ACS的抗血小板藥物治療

ACS的抗血小板藥物治療陳紀(jì)林教授北京阜外心血管病醫(yī)院冠心病研究室主任1醫(yī)學(xué)ppt動(dòng)脈粥樣硬化血栓病:世界上首位死亡原因*動(dòng)脈硬化血栓病(血管性疾病)感染性疾病肺部疾病癌癥暴力死亡愛(ài)滋病死亡數(shù)(x106)Murrayetal.Lancet1997;349:1269-1276.0246810121416*世界8個(gè)發(fā)達(dá)和發(fā)展中地區(qū)2醫(yī)學(xué)ppt

血管事件的危險(xiǎn)性,%最初事件事件發(fā)生部位1年內(nèi)的死亡例數(shù)相同部位隨訪時(shí)間新部位心梗中風(fēng)嚴(yán)重下肢缺血6年1年5年23-311222549-181735-29**527-441~31115-256動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的后果:

并發(fā)癥和死亡Rangesbasedongender.Worseningofclaudication.**Cardiacorcerebrovascularcomplicationsinupto13yearsoffollow-up.1.A.H.A.HeartandStrokeFacts:1997StatSuppl;2.Saccoetal.Neurology1994;44:626-634;3.Viitanenetal.EurNeurol1988;28:227-231;4.Coccherietal.Haemostasis1994;24:118-127;5.Dormandyetal.JCardiovascSurg1989;30:50-57;6.E.W.G.onCriticalLegIschaemia.Circulation1991;84(suppl4):1-26.3醫(yī)學(xué)ppt動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成定義(病理生理學(xué)):在動(dòng)脈粥樣硬化血管內(nèi)形成一個(gè)富含血小板的血栓臨床后果:累及多處動(dòng)脈血管床(如,PAD患者發(fā)生心梗和中風(fēng)的危險(xiǎn)性增高)導(dǎo)致心肌梗死、缺血性中風(fēng)、血管性死亡的主要原因4醫(yī)學(xué)ppt動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的危險(xiǎn)因素動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的臨床表現(xiàn)

(心梗,中風(fēng),血管性疾病)年齡肥胖糖尿病高脂血癥高凝狀態(tài)高血壓遺傳感染?高半胱氨酸血癥生活方式(例如,吸煙,飲食,缺乏鍛煉)性別AmericanHeartAssociation.HeartandStrokeFacts:1997StatisticalSupplement;Wolf.Stroke1990;21(suppl2):II-4II-6;Laurilaetal.ArteriosclerThrombVascBiol1997;17:2910-2913;Grauetal.Stroke1997;28:1724-1729;Grahametal.JAMA1997;277:1775-1781;Brigden.PostgradMed1997;101(5):249-262.35醫(yī)學(xué)ppt動(dòng)脈粥樣硬化形成

危險(xiǎn)因素

吸煙高血壓高脂血癥其他

(糖尿病,凝血功能異常,

高半胱氨酸血癥等。)脂紋動(dòng)脈粥樣硬化斑塊6醫(yī)學(xué)ppt動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成:病理過(guò)程阻塞急性事件栓塞慢性缺血?jiǎng)用}粥樣硬化斑塊斑塊產(chǎn)生裂隙或完全破裂

血栓與粥樣斑塊融合血栓形成穩(wěn)定性斑塊7醫(yī)學(xué)ppt動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成:

具共同病理基礎(chǔ)的進(jìn)展性過(guò)程正常脂肪條紋纖維斑塊粥樣硬化斑塊斑塊破潰/

裂隙和血栓形成心肌梗死

缺血性中風(fēng)/TIA危重的下肢缺血臨床無(wú)癥狀心血管死亡年齡增長(zhǎng)穩(wěn)定性心絞痛間歇性跛行不穩(wěn)定性心絞痛}ACSACS,急性冠脈綜合征;TIA,一過(guò)性腦缺血發(fā)作8醫(yī)學(xué)pptACS與動(dòng)脈粥樣血栓形成性疾病ACS:動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成所致的疾病表現(xiàn)急性冠脈綜合征的潛在機(jī)制：包括斑塊的破裂繼發(fā)血栓行成引起冠脈部分或完全閉塞9醫(yī)學(xué)ppt動(dòng)脈粥樣血栓形成性疾病中

血小板的作用10醫(yī)學(xué)ppt斑塊破裂導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣血栓形成Adaptedfrom:FalkEetal.Circulation1995;92:657–71.巨噬細(xì)胞組織因子纖維蛋白聚集的血小板血流11醫(yī)學(xué)pptFusterVetalNEJM1992;326:310–318DaviesMJetalCirculation1990;82(SupplII):II–38,II–46脂質(zhì)池巨噬細(xì)胞內(nèi)部張力外部切變力裂隙大裂隙小裂隙附壁血栓

阻塞性血栓動(dòng)脈粥樣硬化斑塊斑塊破裂血栓動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的樣例醫(yī)學(xué)ppt血小板的作用

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的破裂或者侵蝕暴露出病變部位的致栓性核心，導(dǎo)致血小板粘附、聚集及血栓形成1大的破裂一般導(dǎo)致大的血栓形成，大血栓完全閉塞血管，導(dǎo)致急性事件2較小的破裂可能導(dǎo)致附壁血栓，部分或者暫時(shí)阻塞動(dòng)脈，導(dǎo)致急性缺血，其后有助于動(dòng)脈粥樣血栓形成的進(jìn)展2血小板產(chǎn)生幾種炎性介質(zhì)，在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展中可能起重要作用31.FergusonJJ.ThePhysiologyofNormalPlateletFunction.In:FergusonJJ,ChronosN,

HarringtonRA(Eds).AntiplateletTherapyinClinicalPractice.London:MartinDunitz;2000:

pp.15–35.2.FalkEetal.Circulation1995;92:657–71.3.LibbyP,SimonDI.Circulation2001;

103:1718–20.13醫(yī)學(xué)ppt血小板產(chǎn)生的炎癥調(diào)節(jié)因子1.LibbyP,SimonDI.Circulation2001;103:1718–20.2.vonHundelshausenPetal.Circulation

2001;103:1772–7.3.WeverRMFetal.Circulation1998;97:108–12.4.HermannAetal.

Platelets2001;12:74–82.5.RobbieL,LibbyP.AnnNYAcadSci2001;947:167–79.P選擇素一氧化氮3作用于單核細(xì)胞、白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞CD154(CD40配體)1,4調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞功能RANTES2影響巨噬細(xì)胞粘附于內(nèi)皮細(xì)胞血小板第4因子4介導(dǎo)應(yīng)力抵抗的單核細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞俘獲血小板血小板源生長(zhǎng)因子(PDGF)1

誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增殖血栓反應(yīng)蛋白1與細(xì)胞表面受體相互作用14醫(yī)學(xué)ppt血小板和動(dòng)脈粥樣硬化

血栓栓塞性疾病的預(yù)防血小板在血栓形成中起著中心和關(guān)鍵的作用——在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊上啟動(dòng)血栓形成抗血小板藥物可阻止破裂斑塊表面富含血小板的血栓形成預(yù)防血栓形成可預(yù)防各類(lèi)急性血管性事件(MI,IS,PAD)的發(fā)生15醫(yī)學(xué)ppt動(dòng)脈粥樣硬化的四條防線防發(fā)病：多重危險(xiǎn)因素控制防事件：穩(wěn)定斑塊/抗栓防后果防范與減輕事件后果胸痛中心/綠色通道防復(fù)發(fā)：二級(jí)預(yù)防16醫(yī)學(xué)ppt預(yù)防對(duì)策 生活方式調(diào)整少吃多活動(dòng)，戒煙少酒，心理健康危險(xiǎn)因素控制高血壓、高血脂和糖尿病抗栓抗凝血酶和抗血小板藥物17醫(yī)學(xué)ppt粘附的血小板18醫(yī)學(xué)ppt血小板聚集形成血栓

血小板的粘附和激活

血流中的正常血小板

血小板粘附于損傷的內(nèi)皮表面并被激活

血小板內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮下腔血小板粘附到內(nèi)皮下腔血小板血栓19醫(yī)學(xué)ppt血栓栓子血管壁損傷血小板附著血小板激活血小板聚集血栓栓子的形成20醫(yī)學(xué)ppt血小板激活通道血小板激活纖維蛋白原TxA2纖維蛋白結(jié)合位點(diǎn)ADP凝血酶血小板21醫(yī)學(xué)ppt血小板功能的藥物干預(yù)血小板聚集抑制劑GPllb/llla拮抗劑血小板聚集血小板粘附斑塊破裂水蛭素肝素噻氯匹定氯吡格雷阿司匹林血小板激活的介導(dǎo)劑凝血酶ADPTxA222醫(yī)學(xué)ppt目前主要的抗血小板藥物藥物作用機(jī)制效果副反應(yīng)臨床應(yīng)用阿司匹林TxA2

心肌梗死、腦卒中和不穩(wěn)定心絞痛的II級(jí)預(yù)防雙嘧達(dá)莫cAMP

腦卒中的II級(jí)預(yù)防(?)噻氯匹定ADP與其TIA、腦卒中和外周受體結(jié)合動(dòng)脈疾病的II級(jí)預(yù)防23醫(yī)學(xué)ppt波立維-新型的抗血小板藥物

（新型ADP受體拮抗劑）波立維（氯吡格雷）HSCl,H2SO4NCOOCH3選擇性抑制ADP與血小板上受體的結(jié)合及抑制由

ADP介導(dǎo)的糖蛋白IIb/IIIa受體的活化比阿司匹林更為有效而安全性優(yōu)于前者24醫(yī)學(xué)ppt通過(guò)選擇性抑制ADP與其受體結(jié)合發(fā)揮作用阻斷血小板聚集的進(jìn)程

波立維阻斷ADP受體

ADPADP纖維蛋白原結(jié)合位點(diǎn)波立維波立維纖維蛋白原結(jié)合減少纖維蛋白原血小板25醫(yī)學(xué)ppt波立維作用機(jī)制的意義特異性針對(duì)血小板ADP受體作用于血小板介導(dǎo)的血栓形成中的關(guān)鍵因素－ADP對(duì)環(huán)氧化酶、凝血酶合成酶或腺苷和cAMP的攝取無(wú)影響臨床前和臨床研究中，比阿司匹林更有效副反應(yīng)發(fā)生率低*Herbertetal.CardiovascDrugRev1993;11:180-198.26醫(yī)學(xué)ppt波立維的藥效學(xué)(75mg)參數(shù)起效時(shí)間 2小時(shí)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集的40～60％最大抑制率出血時(shí)間基線的1－2倍恢復(fù)正常時(shí)間（作用結(jié)束）7天27醫(yī)學(xué)ppt波立維的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)吸收快速，不受食物和制酸劑影響代謝－在肝臟中快速代謝－循環(huán)中的代謝產(chǎn)物包括碳酸衍生 物(SR26334－無(wú)活性)和活性代 謝產(chǎn)物(無(wú)法在循環(huán)中測(cè)及)達(dá)到血漿峰濃度時(shí)間1小時(shí)(SR26334)28醫(yī)學(xué)ppt波立維的藥效學(xué)下列因素對(duì)藥效無(wú)顯著影響-年齡-性別-腎功能不全(輕度)-食物攝入波立維和以下藥物無(wú)相互作用-阿替洛爾-硝苯地平-地高辛-西米替丁-苯巴比妥-制酸劑29醫(yī)學(xué)ppt氯吡格雷的藥理學(xué)(I)1吸收(口服):快速，不受食物或者抗酸藥物影響代謝:快速和廣法的肝臟代謝半衰期:8小時(shí)(但對(duì)于血小板具有不可逆的抑制效果，血小板的壽命大約為7–10天)排泄:5天后50%出現(xiàn)在尿中，46%通過(guò)大便標(biāo)準(zhǔn)劑量:75mg每天一次負(fù)荷劑量300mg能快速起作用3小時(shí)內(nèi)提供全部的抗血小板效果1.JarvisB,SimpsonK.Drugs2000;60:347–77.30醫(yī)學(xué)ppt氯吡格雷的藥理學(xué)(II)1氯吡格雷與心血管病人任何經(jīng)常處方藥物沒(méi)有明顯的不良藥物-藥物相互作用;在同時(shí)服用其他藥物的病人，氯吡格雷超過(guò)阿司匹林的好處依