常源晚期肺癌化療與靶向治療

1常源臨汾市第二人民醫(yī)院胸外科晚期肺癌化療及靶向藥物治療第一頁，共43頁?；仡櫮[瘤：機體在各種致瘤因素作用下，局部組織細胞在基因水平上失去了對其生長的正常調(diào)控，導(dǎo)致克隆性異常增生而形成的新生物。良性腫瘤：分化成熟生長緩慢，在局部生長，不浸潤不轉(zhuǎn)移對機體影響較小，主要表現(xiàn)為壓迫阻塞癥狀。惡性腫瘤：分化不成熟，浸潤性生長，對機體危害較大。

癌：來源于上皮組織的惡性腫瘤稱為癌，來源于間葉組織的惡性腫瘤稱為肉瘤，間葉組織包括：結(jié)締組織、脂肪、肌肉、骨、脈管等；2第二頁，共43頁?；仡?/p>

腫瘤是機體在復(fù)雜的內(nèi)外因素作用下導(dǎo)致細胞在基因水平上發(fā)生的改變，是一種全身性的疾病在局部的表現(xiàn)。同一腫瘤不同個體之間基因表達不同、同一腫瘤不同個體對藥物的反應(yīng)不同。

迄今無任何單一簡單的治療方法或藥物能治愈所有腫瘤。面前根據(jù)循證醫(yī)學(xué)來看，規(guī)范化、個體化的綜合治療是醫(yī)學(xué)界公認的治療方法。

化學(xué)藥物治療同手術(shù)放療等作為腫瘤綜合治療的重要內(nèi)容，是最有可能成為最終治愈腫瘤的一種方法。3第三頁，共43頁。4肺癌病理類型非小細胞肺癌小細胞肺癌腺癌40%化療，靶向治療大細胞癌9%小細胞肺癌15%化療鱗狀細胞癌30%化療占肺部腫瘤15%，與吸煙密切相關(guān)侵襲性強化療、放療

EP方案第四頁，共43頁。5化療前的評估患者的體能狀態(tài)評分PS評分ECOG-WHO(ZPS5)KPS評分（0-100）分級體力狀況0

正?；顒?

癥輕狀，生活自在，能從事輕體力活動2

能耐受腫瘤的癥狀，生活自理，但白天臥床時間不超過50%3

腫瘤癥狀嚴重，白天臥床時間超過50%，但還能起床站立，部分生活自理4

病重臥床不起5

死亡第五頁，共43頁。

非小細胞肺癌的一線化療方案6第六頁，共43頁。7EGFR-TKI（易瑞沙、特羅凱）第3代含鉑雙藥方案GPTPDPNP培美曲塞+鉑類MP一線化療方案+/-靶向治療（安維汀\愛必妥\恩度）白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇）晚期NSCLC肺癌的一線治療選擇第七頁，共43頁。8

非小細胞肺癌含鉑的兩藥聯(lián)合方案TP方案紫杉醇+順鉑DP方案多西紫杉醇+順鉑GP方案吉西他濱+順鉑NP方案長春瑞濱+順鉑MP方案培美曲塞+順鉑IP方案依立替康+順鉑第3代含鉑兩藥方案EP方案依托泊苷+順鉑第八頁，共43頁。9EGFR-TKI（易瑞沙、特羅凱）第3代含鉑雙藥方案GPTPDPNP/順鉑P卡鉑C培美曲塞+鉑類一線化療方案+/-靶向治療（安維汀\愛必妥\恩度）白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇）晚期NSCLC肺癌的一線治療選擇體能狀態(tài)PS評分0-1分患者，含鉑兩藥方案優(yōu)于非鉑類方案其中，DP優(yōu)于NP，GP方案降低疾病進展方面有優(yōu)勢4種含鉑方案對不同組織學(xué)類型的NSCLC療效相似，OS8-10月治療平臺期第九頁，共43頁。10成份：2’2’---二氟脫氧胞嘧啶核苷，dFdc。進入腫瘤細胞，代謝為有活性的三磷酸鹽，整合到DNA分子中，促使1)ATR/Chk1激酶激活，阻斷細胞周期進程；2)激活P53依賴性途徑，引起DNA雙鏈斷裂。臨床藥理學(xué)：劑量1000mg/M2,30min靜脈滴注，最長150min，長時間滴注可能產(chǎn)生更強抗腫瘤作用，亦出現(xiàn)更嚴重的毒性。清除：脫氨作用迅速從血漿中清除，半衰期15-20min。藥物毒性：骨髓抑制；長期用藥的有輕度肝損，其他少見的有肺毒性、呼吸困難、肺間質(zhì)受累、貧血等。

溶于NS100ml中，滴注15-30min，d1，d8,Q3W

GP方案吉西他濱+順鉑吉西他濱GEM第十頁，共43頁。11TP方案紫杉醇+順鉑紫杉醇PaclitaxelP/T作用：是微管穩(wěn)定劑，阻礙有絲分裂的進程，改變信號傳導(dǎo)通路并促進凋亡。另外，具有抗血管生成生物學(xué)效應(yīng)。代謝：1口服利用度低，靜脈滴注給藥；2經(jīng)肝細胞色素p450酶系統(tǒng)代謝；注意：血膽紅素水平大于1.5mg/dl，紫杉醇應(yīng)減少50%。TP或DP方案時，順鉑先于紫杉用藥時，紫杉的清除率下降25%。建議順鉑給藥24小時前給予紫杉醇。但是與卡鉑聯(lián)用不會。毒性：中性粒細胞減少；心律失常，尤其是無癥狀性心動過緩；紫杉醇聯(lián)合順鉑，劑量相關(guān)的肌痛和神經(jīng)病變。其他：惡心、嘔吐、腹瀉等。過敏反應(yīng)與賦形劑蓖麻油相關(guān)，需要激素預(yù)處理。

第十一頁，共43頁。12目的：

聚氧乙基-35-蓖麻油引起的過敏反應(yīng)。藥物：1.地塞米松20mg：輸注前12h、6h口服2.異丙嗪25-50mg：輸注前30min肌肉注射3.西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg：輸注前30min靜脈輸注。預(yù)處理紫杉醇135-175mg/M2大于3小時,Q3W溶于NS500ml中，d1，特殊皮條，心電監(jiān)護，激素預(yù)處理TP方案紫杉醇+順鉑第十二頁，共43頁。13多西紫杉醇DocD臨床常用劑量下多西紫杉醇骨髓抑制較重，口腔炎更多見。使用激素預(yù)處理，降低了液體潴留綜合征。多西紫杉醇60-100mg/M2d1大于1小時Q3w

激素預(yù)處理地塞米松8mg，bid3天DP方案多西紫杉醇+順鉑第十三頁，共43頁。14來源不同紫杉醇來源于美國西部紫杉樹皮中分離得到多西紫杉醇來源于歐洲針葉為原料的半合成品規(guī)格與輔料不同紫杉醇規(guī)格：30mg/瓶。輔料：聚氧乙基蓖麻油，無水乙醇。多西他賽規(guī)格：20mg/瓶。輔料：吐溫（聚山梨酯）80第十四頁，共43頁。15NP方案長春瑞濱+順鉑長春瑞濱N機制：與β-微管蛋白共價結(jié)合位點結(jié)合，阻止微管蛋白a和β亞單位形成微管二聚化過程，使得處于有絲分裂期的細胞缺乏染色體分離所需的微管裝置，導(dǎo)致有絲分裂受阻，隨后細胞凋亡。臨床藥理：通過肝P450同工酶CYP3A4代謝，半衰期18-49h。血膽紅素水平大于1.5mg/dl的患者，第一次給藥劑量應(yīng)減少50%。毒性：神經(jīng)毒性，外周神經(jīng)病變；靜脈炎，外滲后皮膚毒性大，需要大靜脈給藥。有骨髓抑制副反應(yīng)。

25-30mg/m2.

d1，d5Q3W

大靜脈，勿外滲，靜脈推注第十五頁，共43頁。16順鉑P作用：和DNA嘌呤堿基形成加合物，啟動一系列程序，刪除承載加合物的DNA序列，P53基因啟動凋亡程序。副反應(yīng)：1急性惡心、嘔吐，需要止吐藥及激素預(yù)處理；2腎小管損傷，需要含氯化鈉的液體水化并利尿；3漸進性高音聽力損失；4骨髓抑制作用輕，但是重復(fù)多次使用會引起貧血，EPO治療有效；5低鈣、低鎂，手足抽搐。用法用量1一般劑量：75mg/m2，分3-4天用；（20mg/m2，qd*5天，或30mg/m2，qd*3天）需適水化利尿。

2大劑量：75mg/m2，1天用，水化；（每次80～120mg/m2，靜滴，每3～4周一次，最大劑量不應(yīng)超過120mg/m2，以100mg/m2為宜。）為預(yù)防本品的腎臟毒性，需充分水化：順鉑(PDD)用前12小時靜滴等滲葡萄糖液2000ml，DDP使用當(dāng)日輸?shù)葷B鹽水或葡萄糖液3000～3500ml，并用氯化鉀、甘露醇及速尿，每日尿量2000～3000ml。治療過程中注意血鉀、血鎂變化，必要時需糾正低鉀、低鎂。含順鉑案兩藥方案第十六頁，共43頁。17卡鉑C/cP經(jīng)腎排泄?？ㄣK的劑量通過肌酐清除率、Calvert公式計算：

劑量（mg）=目標AUC(5-6mg/ml*min)*[腎小球濾過率ml/min+25]副反應(yīng)：卡鉑的腎毒性和耳毒性比順鉑小，但骨髓抑制、血小板減少較嚴重。高劑量的可引起間質(zhì)性肺炎及肺部纖維化。用法用量：用5%葡萄糖注射液溶解本品，濃度為10mg/ml，再加入5%葡萄糖注射液250～500ml中靜脈滴注。第十七頁，共43頁。18EGFR-TKI（易瑞沙、特羅凱）第3代含鉑雙藥方案GPTPDPNP培美曲塞+鉑類MP一線化療方案+/-靶向治療（安維汀\愛必妥\恩度）白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇）晚期NSCLC肺癌的一線治療選擇第十八頁，共43頁。19培美曲塞M作用機制：抗葉酸制劑，破壞細胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長。毒性反應(yīng)：神經(jīng)障礙，運動神經(jīng)元病，腹痛，肌酐升高，中性粒細胞減少性發(fā)熱，無中性粒細胞減少性感染，變態(tài)反應(yīng)/過敏和多型紅斑劑量：500mg/㎡滴注時間大于10分鐘Q3W（MP方案中，應(yīng)在本品給藥結(jié)束30分鐘后再給予順鉑滴注）預(yù)處理1地塞米松4mgbidpo*3天——降低皮膚反應(yīng)的發(fā)生

2維生素補充——為了減少毒性反應(yīng)，在第一次本品給藥前7天內(nèi)肌肉注射維生素B121mg一次，以后每3個周期肌注一次；本品治療必須在治療開始前7天及治療同時服用低劑量葉酸：常用劑量是400ug

qd。

MP方案培美曲塞+順鉑第十九頁，共43頁。20EGFR-TKI（易瑞沙、特羅凱）第3代含鉑雙藥方案GPTPDPNP培美曲塞+鉑類MP一線化療方案+/-靶向治療（安維汀\愛必妥\恩度）白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇）晚期NSCLC肺癌的一線治療選擇第二十頁，共43頁。21白蛋白結(jié)合型紫杉醇★

與白蛋白和細胞膜上的白蛋白受體(Gp60)

結(jié)合，激活細胞膜上窖蛋白1，將紫杉醇以細胞轉(zhuǎn)運形式通過血管內(nèi)皮細胞轉(zhuǎn)運到組織中，并從組織間液中轉(zhuǎn)運到腫瘤細胞內(nèi)?！?/p>

與紅細胞結(jié)合量比紫杉醇更高，紅細胞結(jié)合的白蛋白結(jié)合型紫杉醇可以增加紫杉醇向組織的轉(zhuǎn)運。第二十一頁，共43頁。22白蛋白紫杉醇Abraxane第二十二頁，共43頁。23EGFR-TKI（易瑞沙、特羅凱）第3代含鉑雙藥方案GPTPDPNP培美曲塞+鉑類MP一線化療方案+/-靶向治療（安維汀\愛必妥\恩度）白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇）晚期NSCLC肺癌的一線治療選擇第二十三頁，共43頁。24安維汀—貝伐珠單抗，靶向VEGF-AECOG4599PC（紫衫+卡鉑）+安維汀用于非鱗癌、未知EGFR狀態(tài)患者OS12.3月，腺癌亞組14.2月AVAIL研究GP+安維汀延長OS和PFS對于EGFR突變陰性或未知，PS0-1分，無腦轉(zhuǎn)移、無咯血及大血管受累的非鱗癌患者，選擇安維汀聯(lián)合PC或GP方案，具有生存獲益7.5mg/kg或15mg/kg輸注90（60,30）min，NS中，Q3W副作用：血壓升高，出血，蛋白尿，傷口愈合不良，穿孔，動脈血栓，腎病綜合征，可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征第二十四頁，共43頁。25恩度—血管內(nèi)皮抑素國人自主研發(fā)藥物與NP方案聯(lián)合治療NSCLC能夠提高ORR,TTP用法：7.5mg/m2/d*14天，加入500ml生理鹽水中，滴注時間3～4小時；Q3W。不良反應(yīng)：疲乏、胸悶、心慌，心電圖異常，偶見腹瀉，肝功能異常；皮疹。

第二十五頁，共43頁。26愛必妥——西妥昔單抗靶向EGFR的單抗NP聯(lián)合愛必妥2b類證據(jù)第二十六頁，共43頁。27EGFR-TKI（易瑞沙、特羅凱）第3代含鉑雙藥方案GPTPDPNP培美曲塞+鉑類MP一線化療方案+/-靶向治療（安維汀\愛必妥\恩度）白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇）晚期NSCLC肺癌的一線治療選擇第二十七頁，共43頁。28第二十八頁，共43頁。29厄洛替尼——特羅凱是表皮生長因子受體（EGFR）/人表皮生長因子受體I（也稱為HER1）的酪氨酸激酶抑制劑。EGFR通常表達于正常細胞和腫瘤細胞的表面。厄洛替尼可抑制細胞內(nèi)的EGFR磷酸化，引起細胞生長停滯和/或細胞死亡。推薦劑量為150mg/日，至少在進食前1小時或進食后2小時服用。持續(xù)用藥直到疾病進展或出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)。副作用：皮疹，腹瀉等。第二十九頁，共43頁。30吉非替尼——易瑞沙

本品的推薦劑量為250mg(1片)，一日1次，口服，空腹或與食物同服。不良反應(yīng)：腹瀉和皮膚反應(yīng)（包括皮疹、痤瘡、皮膚干燥和瘙癢）第三十頁，共43頁。31持續(xù)維持：NCCN指南推薦與傳統(tǒng)化療聯(lián)合的生物制劑應(yīng)持續(xù)使用直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性，沒有隨機數(shù)據(jù)支持4-6周期傳統(tǒng)細胞毒化療繼續(xù)維持治療貝伐單抗(1類證據(jù))西妥昔單抗(1類證據(jù))培美曲塞用于非鱗癌(2B類證據(jù))NCCNGuidelinesVersion3.2011Non-SmallCellLungCancer:NSCL-F2/3.第三十一頁，共43頁。32換藥維持:培美曲塞與厄洛替尼

是得到推薦的藥物，支持的證據(jù)更充分近期兩項研究顯示4-6周期一線化療后未進展患者接受

培美曲塞或厄洛替尼有無進展生存期的獲益NCCNGuidelinesVersion3.2011Non-SmallCellLungCancer:NSCL-F2/3.第三十二頁，共43頁。33一線治療后腫瘤縮小選擇原方案中一種低毒、方便的藥物繼續(xù)治療；穩(wěn)定則換藥治療。繼續(xù)維持的藥物：安維汀、愛必妥、培美曲塞換藥維持的藥物：培美曲塞、特羅凱、易瑞沙非鱗癌患者：培美曲塞對于非選擇性NSCLC，有癥狀的：多西他賽

非小細胞肺癌維持治療

第三十三頁，共43頁。34厄洛替尼——特羅凱多西紫杉醇培美曲塞含鉑兩藥聯(lián)合方案吉非替尼——易瑞沙晚期NSCLC肺癌的二線治療選擇2第三十四頁，共43頁。35推薦單藥：多西他賽（多西紫杉醇）或培美曲塞對于EGFR突變晚期NSCL