降低甘油三酯在冠心病防治中地位與作用-楊天和

前言●循環(huán)中兩種最常見的血脂：膽固醇和甘油三酯（均為脂蛋白形式）?！衲懝檀贾饕嬖谟诟呙芏戎鞍祝℉DL）和低密度脂蛋白（LDL）中；甘油三酯則是極低密度脂蛋白（VLDL）和乳糜微粒（CM）的主要成分，二者被稱為富含甘油三酯脂蛋白（TRLP）。TRLP分解代謝后形成富含膽固醇的脂蛋白殘粒（Remnants），致動脈粥樣硬化強度增加。

第一頁，共49頁。第二頁，共49頁。

多年來有關動脈粥樣硬化發(fā)病機理的研究一直聚焦于膽固醇。血清總膽固醇（Totalcholesterol,TC）水平升高是冠心病最主要的獨立危險因素已被證實。冠心病一級和二級預防中高脂血癥的治療也主要針對低密度脂蛋白膽固醇，而對甘油三酯（Triglyceride,TG）升高關注較少。

第三頁，共49頁。前言－TG是人體含量最多的脂類，由3分子脂肪酸和1分子甘油酯化而成，是體內能量的主要來源。－異族性TG蛋白合成和降解障礙導致高TG血癥。－《中國成人血脂異常防治指南》2007：(1)合適范圍：<1.70mmol/L(150mg/dl)；(2)邊緣升高：1.70~2.25mmol/L(150~199mg/dl);(3)升高:≧2.26mmol/L(200mg/dl)。第四頁，共49頁。

動脈粥樣斑塊的形成第五頁，共49頁。第六頁，共49頁。前言●

TG升高是否為冠心病的獨立危險因素？這一問題學術界爭議了幾十年。高TG血癥和冠心病之間的關系尚未完全確定，機制不清楚?！?/p>

近年來有關TG與冠心病關系的研究取得較大進展，越來越多的研究結果顯示TG升高和冠心病之間存在相關性，特別是循環(huán)中TRLP量和質的異?？赡茉诠谛牟“l(fā)生發(fā)展過程中起關鍵作用。第七頁，共49頁。TG的吸收轉運

LaRosaJC,etal.JAMA.1999;282:2340-2346.第八頁，共49頁。第九頁，共49頁。

甘油三酯水平分類（ATPIII標準）正常<150mg/dL(1.7mmol/L)邊緣升高150–199mg/dL（1.7-2.25mmol/L)升高200–499mg/dL(2.26-5.63mmol/L)極高500mg/dL(5.64mmol/L)ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults.JAMA2001;285:2486-2497.第十頁，共49頁。

高甘油三酯血癥的臨床特征A:皮脂性黃瘤；B:高甘油三酯血癥血清（左）與正常血清（右）對照；C:脂血性視網(wǎng)膜病變；D:結節(jié)性黃瘤；E:掌紋黃色沉著第十一頁，共49頁。

Hokanson薈萃分析：17個前瞻性研究，57277名研究對象，8.4~11.4年隨訪，經(jīng)多因素分析剔除HDL-C影響后發(fā)現(xiàn)：血漿TG水平每升高1.0mmol/L（88mg/dl），男、女兩性心血管危險性分別增加14%和37%。Plasmatriglyceridelevelisariskfactorforcardiovasculardiseaseindependentofhigh-densitylipoproteincholesterollevel:ameta-analyisofpopulation-basedprospectivestudies.JCardiovascRisk.1996Apr;3(2):213-9.高甘油三酯血癥與冠心病的關系第十二頁，共49頁。PROVAM試驗目的：觀察高TG血癥對冠心病致死性和非致死性心肌梗死發(fā)生率的影響。N=19698；隨訪8年結果與結論：－高TG血癥是獨立于LDL-C水平、HDL-C水平、年齡、收縮壓、吸煙、糖尿病、陳舊性心肌梗死、既往心絞痛史等之外的冠脈事件危險因素。－TG、總膽固醇、LDL-C、HDL-C對冠脈事件的預測能力大于空腹血糖、收縮壓和體重指數(shù)等指標。EurHeartJ,1998,19:A2.第十三頁，共49頁。

哥本哈根研究:經(jīng)危險因素矯正后,發(fā)現(xiàn)TG升高伴HDL-C降低是心臟事件或冠心病死亡的重要危險因素。與TG水平位居下1/3的人群相比，TG水平為中、上1/3者8年內冠心病的相對危險度分別為1.5和2.2，即使LDL-C水平正常也是如此。

Circulation.1998Mar24;97(11):1029-36.第十四頁，共49頁。

CLAS試驗（降膽固醇動脈粥樣硬化研究）和MARS試驗（動脈粥樣硬化消退監(jiān)控研究）：均發(fā)現(xiàn)冠脈病變進展和血漿TG水平增高密切相關。在排除冠心病其它危險因素影響后，血漿TG水平和心肌梗死發(fā)生率呈明顯的線性相關。

JAMA.1996Sep18;276(11):882-8.第十五頁，共49頁。Framingham心臟研究

合并HDL-C水平降低時，即使血清總膽固醇水平正常[<200mg/dl(5.2mmol/L)]，高TG血癥患者冠心病的危險性也明顯增加且女性患者的相對危險度高于男性。

CastelliWP.CanJCardiol.1988;4:5A-10A.第十六頁，共49頁。ImpactofTGLevelsonRelativeRiskofCHD:FraminghamHeartStudy0.00.51.01.52.02.53.050100150200250300350400MenWomenRRTG(mg/dL)CastelliWP.CanJCardiol.1988;4:5A-10A.第十七頁，共49頁。FastingTGandRiskforCHDDeath:ParisProspectiveStudy0246MeanannualCHDmortalityrate/1,000AdaptedfromFontbonneAetal.Diabetologia.1989;32:300-304.Cholesterol(mg/dL)220>220220>220

TG123mg/dLTG123mg/dL第十八頁，共49頁。Hypertriglyceridemia—AnIndependentRiskFactorforCHD:PROCAMStudyEvents/1,000in8yrTG(mg/dL)449313281050100150<200

(157/3,593)200-399

(84/903)400-799

(14/106)800

(3/37)AssmannGetal.AmJCardiol.1992;70:733-737.第十九頁，共49頁。2000年后流行病學研究

非空腹甘油三酯與男性及女性心肌梗死、缺血性心臟病及死亡風險的研究

（NonfastingTriglyceridesandRiskofMyocardialInfarction,IschemicHeartDisease,andDeathinMenandWomen

TheCopenhagenCityHeartStudy1976-1978年隨機入選了13981（男性6394，女性7587，年齡20-93y）名受試者進行前瞻性心臟研究，直至2004年結束，平均觀察26年，隨訪率為100%。BorgeG.N,MarianneBenn,PeterSchnohrAnneT-HJAMA,July18,2007-Vol298,No.3第二十頁，共49頁。結果（一）：非空腹甘油三酯水平與脂蛋白殘粒水平的關系第二十一頁，共49頁。結果（二）：非空腹甘油三酯每升高1mmol/L的心肌梗死風險按基線非空腹甘油三酯水平分級，年齡校正后HRs和多因素校正后HRs（aHRs）分別為：女性: 2.2(aHR1.7) 男性：1.6(aHR1.4) 4.4(aHR2.5) 2.3(aHR1.6) 3.9(aHR2.1)

3.6(aHR2.3) 5.1(aHR2.4) 3.3(aHR1.9) 16.8(aHR5.4) 4.6(aHR2.4)第二十二頁，共49頁。結果（三）：非空腹甘油三酯每升高1mmol/L的缺血性心臟病風險

女性：1.7(aHR1.4) 男性：1.3(aHR1.1) 2.8(aHR1.8)

1.7(aHR1.3) 3.0(aHR1.8) 2.1(aHR1.3) 2.1(aHR1.2) 2.0(aHR1.2), 5.9(aHR2.6) 2.9(aHR1.5)第二十三頁，共49頁。結果（四）：非空腹甘油三酯每升高1mmol/L的心臟死亡風險女性：1.3(aHR1.3) 男性：1.3(aHR1.2) 1.7(aHR1.6) 1.4(aHR1.4) 2.2(aHR2.2) 1.7(aHR1.5) 2.2(aHR1.9) 1.8(aHR1.6) 4.3(aHR3.3) 2.0(aHR1.8)結論:非空腹甘油三酯水平的升高可以預測心肌梗死、缺血性心臟病及死亡的風險，特別是對于女性。第二十四頁，共49頁?？崭古c非空腹狀態(tài)甘油三酯水平與女性心血管事件風險的關系

（FastingComparedWithNonfastingTriglyceridesandRiskofCardiovascularEventsinWomen）

1992年11月到1995年7月間，共入選26509名體檢健康的美國婦女，年齡≥45歲，所有納入對象均簽署知情同意書，平均隨訪時間11.4年SandeepB,JulieE.B,NaderRetal.JAMA,July18,2007-Vol298,No.3第二十五頁，共49頁。

1.校正其它所有因素后甘油三酯水平與心血管事件的聯(lián)系心肌梗死缺血性中風血管重建心血管死亡所有心血管事件去除其它影響因素的HR(95%CI)去除其它影響因素的HR(95%CI)0.51.0100.51.010空腹非空腹時點分析：餐后2－4小時甘油三酯水平與心血管事件的相關性最明顯（p<0.001)）；餐后2小時內抽血的對象則沒有顯示這種相關性。第二十六頁，共49頁。TimeFromNo.ofNo.ofHazardRatioLastMeal/hParticipantsEvents(95%CI)2to<42797984.48(1.98-10.15)4to<82594921.50(0.72-3.13)8to<1248461771.31(0.73-2.36)≥12152726091.04(0.79-1.38)2.不同檢測時間TG與心血管事件的聯(lián)系第二十七頁，共49頁。研究結論●非空腹狀態(tài)的高甘油三酯水平與心血管事件相關，且獨立于其它心血管危險因子；●空腹狀態(tài)的甘油三酯水平與心血管事件關系很??；●餐后2－4小時相關性最明顯，隨餐后時間延長相關性逐漸減弱；●機制可能是空腹時甘油三酯升高系VLDL升高的反映；非空腹時VLDL及CM殘粒增加。第二十八頁，共49頁。增加第二十九頁，共49頁。降低TG對CHD的影響（部分實驗匯總）第三十頁，共49頁。降低TG對CHD的影響

赫爾辛基心臟研究（Helsinkiheartstudy，HHS）：N=4081，年齡40－55歲，無冠心病臨床癥狀或心電圖ST-T異常改變，連續(xù)2次血脂檢查證實血漿非HDL-C大于或等于5.18mmol/L。隨機給吉非貝齊膠囊600mg或安慰劑2次/d。5年后治療組血TG、TC、VLDL-C和LDL-C降低，HDL-C升高；總心血管事件發(fā)生率降低34.0%，致命性心肌梗死降低25.6%，非致命性心肌梗死降低37.0％；但不影響總死亡率。

FrickMH，EloO，HaapaK，etal.HelsinkiHeartStudy:Primarypreventiontrialwithgemfibrozilinmiddleagemenwithdyslipidemia.NEngJMed,1987,317(20):1237第三十一頁，共49頁。降低TG對CHD的影響

VA-HIT試驗（美國退伍軍人管理局HDL-C干預試驗）：觀察2531例LDL-C和TG水平正常，但HDL-C降低的冠心病患者，服用1200mg吉非貝齊的療效。經(jīng)5年治療后TG水平下降31%，HDL-C升高6%，LDL-C無明顯變化;非致死性心肌梗死或冠心病死亡主要終點事件下降22%，卒中和短暫性腦缺血發(fā)作分別下降27%和58%。第三十二頁，共49頁。HDL-C(mg/dl)012345年353433323130050100150200012345TG(mg/dl)年VA-HIT研究p<0.001p<0.0016％31％吉非貝齊安慰劑NEnglJMed1999；341：410－8（美國退伍軍人管理局HDL-C干預試驗）第三十三頁，共49頁。NEnglJMed1999；341：410－8*冠心病死亡和非致死性心梗發(fā)生率01234560510152025安慰劑吉非貝齊累計發(fā)生率*（％）p=0.006年22％VA-HIT研究（美國退伍軍人管理局HDL-C干預試驗）第三十四頁，共49頁。降低TG對CHD的影響

BIP試驗（苯扎貝特預防心肌梗死多中心臨床試驗）：入選3122例血脂異常的冠心病患者，結果發(fā)現(xiàn)基礎TG水平≥2.26mmol/L（200mg/dl）的亞組人群（n=459）從苯扎貝特治療中獲益，該亞組復合終點事件下降了40%。Circulation.2000Jul4;102(1):21-7.

第三十五頁，共49頁。BIP研究第三十六頁，共49頁。降低TG對CHD的影響

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2型糖尿病人常伴有血脂異常，其脂質異常的特征是血漿TG水平增高、HDL-C水平降低、LDL-C通常正常或輕度升高。高TG血癥對糖尿病人群的影響尤其明顯。WHO糖尿病血管疾病研究亞組分析發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者血漿TG濃度和缺血性心臟病明顯相關。

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FIELD試驗（非諾貝特糖尿病患者干預試驗）：低危糖尿病患者使用非諾貝特治療5年，非致死性心肌梗死和總心血管事件顯著減少。

第三十七頁，共49頁。FIELD研究

FIELDStudyInvestigators.Lancet2005;366(9500):1849-61第三十八頁，共49頁。

FIELDStudyInvestigators.Lancet2005;366(9500):1849-615年研究終止后自基線的百分比變化（由安慰劑結果調整）FIELD研究TCLDL-CHDL-CTG第三十九頁，共49頁。FIELD研究

FIELDStudyInvestigators.Lancet2005;366(9500):1849-61第四十頁，共49頁。FIELD研究

FIELDStudyInvestigators.Lancet2005;366(9500):1849-61第四十一頁，共49頁。FIELD研究

FIELDStudyInvestigators.Lancet2005;366(9500):1849-61第四十二頁，共49頁。p=0.16主要終點主要終點（接受其他降脂治療）p=0.01

FIELDStudyInvestigators.Lancet2005;366(9500):1849-61FIELD研究第四十三頁，共49頁。p=0.035次要終點次要終點（接受其他降脂治療）p=0.004FIELD研究

FIELDStudyInvestigators.Lancet2005;366(9500):1849-61第四十四頁，共49頁。高甘油三酯血癥治療策略（ATPIII建議）1-26.強化1-3措施，