藥物合成反應(yīng)縮合反應(yīng)

關(guān)于藥物合成反應(yīng)縮合反應(yīng)1第一頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三2縮合反應(yīng)：兩個分子作用，失去一個小分子，生成較大的分子。本章討論：具有活潑氫的化合物與羰基化合物之間的縮合反應(yīng)第二頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三3第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化

1Aldol縮合（羥醛縮合）定義：含有α-H的醛或酮，在堿或酸的催化作用下生成

β羥基醛或β羥基酮的反應(yīng)（醛、酮之間的縮合）第三頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三4無機(jī)堿:NaOH,Na2CO3

有機(jī)堿:EtONa,NaH第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化1Aldol縮合

機(jī)理a：堿催化

第四頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三5H2SO4HClTsOH第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化1Aldol縮合

機(jī)理b：酸催化第五頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三6第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化1Aldol縮合1）自身縮合（一般用堿性催化劑）

第六頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三7第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化1Aldol縮合1）自身縮合（一般用堿性催化劑）

應(yīng)用：2-乙基己醇（異辛醇）的生產(chǎn)第七頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三8第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化1Aldol縮合ii）不同的醛酮之間的縮合a與含α-H醛酮的反應(yīng)（羥甲基化Tollens）第八頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三9第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化1Aldol縮合ii）不同的醛酮之間的縮合應(yīng)用第九頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三10第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化1Aldol縮合ii）不同的醛酮之間的縮合b苯甲醛與含α-H醛酮的反應(yīng)(Claisen-Schimidt)）第十頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三11第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化1Aldol縮合ii）不同的醛酮之間的縮合第十一頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三12第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化1Aldol縮合iii)含不同α-H醛酮之間的反應(yīng)a與LDA作用定向生成動力學(xué)鹽（低溫強(qiáng)堿））第十二頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三13第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化1Aldol縮合iii)含不同α-H醛酮之間的反應(yīng)b

烯胺法：（想讓哪個α-H活化就讓它與反應(yīng)）第十三頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三14第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化2不飽和烴α羥烷基化（Prins普林斯）(1,3-丙二醇縮醛）第十四頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三15第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化2不飽和烴α羥烷基化（Prins）如果用HCl作催化劑則生成第十五頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三16第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化3芳醛的α-羥烷基化（安息香縮合）芳醛在含水乙醇中，以氰化鈉（鉀）為催化劑，加熱后發(fā)生雙分子縮合生成α-羥基酮機(jī)理（關(guān)鍵：如何來制造一個碳負(fù)離子）第十六頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三17第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化當(dāng)R為吸電子基團(tuán)時有利于反應(yīng)第十七頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三18第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化4Reformatsky（雷福爾馬特斯基）反應(yīng)醛或酮與a-鹵代酸酯和鋅在惰性溶劑中反應(yīng),經(jīng)水解后得到b-羥基酸酯。

第十八頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三19第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化機(jī)理第十九頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三20第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化應(yīng)用第二十頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三21第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

二、α-鹵烷基化（Blanc反應(yīng)，氯甲基化反應(yīng)）

機(jī)理:(苯環(huán)上有供電子基有利于反應(yīng),因為此為親電反應(yīng))作用與意義第二十一頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三22第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

二、α-鹵烷基化（Blanc反應(yīng)，氯甲基化反應(yīng)）

Blanc氯甲基化反應(yīng)可用于延長碳鏈第二十二頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三23第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

二、α-鹵烷基化（Blanc反應(yīng)，氯甲基化反應(yīng)）

第二十三頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三24第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

三

α-氨烷基化反應(yīng)（Mannich反應(yīng)）

含有a-活潑氫的醛、酮與甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反應(yīng)，結(jié)果一個a-活潑氫被胺甲基取代，此反應(yīng)又稱為胺甲基化反應(yīng)，所得產(chǎn)物稱為Mannich（曼尼奇）堿三

α-氨烷基化反應(yīng)（Mannich反應(yīng)）第二十四頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三25第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

三

α-氨烷基化反應(yīng)（Mannich反應(yīng)）

機(jī)理第二十五頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三26第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

三

α-氨烷基化反應(yīng)（Mannich反應(yīng)）

影響因素:第二十六頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三27第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

三

α-氨烷基化反應(yīng)（Mannich反應(yīng)）

例:第二十七頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三28第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

三

α-氨烷基化反應(yīng)（Mannich反應(yīng)）

例取代基定位效應(yīng)第二十八頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三29第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

三

α-氨烷基化反應(yīng)（Mannich反應(yīng)）

抗瘧疾藥常洛林第二十九頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三30第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

三

α-氨烷基化反應(yīng)（Mannich反應(yīng)）

Mannich反應(yīng)改性聚丙烯酰胺陽離子絮凝劑第三十頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三31氟西汀(Fluoxetine)，選擇性血清再吸收抑制劑(SSRI)型的抗抑郁藥

第三十一頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三32第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應(yīng)

一、β-羥烷基化反應(yīng)芳烴的β-羥烷基化，芳烴F-C烷基化的一種第三十二頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三33第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應(yīng)

二、β–羰烷基化反應(yīng)1、Michael反應(yīng)二、β-羰烷基化反應(yīng)1、Michael（邁克爾）加成α，β-不飽和羰基化合物和活性亞甲基化合物在堿催化下進(jìn)行共軛加成，稱為Micheal加成電子給體：活潑亞甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯類、酮酸酯、硝基烷類、砜類等碳負(fù)離子接受體：-不飽和醛、酮、酯，不飽和腈、不飽和硝基化合物以及易于消除的曼尼希堿催化劑：醇鈉（鉀）、氨基鈉、吡啶、三乙胺、季銨堿第三十三頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三34第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應(yīng)

二、β–羰烷基化反應(yīng)1、Michael反應(yīng)不對稱酮的Micheal加成第三十四頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三35第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應(yīng)

二、β–羰烷基化反應(yīng)1、Michael反應(yīng)Micheal反應(yīng)的應(yīng)用

第三十五頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三36第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應(yīng)

二、β–羰烷基化反應(yīng)1、Michael反應(yīng)Micheal反應(yīng)的應(yīng)用

第三十六頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三37第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)

一.羰基烯化反應(yīng)：（Wittig反應(yīng)）

Wittig試劑Wittig

試劑與醛、酮的羰基發(fā)生親核加成反應(yīng)，形成烯烴硫和磷與碳結(jié)合時，碳帶負(fù)電荷，硫或磷帶正電荷彼此相鄰，這種結(jié)構(gòu)的化合物稱為Ylide(葉立德)。由磷形成的Ylide稱為磷Ylide，又稱為Wittig試劑，其結(jié)構(gòu)可表示如下：

第三十七頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三38第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)

一.羰基烯化反應(yīng)：（Witting反應(yīng)）

制備

RX：RBr

溶劑：Et2O苯DMFDMSO

堿：NaNH2RONan-BuLi第三十八頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三39第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)

一.羰基烯化反應(yīng)：（Witting反應(yīng)）

Witting反應(yīng)機(jī)理

第三十九頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三40第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)

一.羰基烯化反應(yīng)：（Witting反應(yīng)）

Witting反應(yīng)的應(yīng)用（增長碳鏈）第四十頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三41第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)

一.羰基烯化反應(yīng)：（Witting反應(yīng)）

Witting反應(yīng)的應(yīng)用（增長碳鏈）第四十一頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三42合成實例抗艾滋病藥:疊氮胸苷(Zidovudine)J.Saunders,TopDrugsTopSyntheticRoutes,p73第四十二頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三43第四十三頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三44HornerReaction膦酸酯與醛酮類化合物在堿存在下生成烯烴.復(fù)雜結(jié)構(gòu)烯烴的制備第四十四頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三45合成實例Loratadine(氯雷他定)的合成，治療過敏性鼻炎及相關(guān)癥狀J.Saunders,TopDrugsTopSyntheticRoutes,p65第四十五頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三46第四十六頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三47第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)二.

羰基α-位的亞甲基化

1活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）

堿性催化劑是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氫氧化鈉等含活潑亞甲基的化合物與醛或酮在弱堿性催化劑(氨、伯胺、仲胺、吡啶等有機(jī)堿)存在下縮合得到a,b-不飽和化合物。第四十七頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三48第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)二.

羰基α-位的亞甲基化

1活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）

位阻影響：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好第四十八頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三49第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)二.

羰基α-位的亞甲基化

1活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）

①酸性很強(qiáng)-活潑例：第四十九頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三50第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)二.

羰基α-位的亞甲基化

1活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）

②活性稍弱于①例：第五十頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三51第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)二.

羰基α-位的亞甲基化

1活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）

③用醇鈉強(qiáng)堿作催化劑例：第五十一頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三52第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)二.

羰基α-位的亞甲基化

1活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）

丙二酸與醛的自行縮合物受熱即自行脫羧，是合成α，β-不飽和酸的較好方法之一例：第五十二頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三53Amlodipine第五十三頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三54第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)二.

羰基α-位的亞甲基化

2StobbeReaction第五十四頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三55Sertraline第五十五頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三56第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)二.

羰基α-位的亞甲基化

3.PerkinReaction第五十六頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三57機(jī)理第五十七頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三58第四節(jié)α、β-環(huán)氧烷基化（Darzens反應(yīng)）α、β-環(huán)氧烷基化（Darzens達(dá)秦斯反應(yīng)）第五十八頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三59第四節(jié)α、β-環(huán)氧烷基化（Darzens反應(yīng)）通式：R1、R2最好有一個是芳基或是α、β-環(huán)氧烷基化（Darzens達(dá)秦斯反應(yīng)）醛、酮在強(qiáng)堿作用下與α-鹵代羧酸酯縮合，生成α、β-環(huán)氧羧酸酯（縮水甘油酯）第五十九頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三60第四節(jié)α、β-環(huán)氧烷基化（Darzens反應(yīng)）機(jī)理:第六十頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三61第四節(jié)α、β-環(huán)氧烷基化（Darzens反應(yīng)）例:第六十一頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三62第五節(jié)環(huán)加成反應(yīng)Diels-Alder反應(yīng)（雙烯合成）第六十二頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三63第五節(jié)環(huán)加成反應(yīng)Diels-Alder反應(yīng)反應(yīng)物活性：電子從丁二烯流向乙烯，因此帶有吸電子基團(tuán)的親雙烯體的活性高。如：第六十三頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三64第五節(jié)環(huán)加成反應(yīng)Diels-Alder反應(yīng)取代丁二烯的結(jié)構(gòu)對反應(yīng)速率的影響：帶吸電子基反應(yīng)活性減小，但給電子基反應(yīng)活性增加（反應(yīng)速率比較見表4-2）兩個雙鍵必須是順型第六十四頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三65第五節(jié)環(huán)加成反應(yīng)Diels-Alder反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理：協(xié)同反應(yīng)。前線軌道理論：最高占有軌道HOMO,最低空軌道LUMO第六十五頁，共七十四頁，編輯于2023年，星期三66第五節(jié)環(huán)加成反應(yīng)Diels-Al