口服降糖藥的應用

口服降糖藥的應用第1頁/共65頁糖尿病治療

維持生命緩解癥狀，改善生活質(zhì)量防止微血管和大血管并發(fā)癥使血糖正常使血脂正?？刂蒲獕航錈?/p>

第2頁/共65頁降糖治療的收益

Kumamoto研究強化治療與常規(guī)治療相比:

視網(wǎng)膜病變進展的相對風險降低67%

臨床神經(jīng)病變的進展降低64%

腎病進展降低66%KumamotoTrial.DiabetesResearchandClinicalPractice.2000;48:201-210第3頁/共65頁降糖治療的收益

UKPDS糖化血紅蛋白每下降1%

糖尿病相關死亡下降

21%

心梗的發(fā)生下降

14%

微血管并發(fā)癥下降

37%

中風的發(fā)生下降

12%

心衰的發(fā)生下降

16%

UKPDS35.BMJ2000,321:405-12第4頁/共65頁口服降糖藥對糖尿病治療的意義在2型糖尿病人中，僅有15%~30%的病人發(fā)病開始時單純飲食運動療法可達到滿意的血糖控制標準。但是，一年后，這部分中多半的病人血糖逐漸升高，必須在飲食療法的基礎加上口服降糖藥才能使血糖控制滿意。因此，這意味著在2型糖尿病發(fā)病1年后，90%以上的病人必須使用口服降糖藥。朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學.上海：復旦大學出版社，2000.7:192.第5頁/共65頁糖尿病治療藥物學上的里程碑

磺脲類 1957相繼問世二代、三代磺脲類雙胍類 1957α-糖苷酶抑制劑 1990 噻唑烷二酮類 1997GLP-1類似物2006DPP—IV抑制劑 2007

口服降糖藥（年）

餐時血糖調(diào)節(jié)劑

瑞格列奈(1997),那格列奈(2000)朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學.上海：復旦大學出版社，2000.1:1-2.第6頁/共65頁

中國2型糖尿病控制目標理想尚可差血糖(mmol/L)空腹非空腹4.4~6.14.4~8.0≤7.0≤10.0>7.0>10.0HbA1c(%)<6.56.5~7.5>7.5血壓(mmHg)<130/80>130/80~<140/90≥140/90BMI(kg/m2)男性女性<25<24<27<26≥27≥26TC(mmol/L)<4.5≥4.5≥6.0HDL-C(mmol/L)>1.11.1~0.9<0.9TG(mmol/L)<1.5<2.2≥2.2LDL-C(mmol/L)<2.62.6~4.0>4.0中華醫(yī)學會糖尿病學分會．中國糖尿病防治指南.北京：北京大學醫(yī)學出版社，2004.

第7頁/共65頁AACE血糖達標的路線圖：未曾治療的2型糖尿病人AACE血糖控制目標HbA1c≤6.5%

FBG<110mg/dL餐前血糖<110mg/dL2hPPG

<140mg/dL第8頁/共65頁AACE血糖達標的路線圖：已治療的2型糖尿病人AACE血糖控制目標HbA1c≤6.5%

FBG<110mg/dL餐前血糖<110mg/dL2hPPG

<140mg/dL第9頁/共65頁降糖治療考慮的問題有效性達到治療標準？其它可能的益處？不良反應順應性價格第10頁/共65頁選擇降糖藥物應注意的事項肥胖、副作用、過敏反應、年齡及其他的健康狀況如腎病、肝病可影響藥物選擇聯(lián)合用藥宜采用不同作用機制的降糖藥物口服降糖藥物聯(lián)合治療后仍不能有效地控制高血糖，應采用胰島素與降糖藥的聯(lián)合治療或單獨胰島素治療三種降糖藥物之間的聯(lián)合應用的安全性和花費-效益比尚有待評估嚴重高血糖的患者應首先采用胰島素降低血糖，減少發(fā)生糖尿病急性并發(fā)癥的危險性。待血糖得到控制后，可根據(jù)病情重新制定治療方案中華醫(yī)學會糖尿病學分會．中國糖尿病防治指南.北京：北京大學醫(yī)學出版社，2004.第11頁/共65頁內(nèi)容1治療指南2口服降糖藥分類3口服降糖藥聯(lián)合應用第12頁/共65頁KobayashiM.DiabetesObesMetab1999;1(Suppl1):S32–S40.口服降糖藥物的作用位點葡萄糖

胰島素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪組織肝臟胰腺肌肉腸IG碳水化合物胃-糖苷酶抑制劑胰島素促泌劑雙胍類噻唑烷二酮類藥物第13頁/共65頁分類主要作用方式藥物劑量*mg/片最大劑量(mg)最大效果劑量(mg)降低HbA1c幅度磺脲類增加胰島素分泌格列本脲2.510bid10qd1.5-2.0格列吡嗪520bid10qd-bid格列吡嗪控釋片520qd5-20qd格列美脲1，28qd4qd非磺脲類胰島素促泌劑增加胰島素分泌瑞格列奈（諾和龍）1，24tid2tid1.5-2.0那格列奈60,120120tid120tid0.5-1.0雙胍類抑制肝糖輸出，減輕外周肌肉組織胰島素抵抗二甲雙胍250500850tid1000bid1.5-2.0格華止（緩釋片）5002000qd2000qd噻唑烷二酮類減輕胰島素抵抗羅格列酮48qd,4bid4bid1.5吡格列酮1545qd45qdα糖苷酶抑制劑延緩葡萄糖吸收阿卡波糖50100tid50tid0.5-1.0MichaelT.Sheehan,etal.ClinicalMedicine&Research2003;1(3):189-200*

中國市場現(xiàn)有劑量第14頁/共65頁口服降糖藥分類磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑——格列奈類雙胍類α-葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑——噻唑烷二酮類第15頁/共65頁磺脲類促泌劑β細胞生成胰島素并儲存在分泌小體中ATPADP丙酮酸電壓門控鈣通道Ca++Ca++GGGGGG葡萄糖轉(zhuǎn)運子GGGGGGGGGGGK+通道K+NXK+通道阻斷──細胞膜建立極性SRK+第16頁/共65頁磺脲類藥物作用機理

刺激胰島β細胞分泌胰島素

與β細胞膜上的SU受體特異性結(jié)合

抑制ATP依賴性鉀離子通道。鉀離子外流，β細胞去極化，改變膜電位。

鈣離子通道開啟。鈣離子內(nèi)流增加，β細胞內(nèi)結(jié)合鈣分解為游離鈣，刺激胰島素分泌。

抑制磷酸二脂酶活性。

cAMP水平增加，促進B細胞內(nèi)結(jié)合鈣分解為游離鈣，刺激胰島素分泌。朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學.上海：復旦大學出版社，2000.7:192-193第17頁/共65頁格列本脲（Glibenclamide，優(yōu)降糖）為第二代磺脲類的第一個品種。半衰期較長，口服后與B細胞結(jié)合后緩慢釋放，持續(xù)作用時間長。降糖效果與其他磺脲類藥物相當。從小劑量開始，每日一次，按需要緩慢調(diào)整。有胃腸道反應。嚴重低血糖發(fā)生率高?？墒贵w重中度增加。對不同KATP通道相對缺乏特異性。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:717第18頁/共65頁格列齊特（Gliclazide，達美康?）為中效磺脲類降糖類藥在血中持續(xù)作用時間可達10-15小時對大多數(shù)患者，一日服用2次即可朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學.上海：復旦大學出版社，2000.7:194.

第19頁/共65頁格列吡嗪（Glipizide，美吡達?）

吸收迅速、生物利用完全，為速效、短效制劑。降糖效果等同于格列本脲。應在餐前給藥，攝食對其吸收有輕度延遲。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:717第20頁/共65頁格列吡嗪控釋片（GlipizideXL，瑞易寧?）是較特殊的胃腸道控釋系統(tǒng)設計的控釋片。每日一次，劑量為5～20mg,可使全天血藥濃度維持在一個較穩(wěn)定的水平。降糖作用與速效格列吡嗪相似。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:717第21頁/共65頁格列喹酮（Gliquidone，糖適平?）迅速吸收?？诜?-3小時出現(xiàn)血藥峰值，屬短效。主要由肝臟代謝。對輕度腎功能損害患者可考慮應用。朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學.上海：復旦大學出版社，2000.7:194.第22頁/共65頁

格列美脲（Glimepiride，亞莫利?）

對β細胞KATP通道的選擇性更強。不能恢復1相胰島素分泌，可增加2相胰島素分泌*?？诜?小時濃度明顯上升，2-3小時達峰值，但其降糖作用在24小時仍然存在。在肝臟代謝，其代謝產(chǎn)物通過腎臟排泄。每日一次給藥，劑量范圍1～8mg。低血糖發(fā)生率低于格列本脲。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:718*VanderWalPS,etal.DiabetMed1997;14:556-563第23頁/共65頁磺脲類藥物的不良反應

磺脲類主要不良反應為低血糖 —老年人慎用，個體差異較大體重增加（高胰島素血癥）

5%的胃腸道反應

皮膚瘙癢、斑丘疹少數(shù)血液學反應，血小板減少、粒細胞缺乏等朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學.上海：復旦大學出版社，2000.7:195.第24頁/共65頁

磺脲類藥物的失效

原發(fā)性失效繼發(fā)性失效

第25頁/共65頁口服降糖藥分類磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑——格列奈類雙胍類α-葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑——噻唑烷二酮類第26頁/共65頁胰島素促泌劑藥物受體那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲類藥物受體磺脲類藥物受體去極化ATP格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2第27頁/共65頁甲基甲胺苯甲酸衍生物（諾和龍?）與磺脲類藥物不同，該藥不進入細胞內(nèi)，不抑制蛋白合成，不影響胰島素直接分泌口服后迅速吸收，15min起效，45～50分鐘達峰值半衰期1小時左右，3～4小時后作用基本消失。模擬胰島素的生理性分泌進餐時服藥，發(fā)生空腹和餐后低血糖的可能性減小主要通過肝臟代謝，形成無降糖作用的產(chǎn)物由膽汁排出老年及腎功能不全患者可以安全使用Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:718-719第28頁/共65頁服藥后時間(分鐘)0100200瑞格列奈濃

度

(ng/ml)2520151050300400起效時間：0－30分鐘達峰時間：1小時半衰期：約1小時4-6小時被清除<8％經(jīng)腎排出甲基甲胺苯甲酸衍生物（諾和龍?）參考SFDA批準的藥品說明書第29頁/共65頁EurJClinPharmacol(2001)57:147-152諾和龍?

安全性

－腎功能不全時可安全使用

半衰期1h，作用維持時間4-6小時小于8%經(jīng)腎臟排泄，藥物不會蓄積代謝產(chǎn)物無生物活性諾和龍?無“腎功能不全”的藥物禁忌癥，因此即便“腎功能不全”的2型糖尿病患者仍可應用第30頁/共65頁瑞格列奈的不良反應

瑞格列奈主要的副作用為輕度低血糖*，通過給碳水化合物較容易糾正。*參考SFDA批準的藥品說明書第31頁/共65頁口服降糖藥分類磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑——格列奈類雙胍類α-葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑——噻唑烷二酮類第32頁/共65頁雙胍類藥物種類二甲雙胍苯乙雙胍作用機理尚未完全闡明，包括減少肝臟葡萄糖的輸出促進外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化減少小腸葡萄糖的吸收不刺激胰島素分泌Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:721第33頁/共65頁苯乙雙胍（phenformin，降糖靈）

歐美國家已被淘汰，僅少數(shù)亞洲國家在使用（包括中國），價格低廉。每日劑量不超過100mg，易發(fā)生乳酸性酸中毒，老年患者每日劑量不超過75mg為宜。第34頁/共65頁對血糖的控制主要由于對空腹血糖的降低，對餐后高血糖的降低作用不明顯輕度改善高甘油三脂血癥，稍降低LDL膽固醇及升高HDL膽固醇不增加體重，可伴有體重輕度降低，可能與其輕度降低食欲有關二甲雙胍Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:721第35頁/共65頁雙胍類藥物不良反應

消化道反應 金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉

乳酸性酸中毒 多發(fā)于老年人缺氧，心肺、肝、腎功能不全的患者尤要注意服用苯乙雙胍的患者相對多見長期使用二甲雙胍的糖尿病患者30%存在維生素B12吸收不良Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:722第36頁/共65頁二甲雙胍的禁忌癥腎功能下降：肌酐清除率<60ml/min，或血肌酐男性≥1.5mg/dl和女性≥1.5mg/dl需要藥物治療的充血性心力衰竭患者年齡≥80歲，除非肌酐清除率顯示其腎功能還允許使用肝臟疾患長期酗酒者膿毒血癥或其他組織灌注下降的急性疾病靜脈注射造影劑期間Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:723第37頁/共65頁雙胍類藥物－總結(jié)由于其作用特點，故不增高血胰島素水平，不增加體重，臨床適用于肥胖患者乳酸性酸中毒在苯乙雙胍相對多見，二甲雙胍在治療劑量使用時少見單獨使用不會引起低血糖第38頁/共65頁二甲雙胍劑量二甲雙胍:常用劑量1.5-2.0g/day

二甲雙胍緩釋片：起始劑量0.5g/day最大劑量2g/dayJoslin’sDiabetesMellitus.2007;41:721第39頁/共65頁口服降糖藥分類磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑——格列奈類雙胍類α-葡萄糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類第40頁/共65頁α-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖伏格列波糖米格列醇第41頁/共65頁α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機理雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖---第42頁/共65頁阿卡波糖特點抑制α-糖苷酶，延緩單糖吸收減輕餐后高血糖單獨應用不引起低血糖不增加體重第43頁/共65頁α-糖苷酶抑制劑的臨床應用Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:728注意：1.進餐時服藥2.以低劑量開始，逐漸增加至滿意劑量第44頁/共65頁阿卡波糖的不良反應主要不良反應為消化道反應，結(jié)腸部位未被吸收的碳水化合物經(jīng)細菌發(fā)酵導致腹脹、腹痛、腹瀉個別患者出現(xiàn)黃疸Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:728第45頁/共65頁a-糖苷酶抑制劑治療的禁忌癥有明顯消化吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂者（包括炎癥、潰瘍、消化不良、疝等）肝、腎功能損害者妊娠期和哺乳期對此藥呈過敏反應者18歲以下糖尿病患者慎用嚴重貧血及有嚴重造血系統(tǒng)功能障礙者不能用朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學.上海：復旦大學出版社，2000.7:200.第46頁/共65頁口服降糖藥分類磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑——格列奈類雙胍類α-葡萄糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類第47頁/共65頁噻唑烷二酮類Rosiglitazone（羅格列酮）Pioglitazone（吡格列酮）第48頁/共65頁噻唑烷二酮類的作用機制

高選擇性激活PPARγ(peroxisomeproliferatoractivatedreceptorγ,過氧化物酶增殖體激活受體γ)增加肌肉胰島素介導的葡萄糖攝取增強皮下脂肪組織的脂肪合成，而對內(nèi)臟脂肪組織的合成不起作用增加外周組織對胰島素的敏感性增加肝臟的胰島素敏感性Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:724第49頁/共65頁TZD的常用劑量

藥物常用劑量

羅格列酮4-8mg

吡格列酮15－45mg

Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:725第50頁/共65頁噻唑烷二酮類藥物的作用特點主要經(jīng)過肝臟代謝,從腎臟和糞膽排出羅格列酮的血漿半衰期為3～4小時，吡格列酮及其活性代謝物的半衰期在16~24小時左右，每日服藥一次即可極少引起低血糖Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:725第51頁/共65頁噻唑烷二酮類藥物的不良反應與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖部分患者的體重增加可加重水鈉瀦留可增加心臟負荷－心功能不全患者禁忌使用可引起貧血和紅細胞減少Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:726當前針對羅格列酮爭論熱點：

潛在的不良缺血性心血管事件

StevenE,etal.NEnglJMed2007;356:1-15第52頁/共65頁內(nèi)容1治療指南2口服降糖藥分類3口服降糖藥聯(lián)合應用第53頁/共65頁UKPDS:2型糖尿病單一藥物療效單用飲食控制、格列本脲、氯磺丙脲、二甲雙胍、胰島素HbA1c控制在7%以下的患者比率3年25-53%6年12-39%9年9-28%結(jié)論：單一藥物治療，血糖控制逐年減退。早期聯(lián)合治療對強化血糖控制、延緩胰島細胞功能衰竭至關重要UKPDS49.JAMA.1999,281:2005-2012第54頁/共65頁口服藥聯(lián)合應用的目的和意義單藥治療療效有限繼發(fā)失效2型糖尿病不同的發(fā)病機理作用機制不同的藥物聯(lián)合應用療效相加第55頁/共65頁口服藥聯(lián)合應用的益處

改善糖代謝，長期良好的血糖控制保護細胞功能，延緩其衰竭減輕胰島素抵抗延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生和死亡減少不良反應第56頁/共65頁7698HbA1c(%)10口服藥單藥治療飲食口服藥聯(lián)合治療口服藥+基礎胰島素口服藥單藥治療逐漸加量糖尿病病程口服藥

+每天多次胰島素注射保守的治療方式:傳統(tǒng)階梯治療方案DelPratoS,etal.IntJClinPract2005;59:1345–1355.第57頁/共65頁口服藥+基礎胰島素口服藥+每天多次胰島素注射飲食口服藥單藥治療口服藥聯(lián)合治療調(diào)整口服藥劑量糖尿病病程7698HbA1c(%)10積極的治療:早期聯(lián)合治療策略DelPratoS,etal.IntJClinPract2005;59:1345–1355.第58頁/共65頁固定劑量的復合新劑型美國食品和藥物管理局（FDA）批準格列本脲/二甲雙胍（Glucovance）格列吡嗪/二甲雙胍（Metaglip）羅格列酮/二甲雙胍（Avandamet）瑞格列奈/二甲雙胍第59頁/共65頁巧用OHA降糖機制差異，合理互補StonehouseAH,etal.ExpertOpinPharmacother.200