原發(fā)性醛固酮增多癥診斷進(jìn)展

原發(fā)性醛固酮增多癥診斷進(jìn)展第1頁/共46頁原發(fā)性醛固酮增多癥:發(fā)現(xiàn)1955年Conn首次報(bào)道原醛癥34歲女性

嚴(yán)重高血壓

嚴(yán)重低血鉀

右側(cè)腎上腺4cm腺瘤術(shù)后血壓血鉀恢復(fù)正常1957年，瑞金醫(yī)院診斷并治愈國內(nèi)首例原發(fā)性醛固酮增多癥迄今，瑞金醫(yī)院共診斷并治療原醛1000余例第2頁/共46頁1956年，Conn報(bào)道了第一例原發(fā)性醛固酮增多癥

1957年，瑞金醫(yī)院診斷國內(nèi)第一例原發(fā)性醛固酮多癥1957年,51歲女性,因高血壓8年,下肢發(fā)作性癱瘓

經(jīng)過170天的診斷及手術(shù),明確:腎上腺皮質(zhì)癌所致原發(fā)性醛固酮增多癥隨訪4年后，病情穩(wěn)定1956年,鄺安堃等注意到醛固酮激素被發(fā)現(xiàn)鄺安堃,等醛固酮----一個(gè)最新發(fā)現(xiàn)的腎上腺皮質(zhì)激素中華內(nèi)科雜志1956測定醛固酮激素的生物學(xué)活性:將處理過的患者血液處理老鼠,老鼠尿鉀排泄增加：建立人的尿和糞便鈉及鉀含量測定方法1963年,建立尿醛固酮測定方法丁霆,陳家倫，等。中華內(nèi)科雜志19631960年,安體舒通治療第一例腎上腺增生性原發(fā)性醛固酮增多癥許曼音,陳家倫,等.中華內(nèi)科雜志1963

第3頁/共46頁原發(fā)性醛固酮增多癥:定義是一組因醛固酮分泌過多，腎素-血管緊張素系統(tǒng)受抑制且不受鈉負(fù)荷調(diào)節(jié)的疾病。占所有高血壓的0.05-20%(10%),發(fā)病高峰在30-50歲，女性稍多.第4頁/共46頁原發(fā)性醛固酮增多癥:定義是一組因醛固酮分泌過多，腎素-血管緊張素系統(tǒng)受抑制且不受鈉負(fù)荷調(diào)節(jié)的疾病。占所有高血壓的0.05-20%(10%),發(fā)病高峰在30-50歲，女性稍多.原發(fā)性醛固酮增多癥病因分類醛固酮瘤（APA）—35%特發(fā)性醛固酮增多癥(IHA)—60%原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)增生(PAH或UAH)—2%分泌醛固酮腎上腺皮質(zhì)癌—<1%家族性醛固酮增多癥糖皮質(zhì)激素可抑制醛固酮增多癥（FHI）—<1%

家族性醛固酮增多癥II型（FHII）—?

家族性醛固酮增多癥III型（FHIII）—？異位醛固酮腺瘤或腺癌—<0.1%常見臨床表現(xiàn)高血壓低血鉀代謝性堿中毒相關(guān)臨床表現(xiàn)低血鉀神經(jīng)肌肉癥狀腎性尿崩心律失常醛固酮增多對(duì)心血管的直接損害心肌肥厚/纖維化血管平滑肌增生第5頁/共46頁BillYoung,Endocrinology,2003原醛癥:還是一個(gè)少見的高血壓病因嗎?40年,原醛癥病因譜發(fā)生明顯的改變

1957-1985年醛固酮瘤70%特醛癥30

%

1999年醛固酮瘤35%特醛癥68%

第6頁/共46頁

原發(fā)性醛固酮增多癥:患病率人群人數(shù)地區(qū)篩查確診試驗(yàn)患病率（%）高血壓(2003)609智利PA/PRA氟氫可的松6.1高血壓(2002)1065意大利卡托普利后PA/PRA生理鹽水6.3高血壓(2006)1125意大利PA/PRA基礎(chǔ)ARR≥40+卡托普利后ARR≥3011高血壓(2005)118美國PA/PRA高鈉飲食13中度至重度高血壓(2003)402捷克.PA/PRA生理鹽水19難治性高血壓(2005)150美國PAC/PRA高鈉飲食20難治性高血壓(2005)115美國PA/PRA高鈉飲食24第7頁/共46頁原發(fā)性高血壓中原醛癥患病率Hypertension2003;42(2):161-165.14―12―10―8―6―4―2―0―正常 1級(jí)高血壓2級(jí)高血壓3級(jí)高血壓1.551.9913.28.02患病率(%)第8頁/共46頁難治性高血壓中原醛癥患病率25―20―15―10―5―0―西雅圖

伯明翰

奧斯陸

布拉格17%20%19%22%患病率(%)Hypertension.2007Sep;50(3):447-53.第9頁/共46頁

KABCDEFGHIJKA:黑龍江B:遼寧C:山東D:河南E:江蘇F:上海G:浙江H:福建I:廣東J:海南K:四川中國原發(fā)性醛固酮增多癥患病率?中國難治性高血壓中原發(fā)性醛固酮患病率調(diào)查研究2009-201011省市1963名難治性高血壓第10頁/共46頁篩查——血醛固酮腎素活性比值若該比值大于20，提示原醛癥

原發(fā)性醛固酮增多癥流行病學(xué)研究排除標(biāo)準(zhǔn)已明確診斷的繼發(fā)性高血壓患者腎功能不全患者肝硬化患者正在使用糖皮質(zhì)激素治療的患者心功能不全患者近6個(gè)月有腦卒中、急性心梗發(fā)作妊娠期患者、哺乳期患者入選標(biāo)準(zhǔn)年齡18～65歲的難治性高血壓患者*難治性高血壓定義聯(lián)合使用3種或3種以上不同種類降壓藥物治療至少2周，血壓>140/90mmHgV確診——鹽水抑制試驗(yàn)生理鹽水試驗(yàn)后醛固酮大于8ng/dL，原醛癥診斷成立第11頁/共46頁門診篩查18～65歲難治性高血壓患者1963例符合排除標(biāo)準(zhǔn)

307例簽訂知情同意書，常規(guī)生化檢查體格檢查1656人，完成ARR篩查ARR>20

494例ARR=<20

1162例生理鹽水抑制試驗(yàn)確診原醛癥118例排除原醛癥376例流程圖第12頁/共46頁中國難治性高血壓人群中原發(fā)性醛固酮增多癥的患病率為7.1%男女患病率無明顯差別，但是女性ARR>20的比例明顯高于男性中國原發(fā)性醛固酮增多癥患病率:

7.1%

第13頁/共46頁

PA(n=118)EH(n=1538)Age(years)52.0(43.0-57.7)54.0(46.5-59.7)0.04Men,n(%)

75(63.6)865(56.2)0.12Hypertensionduration(years)9.9(5.8-16.0)10.3(3.8-19.4)0.8Ageofhypertensiononset(years)38.6(31.0-45.0)39.9(31.0-47.5)0.21Familyhistoryofhypertension,n(%）90(77.6)1159(75.6)0.74SBP(mmHg)159.0(148.5-165.0)150.0(140.0-160.0)<.001DBP(mmHg)96.0(90.0-103.3)91.0(89.0-100.0)0.006SerumNa(mmol/L)142.0(140.0-143.1)140.0(138.0-142.0)<.001SerumK(mmol/L)3.4(2.9-3.9)4.0(3.7-4.3)<.001Hypokalemian(%)62(52.5)230(15.0)<.001Baselinealdosterone(ng/dl)32.0(24.0-49.7)10.0(6.2-15.6)<.001BaselinePRA(ng/ml/h)0.4(0.1-0.6)0.9(0.4-2.2)<.001ARR98.6(42.4-205.0)10.7(4.4-19.9)<.001Aldosteronebeforesaline(ng/dl)31.2(18.1-43.6)*8.0(5.3-11.2)<.001Aldosteroneaftersaline(ng/dl)17.6(10.3-29.4)*3.8(2.2-5.6)<.001Potassiumbeforesaline(mmol/L)3.5(3.1-3.8)*4.0(3.8-4.2)<.001Potassiumaftersaline(mmol/L)3.2(2.9-3.6)*3.7(3.5-4.0)<.001原醛組(PA)與原發(fā)性高血壓組(EH)臨床及生化指標(biāo)的比較第14頁/共46頁確診原醛癥中低血鉀癥發(fā)生率:

52.54%

不同組別低血鉀人數(shù)總研究人群中低血鉀的17.63%男性17.87%，女性17.31%，二者無顯著性差異原醛癥中低血鉀癥率為52.54%,顯著高于原發(fā)性高血壓的14.95%原醛組不同血鉀水平人數(shù)百分比第15頁/共46頁30-60歲原發(fā)性醛固酮增多癥高發(fā)年齡組按高血壓發(fā)病年齡各組間PA患病率有顯著差別按性別、BMI分組，各組間PA患病率無顯著差異第16頁/共46頁Generalizedadditivemodel探索各因素與原醛癥間的關(guān)系原發(fā)性醛固酮增多癥相關(guān)危險(xiǎn)因素

高血壓發(fā)病年齡、性別、體重指數(shù)高血壓家族史、吸煙、飲酒、血鉀等

Logisticregressionmodel探索與原醛癥存在獨(dú)立相關(guān)的因素高血壓發(fā)病年齡和血鉀是與PA存在獨(dú)立相關(guān)的因素，非線性相關(guān)隨高血壓發(fā)病年齡增加，原醛癥患病概率逐漸增加，45歲左右達(dá)高峰血鉀低于3.5mmol/L，不同血鉀患者患病概率無明顯區(qū)別，血鉀高于3.5mmol/L時(shí)，隨血鉀升高，原醛癥患病率逐漸降低

VariableOR(95%CI)PvalueAgeofhypertensiononset0.996(0.994-0.999)0.002Serumpotassium2.40(1.71-3.35)<0.0001第17頁/共46頁原發(fā)性醛固酮增多癥指南JClinEndocrinolMetabSept2008;93:3266-81篩查對(duì)象難治性高血壓自發(fā)性或利尿劑導(dǎo)致的低血鉀患者腎上腺意外瘤患者早發(fā)性高血壓家族史或早發(fā)（小于40歲）腦血管意外家族史的高血壓患者原醛癥患者中存在高血壓的一級(jí)親屬篩查方法確診試驗(yàn)分型診斷醛固酮腎素比值（ARR）口服高鈉試驗(yàn)生理鹽水抑制試驗(yàn)氟氫可的松抑制試驗(yàn)卡托普利試驗(yàn)?zāi)I上腺CT雙側(cè)腎上腺靜脈采血第18頁/共46頁

如何篩查及確診原醛癥？ARR切點(diǎn)敏感性特異性5092%100%5089%96%2793%96.5%2089%71%2066%67%23.696.8%94.1%2493.3%93.8%不同研究ARR切點(diǎn)敏感性及特異性藥物名稱分類常用劑量注意事項(xiàng)維拉帕米緩釋片非二氫吡啶類CCB90-120mgbid可以單用或與此表中其他藥物聯(lián)合使用肼屈嗪血管擴(kuò)張劑10-12.5mgbid，根據(jù)需要逐漸加量小劑量開始減少頭痛、面紅、心悸等副作用哌唑嗪α受體阻滯劑0.5-1mgbid或tid，根據(jù)需要逐漸加量注意體位性低血壓多沙唑嗪α受體阻滯劑1-2mgqd，根據(jù)需要逐漸加量注意體位性低血壓特拉唑嗪α受體阻滯劑1-2mgqd，根據(jù)需要逐漸加量注意體位性低血壓可用于控制血壓且對(duì)RASS系統(tǒng)影響較小的藥物

ARR是臨床應(yīng)用最廣泛的原醛癥的篩查方法ARR影響因素過多（藥物、體位、時(shí)間、血鉀、年齡）

臥位、立位、隨機(jī)ARR對(duì)篩查原醛癥有何區(qū)別

不同研究ARR切點(diǎn)不同第19頁/共46頁醛固酮腎素比值1020304050臥位ARR敏感性（%）989895.790.785.1特異性（%）22.531.741.147.353.6立位ARR敏感性（%）10098.696.491.986特異性（%）2539.753.770.268臥位及立位醛固酮/腎素比值A(chǔ)UC臥=0.838（0.805—0.867）AUC立=0.873（0.843—0.899）Z值=2.992，P＜0.05徐媛媛,王衛(wèi)慶等.中華內(nèi)分泌代謝雜志,2012,28(4):301-305醛固酮單位：ng/dl；腎素單位：ng/ml/h立位ARR切點(diǎn):40敏感性:91.9%特異性:70.2%第20頁/共46頁隨機(jī)醛固酮/腎素比值清晨起床后保持非臥位狀態(tài)（可以座位，站立或者行走）至少2小時(shí)，靜坐5-15分鐘后采血，采血時(shí)間8：00~10：00隨機(jī)醛固酮/腎素（ARR）JClinEndocrinolMetabSept2008;93:3266-81.第21頁/共46頁隨機(jī)醛固酮/腎素比值醛固酮腎素比值1020304050立位ARR敏感性（%）10010093.186.282.8特異性（%）43.76978.988.791.5隨機(jī)ARR敏感性（%）10089.789.789.782.8特異性（%）46.570.484.591.594.6AUC立=0.962（0.928—0.995）AUC隨=0.944（0.893—0.994）Z值=1.054，P＞0.05徐媛媛,王衛(wèi)慶等.中華內(nèi)分泌代謝雜志,2012,28(4):301-305第22頁/共46頁原醛癥確診試驗(yàn)所有ARR陽性患者須選擇口服高鈉負(fù)荷試驗(yàn)、生理鹽水試驗(yàn)、氟氫可的松抑制試驗(yàn)或卡托普利試驗(yàn)中任何一項(xiàng)確診或排除原醛。這4項(xiàng)試驗(yàn)各有其優(yōu)缺點(diǎn)，臨床醫(yī)生可根據(jù)患者基本情況進(jìn)行選擇。

口服高鈉負(fù)荷試驗(yàn)及氟氫可的松抑制試驗(yàn)操作繁瑣，準(zhǔn)備時(shí)間較長，目前在國內(nèi)開展的較少生理鹽水抑制試驗(yàn)比較常用的檢查方法，但由于血容量的急劇增加，會(huì)誘發(fā)高血壓危象及心功能衰竭，因此對(duì)于那些血壓難以控制的、心功能不全的及低鉀血癥的患者不應(yīng)進(jìn)行此項(xiàng)檢查卡托普利試驗(yàn)是一項(xiàng)操作簡單、安全性較高的確診試驗(yàn)，但據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道此試驗(yàn)存在一定的假陰性，部分特醛癥患者醛固酮水平可被抑制第23頁/共46頁生理鹽水抑制試驗(yàn)作為確診試驗(yàn)操作過程試驗(yàn)開始前須臥床休息1小時(shí)試驗(yàn)在上午8點(diǎn)至9點(diǎn)之間開始4小時(shí)輸注2L生理鹽水輸注前和輸注后分別采血測定醛固酮和血鉀整個(gè)試驗(yàn)過程監(jiān)測患者血壓、心率變化禁忌癥心功能不全、血壓難以控制、嚴(yán)重低鉀血癥生理鹽水后Ald（ng/dl）5.36.07.58.510.012.519.8PA=352EH=238敏感性（%）10099.497.796.394.380.755特異性（%）57.164.377.787.897.998.3100第24頁/共46頁原醛癥分型診斷雙側(cè)腎上腺靜脈采血

敏感性95%，特異性100%

屬于有創(chuàng)檢查

價(jià)格昂貴大部分中心無法開展腎上腺CT

易漏診直徑<1cm腫瘤

易將無功能瘤診斷為醛固酮瘤

敏感性78%，特異性75%第25頁/共46頁醛固酮瘤與特醛癥鑒別方法：影像學(xué)診斷醛固酮瘤CT醛固酮瘤MRI特醛癥，雙腎上腺增生醛固酮瘤第26頁/共46頁立臥位血醛固酮濃度變化

立位時(shí)醛固酮瘤降低，特醛升高，70％雙側(cè)腎上腺增生者醛固酮濃度升高50％以上，非常好的試驗(yàn)，但影響因素較多噻庚啶試驗(yàn)特醛病人服8mg藥后下降明顯，醛固酮瘤無明顯變化，實(shí)際測定時(shí)受患者基礎(chǔ)狀態(tài)影響且很多例外地賽米松抑制試驗(yàn)臨床證實(shí)糖皮質(zhì)激素可抑制性原醛的唯一方法：2mg×3周醛固酮瘤與特醛癥的鑒別方法

18－羥皮質(zhì)醇測定組別例數(shù)血18-羥皮質(zhì)醇尿18-羥皮質(zhì)醇正常213.5±1.4266.3±136.5

醛固酮瘤2613.9±8.7*1778.2±1113.7*特醛癥105.7±1.8562.3±202.5原發(fā)高血壓254.6±1.5368.1±153.6第27頁/共46頁醛固酮-皮質(zhì)醇比值曲線下面積切點(diǎn)敏感性特異性優(yōu)勢側(cè)/非優(yōu)勢側(cè)0.9224.0887.387.1優(yōu)勢側(cè)/下腔靜脈0.7971.3482.568.9非優(yōu)勢側(cè)/下腔靜脈0.6880.2555.677AVS在原醛癥分型診斷中的意義瑞金醫(yī)院未發(fā)表資料第28頁/共46頁腎上腺靜脈Ｆ濃度較外周應(yīng)大于2左右腎上腺靜脈Ｆ比應(yīng)小于1.5左右腎上腺靜脈Ｆ比大于2，則應(yīng)分析原因采血部位醛固酮瘤與特醛癥的鑒別：腎上腺靜脈采血LAldo/LF與

RAldo/RF比大于4，為優(yōu)勢分泌小于2，為均等分泌2～4，不均衡分泌，隨訪第29頁/共46頁

APAIHAUAH符合率(%)立臥位(n=349)105/134(78.36%)77/188(40.96%)16/27(59.26%)56.73CT(n=355)127/137(92.7%)133/191(69.63%)21/27(77.78%)79.15AVS(n=210)53/54(98.15%)111/135(82.22%)20/21(95.24%)87.62P＜0.01

P＜0.01不同亞型原醛癥分型診斷符合率瑞金醫(yī)院未發(fā)表資料雙側(cè)腎上腺靜脈采血AVS采血部位第30頁/共46頁瑞金醫(yī)院未發(fā)表資料ACTH興奮試驗(yàn)鑒別醛固酮瘤及特醛癥第31頁/共46頁ACTH興奮試驗(yàn)鑒別醛固酮瘤及特醛癥AUCCutoff

(ng/dL)SensitivitySpecificityAld00.64215.256.770.8Ald300.84984.163.395.8Ald600.88687.966.7100Ald900.92577.98095.8Ald1200.88674.083.387.5ACTH興奮試驗(yàn)后不同時(shí)間醛固酮切點(diǎn)對(duì)原醛癥分型診斷的敏感性及特異性ACTH興奮試驗(yàn)后不同時(shí)間醛固酮切點(diǎn)對(duì)原醛癥分型診斷的敏感性及特異性瑞金醫(yī)院未發(fā)表資料第32頁/共46頁原醛癥分型診斷雙側(cè)腎上腺靜脈采血敏感性95%，特異性100%

屬于有創(chuàng)檢查

價(jià)格昂貴大部分中心無法開展腎上腺CT

易漏診直徑<1cm腫瘤

易將無功能瘤診斷為醛固酮瘤

敏感性78%，特異性75%ACTH興奮試驗(yàn)醛固酮瘤對(duì)ACTH反應(yīng)較特醛癥敏感若醛固酮切點(diǎn)為78ng/dL敏感性91.3%，特異性86%操作安全、簡單第33頁/共46頁ACTH興奮試驗(yàn)鑒別醛固酮瘤及特醛癥瑞金醫(yī)院未發(fā)表資料第34頁/共46頁

低劑量安體舒通聯(lián)合療法治療特醛癥

目的：比較安體舒通單藥組及低劑量安體舒通聯(lián)合組兩種方法治療特醛癥的血壓、血鉀達(dá)標(biāo)率，并觀察患者副作用發(fā)生情況對(duì)象：確診原醛癥患者，雙側(cè)腎上腺靜脈采血無優(yōu)勢分泌，年齡20-70歲研究入組流程藥物治療方案懷疑原醛癥ARR篩查試驗(yàn)生理鹽水確診試驗(yàn)ARR>40鹽水后醛固酮>10ng/dL雙側(cè)腎上腺CT平掃+增強(qiáng)雙側(cè)腎上腺靜脈采血（AVS）特醛癥優(yōu)勢比<4第35頁/共46頁低劑量安體舒通聯(lián)合療法治療特醛癥

瑞金醫(yī)院未發(fā)表資料項(xiàng)目安體舒通單藥組（N=20）低劑量安體舒通聯(lián)合組（N=22）P值年齡(year)48.9±10.8551.0±10.710.532高血壓病程(year)7.53±7.067.08±6.610.831收縮壓(mmHg)169.30±10.30165.91±17.280.450舒張壓(mmHg)101.90±10.2697.95±9.970.214血鉀(mmol/L)2.82±0.392.89±0.440.536血鈉(mmol/L)140.25±2.57140.05±2.460.794肌酐(umol/L)63.55±16.9565.95±14.210.620腎素(ng/ml/h)0.63±0.620.63±1.180.992醛固酮(ng/dL)51.98±27.2144.47±14.420.465初步結(jié)果入組42例，安體舒通單藥組20例，低劑量安體舒通聯(lián)合組22例完成隨訪26例，安體舒通單藥組13例，8例血壓<140/90mmHg(61.5%)；低劑量安體舒通聯(lián)合組13例，12例血壓均<140/90mmHg(92.3%)副作用均發(fā)生在安體舒通單藥治療組—腎功能不全：2例，劑量分別在60mg、80mgbid—男性乳房發(fā)育：3例，劑量分別在安體舒通60mg、80mg、100mgbid—月經(jīng)紊亂：1例，劑量在80mgbid第3