細(xì)胞增殖分化與異常疾病

關(guān)于細(xì)胞增殖分化與異常疾病第一頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三第一節(jié)細(xì)胞增殖的調(diào)控異常與疾病一、基本概念

1.細(xì)胞增殖（cellproliferation)：是指細(xì)胞分裂和再生的過(guò)程，以使信息傳給子代，保持物種的延續(xù)性和數(shù)量增多。

2.細(xì)胞分化(celldifferentitation)：指在細(xì)胞增殖時(shí)，子代細(xì)胞在形態(tài)、結(jié)構(gòu)和生理功能上產(chǎn)生差異的過(guò)程，其本質(zhì)是細(xì)胞發(fā)生基因差別表達(dá)。第二頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三二、細(xì)胞增殖的調(diào)控異常與疾病

（一）細(xì)胞周期的概念、分期和特點(diǎn)細(xì)胞周期(cellcycle):指增殖細(xì)胞從上一次分裂結(jié)束到下一次分裂結(jié)束，所經(jīng)歷的時(shí)間-順序性變化過(guò)程。分為四期，即G1期、S期、G2期和M期。其中，S期細(xì)胞進(jìn)行DNA倍增和染色體復(fù)制。根據(jù)細(xì)胞增殖能力的不同，將機(jī)體細(xì)胞分為增殖周期細(xì)胞和非增殖周期細(xì)胞。非增殖周期細(xì)胞，又包括Go期細(xì)胞和終末分化細(xì)胞。第三頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三細(xì)胞周期的特點(diǎn):(1)單向性;(2)階段性;(3)檢查點(diǎn)(checkpoints);(4)微環(huán)境影響細(xì)胞周期進(jìn)程。第四頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三（二）細(xì)胞周期的調(diào)控第五頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三1.自身調(diào)控主要受：①周期素(cyclin),②周期素依賴性激酶(CDK),③周期素依賴性激酶抑制因子(CDI）綜合調(diào)控。第六頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三Cyclin/CDK復(fù)合物Cyclin和CDK形成復(fù)合物，激活CDK,推動(dòng)細(xì)胞周期的行進(jìn)，當(dāng)CDI介入，形成cyclin/CDK/CDI復(fù)合體，或cyclin減少時(shí)CDK活性受到抑制，而終止周期行進(jìn)。CDK亦受Rb和P53,myc等基因的調(diào)控。第七頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三（1）周期素(cyclin):

哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，至少有8種cyclin,分三大類即G1期、S期、G2期和M期cyclin。Cyclin/CDK復(fù)合物中，cyclin為調(diào)節(jié)亞基,CDK為催化亞基。特定期的Cyclin能激活相應(yīng)CDK，作用于特定底物，驅(qū)動(dòng)該期細(xì)胞前行。

第八頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三（2）CDK:一組絲氨酸/蘇氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶，稱CDK家族，已發(fā)現(xiàn)9種成員CDK1~9，其中CDK1即cdc2。CDK與濃度達(dá)到閾值的cyclin結(jié)合，形成cyclin/CDK復(fù)合物。CDK分子中的活化部位和抑制部位，需分別處于磷酸化和去磷酸化狀態(tài)時(shí)，CDK才顯示活性。CDK活化激酶（CAK），可使活化部位的氨基酸殘基磷酸化，調(diào)控CDK活性。第九頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三2.胞外信號(hào)對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)控：胞外環(huán)境，包括細(xì)胞因子、激素、基質(zhì)、營(yíng)養(yǎng)條件等均影響細(xì)胞周期進(jìn)程。胞外信號(hào)，包括增殖信號(hào)和抑制信號(hào)。增殖信號(hào)，如多數(shù)肽類生長(zhǎng)因子（GFs）等,可促Go期細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期;抑制信號(hào),如TGF-?能抑制正常和腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，并將細(xì)胞阻滯于G1期。第十頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三

三.細(xì)胞周期的調(diào)控異常與疾病細(xì)胞周期的調(diào)控異常可導(dǎo)致細(xì)胞的增殖過(guò)度或不足，主要表現(xiàn)在兩方面：細(xì)胞周期的驅(qū)動(dòng)力改變（cyclin,CDK或CDI表達(dá)過(guò)高或過(guò)低）和檢查機(jī)制障礙。這些方面異?？蓪?dǎo)致相關(guān)疾病的發(fā)生，增殖過(guò)度的疾病如腫瘤、前列腺肥大等；增殖缺陷的疾病，如再生障礙性貧血、基因缺陷無(wú)汗腺癥等。第十一頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三

1.細(xì)胞周期調(diào)控異常與腫瘤腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特征之一是惡性增殖，主要是細(xì)胞內(nèi)CDK活性增高所致，而CDK活性依賴于其正調(diào)節(jié)亞基cyclin的順序性表達(dá)及其負(fù)調(diào)節(jié)亞基CDI的濃度，同時(shí)也與檢查點(diǎn)及檢查機(jī)制障礙有關(guān)。第十二頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三（1）細(xì)胞周期蛋白的異常：腫瘤的發(fā)生與cyclin（主要是cyclinD,E)過(guò)量表達(dá)有關(guān)。原癌基因產(chǎn)物CyclinD1（Bcl-1）過(guò)量表達(dá)，是因?yàn)椋孩倩驍U(kuò)增，為其過(guò)量表達(dá)的主要機(jī)制；②染色體倒位；③染色體易位。過(guò)量表達(dá)的CyclinD1需與其他癌基因協(xié)同作用，才能使細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。第十三頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三（2）CDK的增多：主要見于CDK4和CDK6的過(guò)度表達(dá)。高濃度的CDK4可對(duì)抗P15的作用，并抑制細(xì)胞分化的進(jìn)行。第十四頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三（3）CDI表達(dá)不足和突變：①Ink4失活

②Kip含量減少第十五頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三（3）CDI:為CDK的抑制物，主要包括Ink4(lnhibiterofCDK4)和Kip(kinaseinhibitionprotein,Kip)等。應(yīng)激/損傷時(shí),Kip4和/或Ink4發(fā)揮作用，使損傷細(xì)胞阻滯于G1期。第十六頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三（4）泛素依賴的蛋白水解系統(tǒng)：泛素（ubquitin）為小分子蛋白，由76個(gè)氨基酸組成。它有兩種不同的蛋白水解途徑：CDC34途徑和后期促進(jìn)復(fù)合體(APC)途徑。第十七頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三（5）抑癌基因產(chǎn)物P53和pRb蛋白：均作用于G1期,阻止G1-S期過(guò)渡。

P53蛋白，可與其專一DNA結(jié)合部位結(jié)合，通過(guò)活化CDK,抑制P21及gadd45基因轉(zhuǎn)錄，使DNA受損的細(xì)胞生長(zhǎng)停滯在G1關(guān)卡點(diǎn)。低磷酸化pRb，在細(xì)胞G1期與轉(zhuǎn)錄活化因子(E2F)結(jié)合，抑制E2F介導(dǎo)的反式激活作用；高磷酸化pRb失去與E2F結(jié)合能力，因此不能抑制E2F。第十八頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三（6）細(xì)胞周期檢查點(diǎn)

三種：①DNA損傷檢查點(diǎn)在G1-S交界處檢查；②DNA復(fù)制檢查點(diǎn)在S-G2交界處檢查；③紡錘體組裝檢查點(diǎn)。每一檢查點(diǎn)工作方式：三部分組成，即①探測(cè)器、②傳感器和③效應(yīng)器。CDK是細(xì)胞周期檢查點(diǎn)的效應(yīng)器，CDK即起著細(xì)胞周期過(guò)渡的重要調(diào)節(jié)因子作用。第十九頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三第二節(jié)細(xì)胞分化的調(diào)控異常與疾病

同一來(lái)源的細(xì)胞，通過(guò)細(xì)胞分裂、增殖產(chǎn)生結(jié)構(gòu)和功能上有特定差異的子代細(xì)胞的過(guò)程。細(xì)胞分化的本質(zhì)，是細(xì)胞發(fā)生基因差別表達(dá)。細(xì)胞分化過(guò)程中，子細(xì)胞為適應(yīng)特定的功能，合成特殊蛋白質(zhì)，以形成特定形態(tài)結(jié)構(gòu)的不同類型細(xì)胞。細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)、生化特征和生理功能，是判定細(xì)胞分化指標(biāo)。第二十頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三

一.干細(xì)胞

是一類增殖較慢，但能自我維持增殖的細(xì)胞，具有定向分化潛能，存在于各種組織的特定部位。干細(xì)胞分裂產(chǎn)生的子細(xì)胞，或定向終末分化，或仍作為干細(xì)胞。體內(nèi)凡需要不斷產(chǎn)生新的分化細(xì)胞，而分化細(xì)胞本身又不能分裂的組織均需要干細(xì)胞來(lái)維持細(xì)胞群體。人體干細(xì)胞分為：全能干細(xì)胞、多能干細(xì)胞、定向干細(xì)胞三類。1.全能干細(xì)胞

2.多能干細(xì)胞

3.定向干細(xì)胞

第二十一頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三

二.去分化現(xiàn)象（dedifferentiation)

具有增殖能力的組織中已分化的細(xì)胞，在一定條件下（如一定的體外培養(yǎng)條件、生長(zhǎng)因子的刺激和癌基因的導(dǎo)入）可以逆轉(zhuǎn)到胚胎狀態(tài)，形成去分化細(xì)胞的現(xiàn)象。第二十二頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三

三.細(xì)胞決定（celldetermination）與胞漿決定物（cytoplasmicdeteminant)

第二十三頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三1．細(xì)胞決定細(xì)胞內(nèi)某些基因永久地關(guān)閉，而另一些基因順序地表達(dá)，具備向某一特定方向分化的能力。細(xì)胞決定，即意味著細(xì)胞內(nèi)部已發(fā)生了穩(wěn)定的變化，基因活動(dòng)模式已開始發(fā)生改變，是一種漸變的過(guò)程。第二十四頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三2．胞漿決定物

干細(xì)胞分裂時(shí)，細(xì)胞核內(nèi)物質(zhì)平均分配到兩子細(xì)胞內(nèi)，但分配的干細(xì)胞胞漿組分并不完全相同。干細(xì)胞分裂，使不同胞漿組分分割進(jìn)入子細(xì)胞，造成子細(xì)胞胞漿的異質(zhì)性。這些干細(xì)胞所特有的細(xì)胞胞漿組分，則稱為胞漿決定物。第二十五頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三細(xì)胞分化后決定物，遞次重組，使子細(xì)胞產(chǎn)生差別。所以，某些特殊發(fā)育途徑的決定，常先由胞漿控制。實(shí)驗(yàn)證明，分化后的細(xì)胞遺傳物質(zhì)沒有丟失，胞核的全能性也沒有喪失，基因的差別表達(dá)是由胞漿提供的因子決定的。第二十六頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三

四.管家基因（housekeepinggenes）它編碼維持細(xì)胞基本活動(dòng)和維持細(xì)胞生存所必需的結(jié)構(gòu)功能蛋白，在各類細(xì)胞都處于活動(dòng)狀態(tài)，其表達(dá)不受時(shí)空的限制。如，核糖體蛋白、線粒體蛋白、糖酵解酶編碼基因。第二十七頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三五.組織特異性基因（tissue-specificgenes）編碼細(xì)胞特異性蛋白(如,特異性表達(dá)紅細(xì)胞血紅蛋白、皮膚角蛋白)，這類基因雖對(duì)細(xì)胞生存無(wú)直接影響，但對(duì)細(xì)胞分化和細(xì)胞表型確定起重要作用。第二十八頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三六.差別基因表達(dá)（differentialgeneexpress）：各種分化細(xì)胞表型的多樣性，是由于每種細(xì)胞僅表達(dá)其遺傳信息一部分，基因的選擇性特異表達(dá)(如RBC表達(dá)Hb)，導(dǎo)致細(xì)胞分化。這種不同種類細(xì)胞的基因的選擇活動(dòng)的現(xiàn)象，稱為差別基因表達(dá)。第二十九頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三七.惡性腫瘤分化異常的機(jī)制

腫瘤細(xì)胞是異常分化的細(xì)胞，其分化狀態(tài)與正常起源組織的巨大差異表現(xiàn)在：低分化、去分化或反分化和趨異性分化。惡性腫瘤細(xì)胞分化異常的機(jī)制如下：第三十頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三1．細(xì)胞的增殖-分化脫偶聯(lián)

正常細(xì)胞分化與增殖偶聯(lián)。正常干細(xì)胞增殖初期，在相關(guān)活性物質(zhì)作用下，增殖逐漸減慢而出現(xiàn)明顯分化特性。但，惡變細(xì)胞則表現(xiàn)細(xì)胞增殖-分化偶聯(lián)的失衡：①體外培養(yǎng)癌細(xì)胞，失去密度依賴性增殖的抑制，即失去正常細(xì)胞的接觸抑制特性，以致形成多層堆積，并能無(wú)限傳代的細(xì)胞系；②體內(nèi)增殖細(xì)胞失控，形成瘤塊，并具侵襲性，可形成轉(zhuǎn)移瘤等。第三十一頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三2.基因表達(dá)時(shí)空失調(diào)

細(xì)胞分化是基因在特定的細(xì)胞時(shí)-空上的選擇性表達(dá)。某一種基因表達(dá)，其過(guò)程中涉及基因激活、轉(zhuǎn)錄和翻譯。任何環(huán)節(jié)出錯(cuò)（如，核昔酸的改變），即可引起突變，成為細(xì)胞分化異常的遺傳學(xué)基礎(chǔ)。腫瘤細(xì)胞源于正常細(xì)胞，而具源細(xì)胞的某些分化特點(diǎn)，然而多為分化的缺少或完全缺如。第三十二頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三腫瘤發(fā)生時(shí)，分化基因表達(dá)呈兩種形式：①特異性基因表達(dá)受抑：如肝細(xì)胞性肝癌的癌細(xì)胞無(wú)白蛋白合成，胰島細(xì)胞瘤可無(wú)胰島素的合成。說(shuō)明惡性腫瘤細(xì)胞的功能異常，與特異性基因表達(dá)受抑有關(guān)；②胚胎性基因表達(dá)重現(xiàn)：如，有肝細(xì)胞性肝癌患者有胚胎性基因產(chǎn)物——α-FP和胎兒型醛縮酶A表達(dá)。第三十三頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三3.癌基因和抑癌基因的協(xié)調(diào)失衡癌基因和抑癌基因均為細(xì)胞正常的基因，是調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化的互相拮抗的力量之一，借此對(duì)立統(tǒng)一機(jī)制，以保證機(jī)體細(xì)胞的數(shù)量和質(zhì)量相對(duì)穩(wěn)定。第三十四頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三惡性腫瘤的發(fā)生

這種協(xié)調(diào)調(diào)節(jié)失控，可能因癌基因數(shù)目增多、活性超?；蛘咭职┗蛉笔?、失活及突變等所致。第三十五頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三與增殖和分化調(diào)控有關(guān)的原癌基因和癌基因，有生長(zhǎng)因子類、生長(zhǎng)因子和激素受體類、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)/換子及核轉(zhuǎn)錄因子類等。如：src,ras,sis,myc和myb等癌基因，受到物化