藥劑學(xué)第十八章制劑新技術(shù)第5節(jié)脂質(zhì)體

第五節(jié)脂質(zhì)體及類脂質(zhì)體3/31/20231藥劑學(xué)一、脂質(zhì)體Liposomes）

（一）概念、組成和結(jié)構(gòu)脂質(zhì)體系指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成的微型泡囊。脂質(zhì)體的組成是以磷脂為主要膜材并加入膽固醇等附加劑。根據(jù)脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)中所包含的磷脂雙層分子的層數(shù)，單層的稱為單室脂質(zhì)體，多層的稱為多室脂質(zhì)體。3/31/20232藥劑學(xué)單室脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)圖

磷脂分子的極性基團(tuán)朝向外側(cè)的水相，而非極性的烴基彼此面對(duì)面形成板狀雙分子層或球狀雙分子層。

3/31/20233藥劑學(xué)脂質(zhì)體常用的膜材：卵磷脂、合成二棕櫚酰-DL-α-磷脂酰膽堿（DPPC）、磷脂酰乙醇胺（PE）、合成磷脂酰絲氨酸（PS）、神經(jīng)鞘磷脂（SPH）等。磷脂及膽固醇的結(jié)構(gòu)：磷脂為兩性物質(zhì)，其結(jié)構(gòu)上既有親水基團(tuán)又有親油基團(tuán)（見(jiàn)結(jié)構(gòu)圖）：3/31/20235藥劑學(xué)磷脂的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)圖3/31/20236藥劑學(xué)

磷脂的結(jié)構(gòu)式

磷脂含有一個(gè)磷酸基（親水性基團(tuán)）磷脂含有一個(gè)季銨鹽（親水性基團(tuán)）磷脂含有兩個(gè)較長(zhǎng)的烴基為疏水鏈。3/31/20237藥劑學(xué)

卵磷脂與膽固醇在脂質(zhì)體中的排列形式

磷脂的親水端呈彎曲的弧形，形似“手杖”，與膽固醇分子的親水基團(tuán)相結(jié)合，形成“U”形結(jié)構(gòu)，兩個(gè)“U”形結(jié)構(gòu)相對(duì)排列，構(gòu)成雙分子層結(jié)構(gòu)。3/31/20239藥劑學(xué)脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)圖示3/31/202310藥劑學(xué)1.脂質(zhì)體的相變溫度當(dāng)升高溫度時(shí)，脂質(zhì)雙分子層中的疏水鏈會(huì)從有序排列變?yōu)闊o(wú)序排列，使脂質(zhì)膜的變?yōu)椤耙壕А睉B(tài)，膜的流動(dòng)性增加（膜的流動(dòng)性是脂質(zhì)體的一個(gè)重要物理性質(zhì)），雙分子層變薄，這種發(fā)生相轉(zhuǎn)變時(shí)的溫度稱為相變溫度（phasetransitiontemperature）。由于在相變溫度時(shí)膜的流動(dòng)性增加，被包裹在脂質(zhì)體內(nèi)的藥物將具有最大釋放速率，因而膜的流動(dòng)性直接影響脂質(zhì)體的釋放及其（滲漏）穩(wěn)定性。

（二）脂質(zhì)體的性質(zhì)3/31/202311藥劑學(xué)2.脂質(zhì)體的荷電性脂質(zhì)體的表面電性對(duì)其包封率、穩(wěn)定性、靶器官分布及對(duì)靶細(xì)胞作用影響較大。含酸性脂質(zhì)，如磷脂酸（PA）和磷脂酰絲氨酸（PS）的脂質(zhì)體荷負(fù)電；含堿基（胺基）脂質(zhì)，例如十八胺等的脂質(zhì)體荷正電；不含離子的脂質(zhì)體顯電中性。3/31/202313藥劑學(xué)（三）脂質(zhì)體的作用特點(diǎn)1.具有靶向性

（1）被動(dòng)靶向性——這是脂質(zhì)體靜脈給藥時(shí)的基本特征：脂質(zhì)體被巨噬細(xì)胞作為異物吞噬自然傾向所產(chǎn)生的靶向性。

（2）主動(dòng)靶向性——這種靶向性是在脂質(zhì)體上，聯(lián)接一種識(shí)別分子，即所謂的配體。通過(guò)配體分子的特異性專一地與靶細(xì)胞表面的互補(bǔ)分子相互作用，而使脂質(zhì)體在指定的靶區(qū)釋放藥物。

3/31/202314藥劑學(xué)（3）物理和化學(xué)靶向性——這種靶向性是應(yīng)用某種物理因素或化學(xué)因素的改變（如用藥局部的pH、病變部位的溫度等）而明顯改變脂質(zhì)體膜的通透性，引發(fā)脂質(zhì)體選擇性地釋放藥物。目前利用物理靶向性設(shè)計(jì)最成功的例子是溫度敏感脂質(zhì)體（temperaturesensitiveliposomes），這種脂質(zhì)體是使用具有一定的相變溫度的脂質(zhì)混合物作為膜材，在腫瘤局部熱療機(jī)的作用下，當(dāng)溫度敏感脂質(zhì)體進(jìn)入腫瘤區(qū)的毛細(xì)血管床時(shí)，脂質(zhì)體達(dá)到相變溫度，轉(zhuǎn)變?yōu)橐壕B(tài)，使脂質(zhì)體中的藥物迅速釋放。3/31/202315藥劑學(xué)4.能提高藥物的穩(wěn)定性——顯然脂質(zhì)體可可以增加藥物在體外的穩(wěn)定性，同時(shí)也會(huì)增加藥物在體內(nèi)的穩(wěn)定性，這是由于藥物在進(jìn)入靶區(qū)前被包在脂質(zhì)體內(nèi)，使藥物免受機(jī)體酶等因素的分解。5.有細(xì)胞親和性與組織相容性——脂質(zhì)體是類似生物膜結(jié)構(gòu)的囊泡，有細(xì)胞親和性與組織相容性，并可長(zhǎng)時(shí)間吸附于靶細(xì)胞周圍，使藥物能充分向靶細(xì)胞滲透，因而脂質(zhì)體可通過(guò)融合方式進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)溶酶體消化、釋放藥物。3/31/202317藥劑學(xué)（四）脂質(zhì)體作為藥物載體的應(yīng)用

1.作為抗腫瘤藥物的載體（阿霉素）2.作為抗寄生蟲(chóng)藥物載體（抗瘧藥）

3.作為抗菌藥物載體（兩性霉素B）

4.作為激素類藥物載體（可的松長(zhǎng)效）

5.作為酶的載體6.作為解毒劑的載體7.作為免疫激活劑、抗腫瘤轉(zhuǎn)移8.作為抗結(jié)核藥物的載體9.作為基因治療藥物的載體10.應(yīng)用于遺傳工程中3/31/202318藥劑學(xué)二、脂質(zhì)體的制備方法

（一）薄膜分散法薄膜分散法是將磷脂等膜材溶于適量的氯仿或其它有機(jī)溶劑中（脂溶性藥物可直接加在該有機(jī)溶劑中），然后在減壓下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，使脂質(zhì)在器壁形成薄膜后，加入含有水溶性藥物的緩沖溶液，進(jìn)行振搖，則可形成大多層脂質(zhì)體（LMV），其粒徑范圍約1~5μm。

3/31/202319藥劑學(xué)（三）冷凍干燥法該法系將類脂質(zhì)高度分散在水溶液中，冷凍干燥，然后再分散到含藥的水性介質(zhì)中，形成脂質(zhì)體。

3/31/202321藥劑學(xué)（四）注入法是最早的脂質(zhì)體制備方法：將類脂質(zhì)和脂溶性藥物溶于乙醚或乙醇有機(jī)溶劑中（油相），勻速的注射到含有水溶性藥物的恒溫水相中（高于有機(jī)溶劑沸點(diǎn)），不斷攪拌揮盡有機(jī)溶劑，再經(jīng)乳勻或超聲即得到脂質(zhì)體。所得產(chǎn)品，大多為單室脂質(zhì)體，少數(shù)為多室脂質(zhì)體，粒徑絕大多數(shù)小于2μm。主要缺點(diǎn)是：使用有機(jī)溶劑和高溫，會(huì)使大分子物質(zhì)變性和對(duì)熱敏感的物質(zhì)滅活，脂質(zhì)體也粒度不均勻。

3/31/202322藥劑學(xué)三、脂質(zhì)體的質(zhì)量評(píng)價(jià)

（一）形態(tài)觀察、粒徑和粒度分布測(cè)量

（二）主藥含量測(cè)定

（三）體外釋放度的測(cè)定

（四）包封率的