)胞內(nèi)生物大分子結(jié)合,要緊與DNA鏈上相鄰的2個鳥嘌呤N7位原子共價結(jié)合,形成Pt-DNA加成物,因這種結(jié)構(gòu)較正常DNA雙螺旋中2個鳥嘌呤N7位間的距離小,從而阻撓DNA聚合酶的挪移,妨礙DNA的合成,造成癌細(xì)胞死亡。但因順鉑具有腎毒性、身邊神經(jīng)毒性、骨髓抑制和耳毒性,限制了它的用藥劑量,本品的抗腫瘤效果又恰是劑量依靠性(用量愈大效果愈好)的。其腎毒性是由于藥物與腎小管膜蛋白(酶)中的-SH起反應(yīng)造成的。如在給順鉑前15min注射古拉定(將1.5g/m2古拉定溶解于100mL生理鹽水中,于15min內(nèi)靜脈輸入),第2d～5d每天600mg(肌肉注射),便可替代這些蛋白中的-SH與鉑原子結(jié)合而排出體外,從而減輕對腎小管的傷害。

2.2.2解除環(huán)磷酰胺毒性環(huán)磷酰胺是廣譜抗腫瘤藥,其療效也是劑量依靠性的。它除抑制骨髓使白細(xì)胞、血小板減少外,出血性膀胱炎則是其獨(dú)特的別良反應(yīng),是限制用藥量的重要因素。環(huán)磷酰胺的代謝產(chǎn)物-丙烯醛是引起出血性膀胱炎的要緊物質(zhì),它與-SH有高親合力,所以靜脈輸入大劑量古拉定可明顯減輕膀胱損傷。

2.2.3解除蒽環(huán)類抗癌藥毒性阿霉素、紅比霉素是一類有效的細(xì)胞周期非特異性抗腫瘤藥,但因其慢性累積性心臟毒性,限制了它的長期用藥。造成心臟毒性的要緊緣故是蒽環(huán)類的代謝產(chǎn)物———氧自由基。古拉定可中和心臟中的氧自由基,減輕心臟傷害,又能提高化療效果。

2.3減輕腫瘤放療的組織損傷

放射治療后體內(nèi)產(chǎn)生的大量自由基是組織損傷的緣故之一,尤其是消化道粘膜的傷害。賦予一定量的古拉定可消除自由基,減輕組織損傷。它對消化道傷害的預(yù)防作用尤其明顯,顯著減少病人放療后的腹瀉發(fā)生。

2.4防治白內(nèi)障

谷胱甘肽眼藥水(TathionEyeDrops,益視安,去白障)早在70年代被用于白內(nèi)障的治療。

GSH在眼晶狀體及角膜中含量較高,當(dāng)晶狀體混濁時,GSH含量下落。晶狀體混濁,系與別溶性蛋白含量升高、含有-SH的可溶性蛋白含量下落有關(guān)。滴入益視安(體外補(bǔ)給GSH),別僅能愛護(hù)可溶性蛋白的-SH別受氧化,而且還能使含-S-S-鍵的別溶性蛋白質(zhì)還原成含-SH的可溶性蛋白質(zhì),從而阻撓白內(nèi)障的進(jìn)展。據(jù)河南眼科研究所用本品治療34只雙眼,顯效26.4%,有效67.6%。(下轉(zhuǎn)第12頁)

對科學(xué)教育的開展起了重大推動作用的是1915年由化學(xué)家任鴻雋(1886—1961)創(chuàng)辦的《科學(xué)》雜志,該雜志連續(xù)至今,成為我國歷史最悠久的刊物。與此前傳播科學(xué)知識的刊物的重要區(qū)不之一,是它專設(shè)有稱作“通論”的欄目,該欄別具體介紹某學(xué)科的特意知識,而是以科學(xué)整體為對象,討論其共性咨詢題如科學(xué)的本質(zhì)、科學(xué)辦法、科學(xué)分類、科學(xué)與社會的關(guān)系等。在任鴻雋看來,化學(xué)與整個科學(xué)有極緊密的聯(lián)系,這也是他的親軀體驗(yàn)。他是清末最終一批秀才,懷著救國的理想投身XXX,參加同盟會后,早期赴XXX考入東京高等工業(yè)學(xué)校學(xué)習(xí)應(yīng)用化學(xué),專習(xí)XXX創(chuàng)造;辛亥XXX后,再赴美國哥倫比亞大學(xué)學(xué)習(xí)化學(xué),目光及于整個科學(xué),寫了聞名論文“講中國無科學(xué)之緣故”,充滿了對民族將來的憂思。他和徐壽一樣,在我國科學(xué)教育的別同歷史時期,以化學(xué)為媒介,對科學(xué)教育的開拓做出了重大貢獻(xiàn)。

參考文獻(xiàn)

[1]北京市21世紀(jì)基礎(chǔ)教育課程《科學(xué)》編委會1《科學(xué)》教師教學(xué)用書,第9冊1北京:首都師范大學(xué)出版社,2002:16

[2]戴安邦.近代中國化學(xué)教育之發(fā)展1楊根編1徐壽和中國近代化學(xué)史.北京:科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社,1986:236

[3]袁翰青.《化學(xué)》一詞在我國的最早浮現(xiàn)和使用.楊根編1徐壽和中國近代化學(xué)史.北京:科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社,1986:178

[4]張子高,楊根.鴉片戰(zhàn)爭前西方化學(xué)傳入我國的事情.楊根編1徐壽和中國近代化學(xué)史1北京:科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社,1986:196

[5]王治浩,楊根.格致書院與《格致匯編》1楊根編1徐壽和中國近代化學(xué)史.北京:科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社,1986:142

[6]劉知新主編.化學(xué)教育史.南寧:廣西教育出版社,1996:425

(上接第3頁)

[4]化工新型材料,2000,28(9):45

[5]化工新型材料,2000,28(9):46

[6]化工發(fā)展,2000,19(5):39

DegradablePlasticandEnviroXXXentProtection

LIKuobin

(WutianMiddleSchool,Wenzhou325014)

AbstractThedegradableplastic,whichisusedtosolvethewhitepollutionproblemofecologicalenviroXXXenthascalledwideandintensiveattentionthesedays.

DegradableplasticisappliedinprotectingenviroXXXent,morepopularly.Inthispaper,theclassifi2cation,mechanismofdegradationandtechnologydevelopmentofdegradableplasticareintroduced.Theapplicationinchinaisreviewed.

Keywordsdegradableplastic,enviroXXXentprotection

(上接第9頁)

由于GSH具有廣泛重要的生化特性,其藥用范圍日漸擴(kuò)大。XXX是生產(chǎn)和使用GSH最早的國家,他們將本品用于肝臟病(脂肪肝、肝炎、肝硬化);中毒(酒精中毒、藥物中毒、金屬中毒、自體中毒、妊娠中毒);皮膚疾患(濕疹、皮疹、蕁麻疹、群素沉著)、眼疾患(白內(nèi)障、角膜損傷)、防治抗癌藥物的毒副反應(yīng)和放射性損傷等,可供國內(nèi)臨床借鑒。

參考文獻(xiàn)

[1]周愛儒主編.生物化學(xué).北京:人民衛(wèi)生出版社,2001:91

[2]任邦哲主編.生物化學(xué)與臨床醫(yī)學(xué).長沙:湖南科技出版社,1993:245-246

[3]李煥德主編.解毒治療學(xué).北京:人民衛(wèi)生出版社,2001:194

[4]胡俊斌等.谷胱甘肽對化療藥物性肝損傷的治療作用.中國新藥與臨床,199